劉 欣,劉艷芬,舒 郁,孔令,鄭 倩,孫 旭,訾建杰,成 雪
(河北省唐山市人民醫(yī)院,河北 唐山063000)
骨髓增生異常綜合征(MDS)是機(jī)體造血干細(xì)胞異常分化增殖的過(guò)程,表現(xiàn)為無(wú)效造血、難治性血細(xì)胞減少、造血功能衰竭等嚴(yán)重造血功能障礙,并最終轉(zhuǎn)化為急性髓系白血病,直接危及生命[1]。目前,MDS的治療研究進(jìn)展仍存在一定爭(zhēng)議,藥物治療對(duì)生存影響缺乏大型多中心臨床試驗(yàn)的證據(jù),尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案[2]。現(xiàn)階段根據(jù)臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)總結(jié)的高三尖杉酯堿+粒細(xì)胞集落刺激因子+阿糖胞苷(HAG)方案是MDS的常規(guī)化學(xué)治療(簡(jiǎn)稱化療)手段,療效較好[3]。隨著應(yīng)用的增多,發(fā)現(xiàn)單用HAG方案對(duì)于MDS患者的遠(yuǎn)期療效、生存質(zhì)量的改善效果欠佳,故以HAG方案為基礎(chǔ)對(duì)化療方案進(jìn)行優(yōu)化是目前MDS治療研究的主要方向。地西他濱是一種新型的甲基化抑制劑類化療藥物,可抑制DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,發(fā)揮治療MDS的作用[4]。骨髓增生的形成依賴于血管的異常增生、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF),研究認(rèn)為,VEGF與血液系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后存在顯著關(guān)系[5]。本研究中探討了地西他濱聯(lián)合HAG方案治療MDS的臨床療效,并分析了地西他濱對(duì)VEGF水平的影響?,F(xiàn)報(bào)道如下。
納入標(biāo)準(zhǔn):符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)制訂的《骨髓增生異常綜合征中國(guó)診斷與治療指南(2019年版)》[6]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)并確診;年齡18~80歲;骨髓增生活躍期;對(duì)本研究治療藥物無(wú)過(guò)敏反應(yīng)和禁忌證;認(rèn)知功能、依從性良好,能配合治療。患者自愿參與本研究,本研究方案符合《世界衛(wèi)生組織赫爾辛基醫(yī)學(xué)宣言》中倫理學(xué)要求。
排除標(biāo)準(zhǔn):伴其他血液系統(tǒng)、骨骼疾病;已接受其他治療方案干預(yù);一般資料不完整。
脫落/剔除標(biāo)準(zhǔn):未嚴(yán)格按本研究治療方案服藥;中途退出。
病例選擇與分組:選取醫(yī)院2017年6月至2019年12月收治的MDS患者92例,隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組,各46例。兩組患者一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。詳見表1。
表1兩組患者一般資料比較(n=46)
對(duì)照組給予HAG化療方案治療,即高三尖杉酯堿注射液(北京協(xié)和藥廠,國(guó)藥準(zhǔn)字H11020978,規(guī)格為每支1 mL∶1 mL)1 mL+250 mL 5%葡萄糖注射液靜脈緩慢滴注3 h以上,每日1次,連續(xù)治療2周;注射用鹽酸阿糖胞苷(浙江海正藥業(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20054694,規(guī)格為每支50 mg)100 mg+250 mL 0.9%氯化鈉注射液靜脈滴注,每日1次,連續(xù)治療2周;重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液[(齊魯制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字S19990050,規(guī)格為每支0.9 mL∶9.0×106IU(150μg)]+250 mL 0.9%氯化鈉注射液靜脈滴注,劑量為300μg/d,每日1次,連續(xù)治療2周;安慰劑+100 mL 0.9%氯化鈉注射液靜脈滴注,給藥劑量為15 mg/m2,連續(xù)靜脈滴注3 h以上,每8小時(shí)1次,連續(xù)用藥3 d。觀察組HAG治療方案同對(duì)照組,同時(shí)給予注射用地西他濱(齊魯制藥<海南>有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20140051,規(guī)格為以地西他濱計(jì)每支50 mg)+100 mL 0.9%氯化鈉注射液靜脈滴注,給藥劑量為15 mg/m2,連續(xù)靜脈輸注3 h以上,每8小時(shí)1次,連續(xù)用藥3 d。兩組患者治療期間均給予營(yíng)養(yǎng)支持、止吐、護(hù)胃、保肝、補(bǔ)充水電解質(zhì)等基礎(chǔ)治療,并密切監(jiān)測(cè)肝腎功能。
評(píng)估患者的臨床療效,計(jì)算并對(duì)比總有效率。治療前、治療后第4,8,12周采集患者空腹靜脈血約3 mL,置入含有肝素的抗凝管中,采用Eppendorf 5425型低溫高速離心機(jī)(瑞士艾本德公司,轉(zhuǎn)速為5 000 r/min,離心半徑為5 cm)離心5 min后分離得血清,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)患者的VEGF水平,檢測(cè)儀器為Mutiskan FC型多功能酶標(biāo)儀(美國(guó)賽默飛世爾公司),檢測(cè)試劑盒購(gòu)自上海默沙克生物科技有限公司,操作步驟嚴(yán)格按儀器操作規(guī)程、試劑盒說(shuō)明書要求進(jìn)行。采用世界衛(wèi)生組織生存質(zhì)量測(cè)定量表簡(jiǎn)表(WHOQOLBREF)對(duì)患者生活質(zhì)量進(jìn)行問卷評(píng)分,包括生理功能、心理功能、日?;顒?dòng)、社交功能4個(gè)維度,每項(xiàng)得分范圍為0~100分,分值越高表明患者的生活質(zhì)量越好。對(duì)患者進(jìn)行門診隨訪觀察,統(tǒng)計(jì)患者的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)、總生存期(OS)。統(tǒng)計(jì)患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率。
參照《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)(第三版)》[7]:完全緩解(CR),患者血常規(guī)檢查顯示血液中所有細(xì)胞水平均恢復(fù)至正常值,無(wú)骨髓原始細(xì)胞,維持時(shí)間至少8周以上;部分緩解(PR),患者血常規(guī)檢查顯示各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)至正常值,骨髓原始細(xì)胞比例下降50%,持續(xù)時(shí)間至少8周以上;穩(wěn)定(SD),患者治療后血常規(guī)檢查顯示各項(xiàng)指標(biāo)均改善,但未達(dá)到部分緩解的要求;進(jìn)展(PD),治療后患者的各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)改善,且有進(jìn)一步加重趨勢(shì)??陀^緩解率(ORR)=(CR+PR)例數(shù)/每組患者數(shù)×100%;疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)例數(shù)/每組患者數(shù)×100%。
采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料以表示,行t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,行χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
結(jié)果見表2至表6。
表2兩組患者臨床療效比較[例(%),n=46]
表3兩組患者VEGF水平比較(±s,ng/L,n=46)
表3兩組患者VEGF水平比較(±s,ng/L,n=46)
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表4兩組患者生活質(zhì)量評(píng)分比較(±s,分,n=46)
表4兩組患者生活質(zhì)量評(píng)分比較(±s,分,n=46)
注:與本組治療前比較,*P<0.05。
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表5兩組患者隨訪指標(biāo)比較(±s,月,n=46)
表5兩組患者隨訪指標(biāo)比較(±s,月,n=46)
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表6兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%),n=46]
MDS是一組表現(xiàn)具有異質(zhì)性的骨髓惡性克隆性疾病,多數(shù)患者死于骨髓衰竭并發(fā)癥,部分患者會(huì)發(fā)展成白血病而危及生命。目前,對(duì)于MDS的治療,HAG方案為應(yīng)用較多的一線治療方案。高三尖杉酯堿是從植物三尖杉中提取的生物堿,能誘導(dǎo)細(xì)胞的分化和凋亡,可提高機(jī)體腺苷酸環(huán)化酶的濃度,抑制糖蛋白的合成,進(jìn)而可抑制機(jī)體骨髓的異常增生[8]。阿糖胞苷為臨床常用抗腫瘤藥物,主要作用于腫瘤細(xì)胞的S期,通過(guò)抑制細(xì)胞DNA的合成,干擾細(xì)胞增殖,抑制細(xì)胞增殖分化。粒細(xì)胞集落刺激因子是利用基因重組技術(shù)生產(chǎn)的外源性粒細(xì)胞刺激因子,是調(diào)節(jié)骨髓中粒系造血的主要細(xì)胞因子之一,進(jìn)入機(jī)體后可選擇性作用于粒系造血祖細(xì)胞,增強(qiáng)血液中性粒細(xì)胞的作用,抑制骨髓的異常增殖、分化過(guò)程[9]。三藥聯(lián)用,從不同的作用機(jī)制對(duì)MDS患者發(fā)揮良好的治療效果。單純的HAG化療MDS患者的遠(yuǎn)期療效及生存周期的改善效果仍有可提高空間。
地西他濱是一種新型的DNA甲基化抑制劑,不可逆地抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶,誘導(dǎo)白血病分化和假定的腫瘤抗原表達(dá)的表觀遺傳基因沉默。地西他濱進(jìn)入機(jī)體后,經(jīng)磷酸化反應(yīng)滲入DNA中,與DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶以共價(jià)鍵相結(jié)合,抑制甲基化轉(zhuǎn)移酶的活性,從而達(dá)到去甲基化的目的,恢復(fù)控制細(xì)胞分化增殖基因的正常功能,對(duì)MDS患者發(fā)揮良好的治療作用[10-11]。此外,高濃度地西他濱具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性作用,可直接殺滅抑制腫瘤細(xì)胞的增殖分化[12]。VEGF是一種高度特異性的促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)的因子,具有促進(jìn)血管通透性,增加細(xì)胞外基質(zhì)變性、血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移增殖和血管形成等作用,是腫瘤細(xì)胞增殖分化的重要標(biāo)志,在MDS患者體內(nèi)呈現(xiàn)高表達(dá)。本研究中觀察組加用地西他濱治療,患者的疾病控制率和客觀緩解率均顯著升高,治療后的VEGF水平均低于對(duì)照組,從分子學(xué)角度證實(shí)骨髓增生異常的現(xiàn)象得到有效遏制,這與既往臨床報(bào)道[13]的結(jié)果基本一致。觀察組患者的生活質(zhì)量各項(xiàng)評(píng)分均顯著升高,且患者的PFS和OS顯著增加,表明加用地西他濱治療,患者的心理、生理、日?;顒?dòng)、社會(huì)功能等生活質(zhì)量均得到改善,預(yù)后良好,延長(zhǎng)了生存周期。觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率未顯著增加,提示該聯(lián)合治療方案的安全性良好。
綜上所述,地西他濱聯(lián)合HAG化療方案治療MDS療效顯著,能改善患者的VEGF水平,提高生活質(zhì)量,延長(zhǎng)生存周期,且不良反應(yīng)發(fā)生率低,治療安全性良好,該聯(lián)合治療方案的應(yīng)用可為MDS患者的治療提供新的可選方案。