2010年至2019年國(guó)內(nèi)子宮肌瘤應(yīng)用曼月樂臨床綜合評(píng)價(jià)*

鄭 新，王麗燕，古 典，王緝義，王冬曉，劉 福，王興紅

（廣西壯族自治區(qū)玉林市婦幼保健院，廣西 玉林537000）

子宮肌瘤是最常見的良性腫瘤，育齡期婦女患病率 達(dá)25%[1]，40～50歲女性群體發(fā)病率超過60%[2]。目前，子宮肌瘤病因、發(fā)病機(jī)制雖不明確，但手術(shù)治療與藥物治療療效顯著。左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)（商品名曼月樂，LNG-IUS）作為非口服藥物，用于子宮肌瘤方面的報(bào)道相對(duì)較少，且某些觀察指標(biāo)存在爭(zhēng)議。本研究中歸納整理2010年至2019年國(guó)內(nèi)有關(guān)曼月樂用于子宮肌瘤的文獻(xiàn)，為臨床更精細(xì)化治療和進(jìn)一步研究提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料收集

采用文獻(xiàn)回歸分析方法，以“曼月樂”“左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)”“子宮肌瘤”為關(guān)鍵詞，檢索2010年至2019年中國(guó)知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫(kù)中國(guó)內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)，收集子宮肌瘤患者應(yīng)用曼月樂的情況，包括患者基本信息，放置曼月樂前后的月經(jīng)量、血紅蛋白質(zhì)量濃度、子宮肌瘤大小、子宮內(nèi)膜厚度和子宮體積大小的變化，環(huán)體位置，藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)等，并進(jìn)行綜合分析。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床治療子宮肌瘤的報(bào)道；僅使用曼月樂治療或作為治療組的報(bào)道；2010年至2019年發(fā)表的國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：綜述、個(gè)案、文獻(xiàn)分析或會(huì)議紀(jì)要；病例數(shù)少于10例；存在曼月樂禁忌證；同一個(gè)單位或研究機(jī)構(gòu)同一時(shí)間段的重復(fù)報(bào)道；無治療方法或評(píng)價(jià)指標(biāo)；未提及患者基本信息。

1.3 文獻(xiàn)篩選

按篇名、摘要、全文閱讀的方法逐層進(jìn)行納入及排除篩選。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Excel 2007軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)，采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)X表示，行t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)納入情況

共檢索到65篇文獻(xiàn)，剔重后為37篇。嚴(yán)格按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)逐層閱讀，篩選文獻(xiàn)，最終共納入21篇文獻(xiàn)（共902例患者）。

2.2 患者基本信息

患者年齡21～51歲，平均37.9歲；子宮肌瘤瘤體2.5～5.0 cm，單發(fā)、多發(fā)均有；子宮增大均小于12孕周大小。17篇文獻(xiàn)提及合并癥（736例），其中貧血670例（91.03%）、月經(jīng)過多610例（82.88%）、經(jīng)期下腹不適20例（2.72%）、膀胱壓迫癥狀10例（1.36%）。在10篇提及貧血分級(jí)的文獻(xiàn)中，中度貧血占50.2%，輕度和重度貧血占比基本一致。僅有4篇文獻(xiàn)提及孕史及產(chǎn)史，分別為1.5～3.2次和1.0～1.3次。

2.3 隨訪周期

21篇文獻(xiàn)均報(bào)道了放置曼月樂后的隨訪周期（1～48個(gè)月）。其中，1個(gè)月（9篇）、3個(gè)月（16篇）、6個(gè)月（15篇）、12個(gè)月（20篇）報(bào)道較集中，其余時(shí)間除9個(gè)月2篇外，36個(gè)月、48個(gè)月均僅為1篇。

2.4 臨床指標(biāo)變化情況

21篇文獻(xiàn)共報(bào)道了8個(gè)治療觀察指標(biāo)，包括月經(jīng)量、血紅蛋白質(zhì)量濃度、子宮肌瘤大小、子宮體積、子宮內(nèi)膜厚度、經(jīng)期及性激素、子宮肌瘤個(gè)數(shù)[3]。詳見表1。

表1放置曼月樂前和隨訪12個(gè)月臨床指標(biāo)綜合統(tǒng)計(jì)情況

月經(jīng)量：17篇文獻(xiàn)共733例患者對(duì)使用曼月樂前后月經(jīng)量進(jìn)行了數(shù)值對(duì)比，占81.3%?；颊叻胖煤筮^多的月經(jīng)量逐漸減少，其中月經(jīng)失血圖法（PBAC）評(píng)分7篇、對(duì)比百分率5篇、體積統(tǒng)計(jì)4篇，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。1篇使用嚴(yán)重程度比較，使用曼月樂后中重度減少、輕度增多占大多數(shù)[4]。

血紅蛋白質(zhì)量濃度：17篇文獻(xiàn)的761例患者對(duì)使用曼月樂前后血紅蛋白質(zhì)量濃度進(jìn)行了對(duì)比，占84.4%?；颊叻胖寐聵泛笱t蛋白質(zhì)量濃度逐漸增加至正常，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

子宮肌瘤大?。?6篇文獻(xiàn)的707例患者對(duì)使用曼月樂前后子宮肌瘤大小進(jìn)行了對(duì)比，占78.4%，使用直徑和體積對(duì)比的文獻(xiàn)分別有11篇和5篇。兩種對(duì)比方式結(jié)果有差異，使用直徑對(duì)比的文獻(xiàn)，均報(bào)道子宮肌瘤直徑縮小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；使用體積對(duì)比的文獻(xiàn)，體積雖然有縮小，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。分別對(duì)兩種對(duì)比方式的數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合統(tǒng)計(jì)，結(jié)果亦同文獻(xiàn)一致。16篇文獻(xiàn)均無子宮肌瘤瘤體增多或變性的報(bào)道。

子宮體積大?。?0篇文獻(xiàn)的466例患者對(duì)使用曼月樂前后子宮體積大小進(jìn)行了對(duì)比，占51.7%?；颊叻胖寐聵泛笞訉m大小逐漸恢復(fù)正常，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

子宮內(nèi)膜厚度：9篇文獻(xiàn)的365例患者對(duì)使用曼月樂前后子宮內(nèi)膜厚度進(jìn)行了對(duì)比，占40.5%。患者放置曼月樂后子宮內(nèi)膜厚度逐漸恢復(fù)正常，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

其他觀察指標(biāo)：2篇文獻(xiàn)的56例患者對(duì)比了曼月樂治療前及每隔3個(gè)月隨訪時(shí)的經(jīng)期天數(shù)，其中6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；2篇文獻(xiàn)的55例患者對(duì)比了經(jīng)期天數(shù)，結(jié)果均有下降，12個(gè)月隨訪時(shí)平均天數(shù)為3.7 d；1篇文獻(xiàn)的22例患者對(duì)比了曼月樂治療前后的子宮肌瘤個(gè)數(shù)，12個(gè)月后無明顯改變（P＞0.05）；1篇文獻(xiàn)的68例患者給予曼月樂治療前及6個(gè)月后的性激素血清中雌二醇、黃體生成素、血清卵泡刺激素的水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.5 環(huán)體位置情況

9篇文獻(xiàn)的20例患者在1～3個(gè)月內(nèi)曼月樂環(huán)體放置位置發(fā)生脫落占4.6%，其中B超復(fù)查下移15例（予以復(fù)位處理未再移動(dòng)），自然脫出4例，搬重物脫出1例。

2.6 藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)

共15篇文獻(xiàn)報(bào)道了放置曼月樂的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)情況，其中均報(bào)道1～3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)不規(guī)則少量或點(diǎn)滴狀出血的發(fā)生率最高，占58.0%（378/652），但隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，放置12個(gè)月時(shí)降至2.15%（14/652）。此外，仍有少數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道12個(gè)月內(nèi)其他藥品不良反應(yīng)，如閉經(jīng)[3.12%（1/32）～23.08%（12/52）]，陰道分泌物增多（11.36%，10/88），性生活不適（10.71%，3/28），乳房脹痛（8.54%，7/82），腰腹疼痛（5.77%，9/156），頭痛，情緒波動(dòng)等。所有納入文獻(xiàn)均未報(bào)道患者血常規(guī)、肝腎功能或凝血功能出現(xiàn)異常。

3 討論

子宮肌瘤發(fā)病機(jī)制并未完全闡明，目前認(rèn)為其可能與遺傳、卵巢內(nèi)分泌功能、雌（孕）激素及肌瘤組織中激素受體、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞凋亡、癌基因與抑癌基因、細(xì)胞免疫、表觀遺傳學(xué)等因素有關(guān)[5-6]。手術(shù)治療如子宮全切術(shù)雖可達(dá)到根治目的，但喪失生育能力；子宮作為內(nèi)分泌器官，過早切除將影響女性健康；肌瘤剔除術(shù)雖保留子宮，但術(shù)后復(fù)發(fā)常見，Meta分析中國(guó)女性復(fù)發(fā)率為27%[7]，累積復(fù)發(fā)率隨時(shí)間的延長(zhǎng)而顯著增加[8]?？诜幬锶绱傩韵偌に蒯尫偶に仡愃莆铩⒚追撬就戎委煟弊饔幂^大較多，不宜長(zhǎng)期服用，依從性不確定，且停藥后肌瘤迅速恢復(fù)[9]。

曼月樂是非手術(shù)、非口服的局部藥物治療手段，是一種新型的含孕激素左炔諾孕酮52 mg的T型宮內(nèi)節(jié)育器，在宮腔內(nèi)以20μg/24 h持續(xù)而穩(wěn)定地向?qū)m腔釋放藥量，局部作用于子宮內(nèi)膜，直接作用于靶器官。一次放置可維持5年療效，避免手術(shù)和長(zhǎng)期口服藥物，符合保守及避孕的要求，性價(jià)比高，可滿足子宮肌瘤伴常見癥狀的年輕患者兼顧保守治療、必要避孕作用的要求。

曼月樂在宮腔內(nèi)局部恒量釋放左炔諾孕酮（LNG），通過抑制雌激素受體，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜對(duì)血液循環(huán)中的雌激素喪失敏感性，拮抗子宮內(nèi)膜增生[3，10]；此外，曼月樂對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能不顯著，血清抗苗勒管激素、性激素及卵巢超聲檢查均無變化[11]。曼月樂治療子宮肌瘤伴月經(jīng)過多或貧血，使內(nèi)膜發(fā)生萎縮或退化變薄，而非抑制排卵功能，臨床則表現(xiàn)為出血量明顯減少，繼而血紅蛋白質(zhì)量濃度逐步提高，子宮內(nèi)膜萎縮、退化，肥大的平滑肌纖維也隨之萎縮，子宮體積自然逐漸縮小。

曼月樂對(duì)子宮肌瘤大小的影響表現(xiàn)為縮小趨勢(shì)，但是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異結(jié)論不一。按直徑統(tǒng)計(jì)和按體積統(tǒng)計(jì)也存在不同結(jié)論，后者反而與一些綜合分析結(jié)論相符[1，12]。肌瘤組織局部對(duì)雌激素的高敏感性是產(chǎn)生肌瘤的重要因素之一[13]，孕激素有促進(jìn)肌瘤有絲分裂、刺激肌瘤生長(zhǎng)的作用[14]。LNG作為孕激素可促進(jìn)肌瘤生長(zhǎng)；局部相對(duì)較高的濃度使子宮內(nèi)膜，包括子宮肌層、肌瘤的雌激素受體敏感性下調(diào)，抑制生長(zhǎng)。這種特殊的雙重調(diào)節(jié)作用[15]，使得子宮肌瘤最終是增大還是縮小取決于兩方面，即子宮肌瘤對(duì)孕激素更敏感則表現(xiàn)為增大，子宮肌瘤雌激素受體下調(diào)作用更明顯表現(xiàn)為縮小[13]。體外實(shí)驗(yàn)研究[16]在一定程度上也證實(shí)LNG扮演雙重角色，當(dāng)LNG濃度較低（＜10μg/mL）時(shí)增強(qiáng)子宮肌瘤的細(xì)胞活力；當(dāng)LNG＞10μg/mL后則開始抑制肌瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，且隨濃度增加及時(shí)間延長(zhǎng)抑制作用加強(qiáng)。質(zhì)量濃度為25μg/mL時(shí)24 h～72 h抑制作用為20%～25%；但曼月樂放置后，有報(bào)道子宮內(nèi)膜中LNG質(zhì)量濃度為470～1 500 ng/mL、子宮肌層中為1.8～2.4 ng/mL、血清中為0.13～0.21 ng/mL[13]，子宮肌瘤周圍LNG濃度離單向起抑制作用仍有不少差距，且存在個(gè)體差異和需要長(zhǎng)時(shí)間維持。除了上述雙重作用理論外，對(duì)于使用直徑和體積統(tǒng)計(jì)結(jié)論不同，推測(cè)原因?yàn)槊科墨I(xiàn)研究人數(shù)有限，受個(gè)體化影響所致，擴(kuò)大樣本至足夠大時(shí)可能結(jié)論不同；測(cè)量誤差因素，三維徑線的半徑計(jì)算體積較單用直徑更科學(xué)。因此，曼月樂對(duì)子宮肌瘤瘤體縮小是否顯著需要更多、更大樣本、更科學(xué)的研究。

曼月樂雖然是局部用藥，全身副作用較少，但濃度卻遠(yuǎn)大于血藥濃度，仍存在一定的藥品不良反應(yīng)。不規(guī)則少量或點(diǎn)滴狀出血是發(fā)生較多的不良反應(yīng)，發(fā)生率通常在50%～60%，多見于放置后1～3個(gè)月內(nèi)[10，13]，與本研究結(jié)果相符。這是由分子生物學(xué)、組織形態(tài)學(xué)多因素綜合表達(dá)的結(jié)果，主要是由于放置壓迫引起內(nèi)膜缺血缺氧，內(nèi)皮損傷；雌激素作用減弱內(nèi)膜凝血功能；子宮壁血管脆性增加，周圍支持組織降解、收縮乏力[10，17-18]。該突破性出血盡管初期發(fā)生率高，但隨著使用時(shí)間的延長(zhǎng)，發(fā)生率明顯降低。另一個(gè)藥品不良反應(yīng)是由于子宮內(nèi)膜增生受到拮抗導(dǎo)致的閉經(jīng)，屬可預(yù)見性的月經(jīng)暫?，F(xiàn)象。應(yīng)用曼月樂期間卵巢排卵功能基本正常，取出后即可恢復(fù)生育能力[19]，12個(gè)月的累積妊娠率可達(dá)79%～96%[20]。此外，陰道分泌物增多、乳房脹痛、頭痛及情緒波動(dòng)均為激素樣反應(yīng)，而性生活不適、腰腹疼痛也是子宮肌瘤的癥狀，可能存在個(gè)體耐受差異，并不多見。

使用曼月樂后子宮肌瘤脫落率為0～20%，子宮體積越大，脫落率越高，可能與曼月樂只有一個(gè)型號(hào)[21]或子宮因肌瘤變形[22]有關(guān)。本研究中，4.6%屬較低水平，以子宮肌瘤下移為主。主要原因是絕大多數(shù)在1～3個(gè)月內(nèi)進(jìn)行了動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，另外則建議放置后盡量不要做重體力活及過大動(dòng)作的運(yùn)動(dòng)，放置條件如肌瘤大小、肌瘤性質(zhì)也是醫(yī)師需要充分考慮的因素。

雖然子宮肌瘤是否能顯著縮小存在爭(zhēng)議，但所納入的文獻(xiàn)均未報(bào)道使用曼月樂后瘤體異常增大或變性，結(jié)合其對(duì)減少月經(jīng)量、糾正貧血、縮小子宮體積、減少子宮內(nèi)膜厚度的諸多顯著治療效果，以及可預(yù)見和糾正的藥品不良反應(yīng)，說明曼月樂在非禁忌使用下應(yīng)用于子宮肌瘤是安全有效的。曼月樂可以長(zhǎng)期、連續(xù)使用，77%使用超過10年的使用者無不良健康事件發(fā)生[19]。

由于本研究是基于有限年份的文獻(xiàn)分析，存在不可避免的局限性。如國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)無法對(duì)子宮肌瘤瘤體的性質(zhì)進(jìn)行綜合分析，且單發(fā)、多發(fā)都有，無法單獨(dú)比較曼月樂對(duì)哪種瘤體或肌瘤個(gè)數(shù)多少更有優(yōu)勢(shì)，缺乏針對(duì)性；目前國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)隨訪時(shí)間絕大多數(shù)僅為12個(gè)月，但曼月樂用藥可維持5年，缺乏更遠(yuǎn)期的隨訪數(shù)據(jù)；缺乏標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一的指標(biāo)測(cè)量表達(dá)方式，如使用國(guó)際通用PBAC評(píng)分法[23]的不到1/2、多數(shù)未使用三維徑線半徑計(jì)算子宮或肌瘤體積。因此，期待國(guó)內(nèi)有更大樣本量，更多有針對(duì)性的治療前后或隨機(jī)對(duì)照臨床研究。