采用隨機(jī)、開放、陽性藥物平行對照研究評價玄柏爽聲顆粒治療喉瘖的臨床療效

黃滔敏 吳海濤 閆晶超 沈劍文 胡 霜 魏春生 張 毅 謝 明 曹文俊臧朝平 沈 雁 倪榮玲 陳 琦 顧以瑾 陳念祖△

（1復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院藥劑科，2耳鼻喉科，3檢驗(yàn)科 上海 200031）

喉瘖，即急慢性喉炎［1］，多因風(fēng)熱、風(fēng)寒侵襲、肺失清肅、濕熱雍阻、痰氣互結(jié)、客于聲門，或咽喉部手術(shù)后脈絡(luò)失損、氣血瘀滯而引起；表現(xiàn)為聲音嘶啞、甚至失音，伴咽喉灼熱疼痛；檢查見聲帶紅腫、肥厚或息肉小結(jié)形成、白斑等，是耳鼻喉科臨床常見的多發(fā)病，多見于教師［2］、歌唱家［3］等用嗓過度的職業(yè)。

針對喉瘖，臨床治療以抗炎為主，西醫(yī)常采用抗生素進(jìn)行治療。但長期使用抗生素的不良反應(yīng)大，患者依從性差，易出現(xiàn)耐藥等［4］。根據(jù)中醫(yī)（traditional Chinese medicine，TCM）理論，喉瘖最常見的證型是風(fēng)熱外襲，肺失清肅。臨床表現(xiàn)為卒然聲音嘶啞、喉痛不適、干癢而咳，或有發(fā)熱、微惡寒、頭痛、口微渴。舌邊尖紅，苔薄白，脈浮數(shù)。治法為疏風(fēng)清熱，肅肺開音。

玄柏爽聲顆粒是復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院在20 世紀(jì)60 至70 年代形成的經(jīng)驗(yàn)方［5-7］。成藥早期以糖漿制劑為主，后改為沖劑。2002 年12 月，經(jīng)上海市食品藥品監(jiān)督管理局審核同意，本品修改為無糖型，在臨床上批準(zhǔn)用于治療喉瘖。本研究評估了玄柏爽聲顆粒治療喉瘖的安全性和有效性。

資料和方法

研究設(shè)計(jì)本研究為前瞻性臨床研究，采用隨機(jī)、開放、陽性藥物平行對照的研究方法，統(tǒng)計(jì)分析采用優(yōu)效檢驗(yàn)。以往的用藥結(jié)果顯示玄柏爽聲顆粒和黃氏響聲丸治療喉瘖的有效率分別為90%和70%，組間比為1：1 完成樣本量估算。

采用優(yōu)效性檢驗(yàn)，檢驗(yàn)假設(shè)如下：H0：μT-μC=0，H1：μT-μC≠0。其中，μT和μC分別為玄柏爽聲顆粒組和黃氏響聲丸組的治愈率。采用單側(cè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)（Ⅰ類錯誤率α）為0.025，統(tǒng)計(jì)效力為80%（Ⅱ類錯誤率β=0.2），運(yùn)用dstplan 軟件進(jìn)行樣本量估算。計(jì)算得玄柏爽聲顆粒組和黃氏響聲丸組各需有效病例59 例，考慮到受試者中途退出率約為20%，計(jì)劃各組研究病例為72 例。2014 年8 月開始接受我院耳鼻喉科喉瘖患者入組，預(yù)估每周入組5例患者，每月入組15 例，約1 年完成入組。

研究對象納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～70 周歲，性別不限；經(jīng)臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查確診為喉瘖；入選前7 天內(nèi)尚未用過同類藥物者。

中醫(yī)證侯診斷標(biāo)準(zhǔn)：患者經(jīng)間接喉鏡或硬性內(nèi)鏡直接檢查排除其他疾患。急喉瘖臨床癥狀：起病較急，病程較短，聲音嘶啞，甚至完全失音，或伴有咽喉干燥、灼痛；或伴有惡寒、發(fā)熱、疲倦；局部檢查見聲帶及喉部黏膜充血、腫脹聲門閉合不全。慢喉瘖臨床癥狀：反復(fù)發(fā)作聲音嘶啞、講話費(fèi)力；伴喉部有微痛、緊縮感、異物感，常清嗓以緩解喉部不適；初為間歇性，逐漸加重成為持續(xù)性；局部檢查見喉部黏膜淡紅或暗紅，聲帶腫脹；聲帶或有小結(jié)、息肉，聲門閉合不良，室?guī)г龊竦取?/p>

排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重的原發(fā)性心、肝、肺、腎疾??；肝功能異常者，即谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）和谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）；妊娠、哺乳期婦女；由于精神障礙無法給予充分知情同意者；酒精、藥物濫用病史者；近3 個月內(nèi)參加過其他藥物臨床試驗(yàn)的患者；依從性差，難以完成治療者；研究者認(rèn)為不適合入選的其他情況。

脫落（退出）標(biāo)準(zhǔn)：受試者在臨床試驗(yàn)期間失訪或主動要求退出，研究者認(rèn)為不宜繼續(xù)用藥。

試驗(yàn)藥品對照藥為黃氏響聲丸（國藥準(zhǔn)字Z32020461），疏風(fēng)清熱，化痰散結(jié)，利咽開音。方由薄荷、浙貝母、連翹、蟬蛻、胖大海、酒大黃、川芎、兒茶、桔梗、訶子肉、甘草、薄荷腦等組成，規(guī)格為0.133 g/丸（36 丸/板，3 板/盒）。黃氏響聲丸應(yīng)用廣泛、療效確切，符合公認(rèn)、有效、安全、可比的原則。

患者隨機(jī)分為黃氏響聲丸組和玄柏爽聲顆粒組。采用SAS9.1.3 統(tǒng)計(jì)軟件，試驗(yàn)組與對照組按1∶1的比例，用區(qū)組隨機(jī)化方法產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)，根據(jù)隨機(jī)數(shù)，由專人管理藥物，分配的藥物編號按病例入組次序依次使用。

給藥方案試驗(yàn)組給予玄柏爽聲顆粒，每日2次，每次1 袋，口服給藥。對照組給予黃氏響聲丸，一次6 丸，一日3 次，口服給藥。療程28 天。患者在治療開始后（第0 天）、第（14±2）天和第（28±2）天進(jìn)行隨訪，記錄臨床事件及不良反應(yīng)。

合并用藥研究期間不得使用其他同類治療咽喉炎的藥物，如因其他原因需合并應(yīng)用其他類型藥物時，在《病例報(bào)告表》以及《原始病歷》中注明合用藥物的化學(xué)名稱、商品名稱、用藥起止時間、用藥劑量及用藥原因等。

試驗(yàn)過程訪視1 為治療開始時（第0 天）。簽署知情同意書；詢問一般資料、病史、體格檢查；記錄合并用藥；尿妊娠試驗(yàn)（育齡女性）；實(shí)驗(yàn)室檢查（血常規(guī)，尿常規(guī)，肝腎功能）；心電圖檢查；喉鏡檢查（德國史托斯Storz 內(nèi)窺鏡系統(tǒng)，Telecam SL Ⅱ高清單晶片攝像系統(tǒng)，型號：20213020）；GRBAS 評分；確認(rèn)入選/排除標(biāo)準(zhǔn)；分配受試者藥物號；發(fā)放藥物進(jìn)入治療期；發(fā)放患者報(bào)告結(jié)局（patientreported outcome，PRO）表和患者日記卡；預(yù)約在服藥后第（14±2）天隨訪。

訪視2 為治療開始后第（14±2）天。視患者依從性而定，數(shù)據(jù)不做統(tǒng)計(jì)，僅作試驗(yàn)監(jiān)控用。不良事件記錄；詢問一般資料，體格檢查；合并用藥記錄；心電圖檢查；喉鏡檢查；發(fā)放、回收、清點(diǎn)藥物；預(yù)約下一次隨訪。

訪視3 為治療開始后第（28±2）天。不良事件記錄；合并用藥記錄；體格檢查；實(shí)驗(yàn)室檢查（血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能）；心電圖；喉鏡檢查；GRBAS評分；收回PRO 表及患者日記卡；回收、清點(diǎn)藥物；評價用藥依從性。

研究方案經(jīng)我院倫理委員會審核和批準(zhǔn)，編號：倫審字第（2014024）號。所有參與試驗(yàn)的人員必須提供書面知情同意書，本研究符合《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》和赫爾辛基宣言。

觀察項(xiàng)目

臨床觀察 入組前訪視詳細(xì)詢問患者的既往病史及治療史、伴隨疾病、合并用藥等；每次訪視記錄體溫、心率、呼吸、血壓等；訪視1、訪視3（或治療結(jié)束時）時觀察并記錄有關(guān)的癥狀、體征變化情況、GRBAS 評分以及喉鏡檢查結(jié)果。

實(shí)驗(yàn)室檢查 血常規(guī)包括紅細(xì)胞（red blood cell，RBC）、白細(xì)胞（white blood cell，WBC）、血小板（platelet，PLT）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）；尿常規(guī)（尿蛋白、尿白細(xì)胞、尿紅細(xì)胞）；肝腎功能包括ALT、AST、肌酐（creatinine，Cr）、尿素氨（urea ammonia，BUN）；心電圖（常規(guī)12 導(dǎo)聯(lián)）；育齡期婦女在訪視1 時進(jìn)行尿妊娠試驗(yàn)檢查；用藥后如有實(shí)驗(yàn)室檢查異常且有臨床意義，應(yīng)追蹤至正常或用藥前水平。受試者的血常規(guī)、尿常規(guī)和血液生化檢查均在本院實(shí)驗(yàn)室檢測。

療效標(biāo)準(zhǔn)有效性研究的主要終點(diǎn)為隨訪第4周評估嗓音嘶啞的GRBAS 評分［8］變化及主觀感受評分［9］變化?？紤]到主觀評分可能導(dǎo)致的結(jié)果偏倚，本研究所有患者GRBAS 評分均由專業(yè)人員在未知患者分組情況下進(jìn)行。

主要評價指標(biāo) 治療后總有效率=總有效病例數(shù)/總病例數(shù)×100%。療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：GRBAS 療效指數(shù)N=［（治療前GRBAS 積分-治療后GRBAS積分）/治療前GRBAS 積分］×100%。治愈：癥狀恢復(fù)正常，喉鏡檢查體征基本消失，N≥90%；顯效：癥狀接近正常，喉鏡檢查體征顯著改善或大部分消失，67%≤N＜90%；有效：癥狀和喉鏡檢查體征與之前相比都有所減輕，30%≤N＜67%；無效：治療前后癥狀和喉鏡檢查體征基本未改變或改變不明顯，N＜30%。

次要評價指標(biāo) RO 評分的變化見表1。基線定義為治療開始時（第0 天）?；€評價采用全分析集（full analysis set，F(xiàn)AS）、符合方案分析集（per protocol set，PPS），描述基線時患者主癥及次癥的各項(xiàng)評分，并采用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)對兩組進(jìn)行比較。

安全性評價比較治療前后的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果（血、尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖），分析有意義的臨床體格檢查及不良事件。

表1 患者主觀感受評分標(biāo)準(zhǔn)Tab 1 Subjective feeling scoring criteria for patients

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用EpiData 3.0 建立專用數(shù)據(jù)庫，進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入與管理，用SAS 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。根據(jù)FAS、PPS 和安全分析集（safety analysis set，SS）原則分析所有接受隨機(jī)分配治療的受試者數(shù)據(jù)。采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)意義。連續(xù)變量用表示。對患者的人口學(xué)信息、既往合并用藥史和其他疾病史等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。采用成組t檢驗(yàn)或Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)對定量數(shù)據(jù)進(jìn)行基線比較；根據(jù)變量的數(shù)字特征，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)對分類變量進(jìn)行基線比較。

結(jié)果

一般情況2014 年8 月至2015 年6 月，總計(jì)143名受試者參加研究（圖1）。2 個研究組的基線特征如表2 所示。FAS 受試者平均年齡為46.3 歲，男性受試者占53.2%。兩組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。黃氏響聲丸組有3 例因依從性差被剔除。符合方案病例126 例，玄柏爽聲顆粒組67 例，黃氏響聲丸組59 例。

圖1 研究期間每組受試者人數(shù)Fig 1 Number of subjects per group during the study period

總有效率比較FAS 經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，玄柏爽聲顆粒組痊愈4 例，顯效11 例，有效44 例，無效13 例；黃氏響聲丸組痊愈4 例，顯效4 例，有效30 例，無效31 例（表3）。玄柏爽聲顆粒組總有效率（81.9%）高于黃氏響聲丸組（55.1%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。PPS 經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，玄柏爽聲顆粒組總有效率（88.1%）高于黃氏響聲丸組（35.6%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說明玄柏爽聲顆粒治療喉瘖效果優(yōu)于黃氏響聲丸。

GRBAS 評分變化FAS 經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，治療前兩組的GRBAS 總評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療4 周后玄柏爽聲顆粒組GRBAS 總評分（3.2±2.09）低于黃氏響聲丸組（4.2±2.70），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；玄柏爽聲顆粒組療效指數(shù)（50.5%±30.9%）高于黃氏響聲丸組（32.0%±36.4%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

PPS 經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，治療前兩組的GRBAS 總評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療4 周后玄柏爽聲顆粒組GRBAS 總評分（3.3±2.06）低于黃氏響聲丸組（4.2±2.74），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但玄柏爽聲顆粒組GRBAS 評分療效指數(shù)（49.1%±30.4%）高于黃氏響聲丸組（32.1±36.8%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說明玄柏爽聲顆粒對嗓音的改善效果優(yōu)于黃氏響聲丸。

表2 玄柏爽聲顆粒組和黃氏響聲丸組受試者基線特征Tab 2 Baseline characteristics of patients in Xuanbo Shuangsheng granule group and Huangshi Xiangsheng pill group

表3 玄柏爽聲顆粒組和黃氏響聲丸組總有效率比較Tab 3 Comparison of total efficiency rate in Xuanbo Shuangsheng granule group and Huangshi Xiangsheng pill group

FAS 和PPS 經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，治療前玄柏爽聲顆粒組和黃氏響聲丸組的總嘶啞度、氣息度、無力度差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。評分越低表明病情越輕。治療4 周后兩組的總嘶啞度、氣息度、無力度均有一定程度改善，且玄柏爽聲顆粒組在氣息度和無力度方面的改善效果優(yōu)于黃氏響聲丸組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

喉鏡體征檢查FAS 經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，兩組治療前喉鏡檢查顯示（圖2），聲帶充血、腫脹、小結(jié)、閉合不全、白斑等癥狀差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療4 周后玄柏爽聲顆粒組聲帶充血陰轉(zhuǎn)27 例（45.0%）、腫脹陰轉(zhuǎn)19 例（38.0%）、小結(jié)陰轉(zhuǎn)4 例（28.6%）、閉合不全陰轉(zhuǎn)4 例（28.6%）、白斑陰轉(zhuǎn)9 例（64.3%）；黃氏響聲丸組聲帶充血陰轉(zhuǎn)8 例（13.8%）、腫脹陰轉(zhuǎn)12 例（21.4%）、小結(jié)陰轉(zhuǎn)1 例（9.1%）、閉合不全陰轉(zhuǎn)2 例（25%）、白斑陰轉(zhuǎn)10 例（45.5%）。玄柏爽聲顆粒組的陰轉(zhuǎn)率均高于黃氏響聲丸組，但僅聲帶充血和腫脹差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，小結(jié)、閉合不全和白斑等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖2 喉鏡體征檢查圖Fig 2 Figures of laryngoscope physical examination

患者主觀感覺視覺模擬尺評估變化FAS 經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，兩組治療前患者PRO 評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療2 周和4 周后，玄柏爽聲顆粒組PRO評分療效指數(shù)分別為40%±26%和70%±28%，黃氏響聲丸組分別為20%±32%和30%±35%。治療2 周和4 周后玄柏爽聲顆粒組的PRO 評分療效指數(shù)均高于黃氏響聲丸組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說明患者對于玄柏爽聲顆粒治療效果的主觀評價優(yōu)于黃氏響聲丸。

安全性分析玄柏爽聲顆粒組治療前后實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果無異常改變。治療過程中，所有受試者生命體征無異常。試驗(yàn)組有72 名受試者，對照組有69 名受試者參與安全集分析。對于PPS 的患者，用藥前體檢、實(shí)驗(yàn)室檢查、心電圖檢查結(jié)果均無明顯臨床意義。經(jīng)t檢驗(yàn)，兩組在治療前后各項(xiàng)指標(biāo)包括呼吸、血壓（舒張壓/收縮壓）、靜息心率、體溫、研究暴露時間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。試驗(yàn)期間，兩組受試者均無不良事件發(fā)生。有受試者反映試驗(yàn)藥物太苦，但未出現(xiàn)任何胃部不適的反應(yīng)。

討論

GRBAS 分級評估屬于主觀聽感知評估，主要依靠專業(yè)人員對音調(diào)、音響、音質(zhì)及持續(xù)時間進(jìn)行判定并分析嗓音疾病或障礙程度，是臨床上應(yīng)用最早、最普遍的嗓音障礙嚴(yán)重程度評估方法。該方法簡單、經(jīng)濟(jì)、無創(chuàng)、有效，在動態(tài)觀察治療效果上應(yīng)用廣泛，受到各國認(rèn)可，也是國際上驗(yàn)證嗓音客觀檢測有效性的參考方法。它不僅可用于臨床對急慢性喉炎（喉瘖）的診斷，也是療效判定有意義的指標(biāo)。

PRO 量表是患者報(bào)告結(jié)局變化的評價量表，是一種以患者為中心的評價方法，包括所有直接來自患者的關(guān)于其生理、心理、生活狀態(tài)的報(bào)告內(nèi)容。將患者報(bào)告的癥狀感受納入臨床試驗(yàn)結(jié)局指標(biāo)評價體系，利用患者的治療感受和細(xì)微的心理變化確定療效，間接量化了治療效果，已經(jīng)得到國際醫(yī)學(xué)專家的認(rèn)可并廣泛應(yīng)用。本試驗(yàn)所用的PRO 量表是醫(yī)師針對喉瘖的特點(diǎn)，根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)和與患者的交流溝通總結(jié)確定的評價項(xiàng)目，從患者的角度對治療效果進(jìn)行評價。

受經(jīng)費(fèi)和受試者依從性限制，本研究未能同時使用空氣動力學(xué)檢查法和嗓音聲學(xué)分析，僅采用喉鏡檢查、GRBAS 評分和PRO 量表等3 種方法對玄柏爽聲顆粒治療喉瘖的有效性進(jìn)行評估。該評估體系從客觀、醫(yī)師主觀、患者主觀這3 個角度進(jìn)行綜合考察，評估結(jié)果可靠。本試驗(yàn)采用FAS 和PPS 兩種數(shù)據(jù)集進(jìn)行分析，分析結(jié)論基本一致，結(jié)果可靠。

治療前，兩組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具可比性。病例分配采用區(qū)組隨機(jī)，每個病例的癥狀可能不止一項(xiàng)，只能盡量平衡兩組癥狀體征，不能保證所有癥狀的差異都無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

以治療后總有效率作為療效主要評價指標(biāo)，綜合考察喉鏡檢查下的體征變化情況和GRBAS 評分變化情況。玄柏爽聲顆粒組總有效率（81.94%）高于黃氏響聲丸組（55.07%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說明玄柏爽聲顆粒治療急慢性喉瘖效果優(yōu)于黃氏響聲丸。

GRBAS 是有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師對聲音質(zhì)量的評估。治療4 周后玄柏爽聲顆粒組GRBAS 療效指數(shù)高于黃氏響聲丸組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說明玄柏爽聲顆粒改善嗓音質(zhì)量的效果優(yōu)于黃氏響聲丸，特別是對于改善氣息度和無力度。

以患者PRO 評分的變化作為療效次要評價指標(biāo)，從患者的角度評價治療效果。治療2 周和4 周后，玄柏爽聲顆粒組PRO 療效指數(shù)均高于黃氏響聲丸組，有顯著性差異。說明患者對于玄柏爽聲顆粒治療效果的主觀評價優(yōu)于黃氏響聲丸。

兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室檢查、心電圖檢查、生命體征檢查等均未出現(xiàn)有臨床意義的改變，無不良事件發(fā)生。因此，玄柏爽聲顆粒治療喉瘖療效顯著，安全性良好，值得在臨床上推廣使用。