右美托咪定對新輔助化療后乳腺癌患者術(shù)后痛覺過敏的影響

董 靜 邢 茜 張 浩 陳萬坤 繆長虹△

（1復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院麻醉科，2麻醉科重癥監(jiān)護(hù)室 上海 200032；3復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系 上海 200032）

乳腺癌是全球女性發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一。新輔助化療已經(jīng)成為乳腺癌治療標(biāo)準(zhǔn)中重要的組成部分，臨床上常用的新輔助化療藥物包括紫杉醇、長春新堿和順鉑等［1］。神經(jīng)毒性是化療后患者發(fā)生的主要并發(fā)癥之一，主要引起外周神經(jīng)系統(tǒng)病變（chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN）［2］，表現(xiàn)為感覺、運動和自主神經(jīng)功能障礙，常伴有神經(jīng)病理性疼痛。化療藥物還可促進(jìn)術(shù)后急性疼痛向慢性疼痛的發(fā)展［3］。右美托咪定作為α2-受體激動劑，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛及維持血流動力學(xué)穩(wěn)定的作用及較強(qiáng)的抗傷害性刺激作用［4］。既往研究表明，右美托咪定能夠緩解多種原因引起的急性疼痛及痛覺過敏［5-6］。因此，本研究通過探討新輔助化療對乳腺癌改良根治術(shù)后患者痛覺過敏的影響，進(jìn)一步研究右美托咪定是否能夠緩解新輔助化療后乳腺癌患者術(shù)后痛覺過敏。

資料和方法

樣本量估算本研究為隨機(jī)對照試驗，干預(yù)組為右美托咪定組，對照組為單純新輔助化療組，機(jī)械痛閾變化為主要觀測的結(jié)局指標(biāo)。根據(jù)預(yù)實驗結(jié)果，干預(yù)組痛閾為49.3±10.4，對照組機(jī)械痛閾為37.6±12.8，雙側(cè)α=0.05，β=0.2。利用PASS 15.0 軟件通過兩組獨立樣本均值比較計算得到干預(yù)組和對照組最小樣本量分別為32 例和30 例，考慮到失訪及拒訪的情況（按10%計算），至少需要干預(yù)組36例，對照組33 例。

一般資料本研究經(jīng)過復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理編號：1910208-13），選取2017 年01 月至2018 年10 月在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院擬行乳腺癌改良根治術(shù)的女性患者120 例作為研究對象（圖1）。納入標(biāo)準(zhǔn)為：ASA Ⅰ～Ⅱ級，年齡18～65 歲，BMI 20～28 kg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）非首次行新輔助化療；（2）既往有慢性疼痛病史；（3）既往有嚴(yán)重心血管疾??；（4）既往長期服用精神藥物和酗酒；（5）對麻醉藥物過敏。所有患者及家屬均簽署書面知情同意書。

分組及盲法首先采用前瞻性隊列研究分組方法，依據(jù)術(shù)前是否接受新輔助化療分為對照組（C組，n=40）和新輔助化療組（n=80）；然后采用隨機(jī)數(shù)字表法將術(shù)前行新輔助化療組患者隨機(jī)分為新輔助化療組（N 組，n=40）和術(shù)前應(yīng)用右美托咪定組（D組，n=40）。術(shù)前行新輔助化療的患者采用同一化療方案（TAC）：多烯紫杉醇+多柔比星+環(huán)磷酰胺。本研究對術(shù)后參與疼痛評估的研究人員采取盲法。

方法所有患者術(shù)前禁食、禁水?；颊呷胧液笮行碾姾蜔o創(chuàng)血壓監(jiān)測，麻醉誘導(dǎo)采用血漿靶控輸注丙泊酚2.5～4.0 μg/mL+瑞芬太尼2～3 ng/mL，用舒芬太尼0.4 μg/kg 和羅庫溴銨0.6 mg/kg 進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)；氣管插管后行機(jī)械通氣，設(shè)定呼吸參數(shù)：氧流量、空氣流量各1 L/min，潮氣量6～8 mL/kg，吸呼比1∶2，維持呼氣末二氧化碳（PETCO2）35～45 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa，下同）。術(shù)中麻醉維持采用全憑靜脈麻醉，即持續(xù)泵注丙泊酚2.5～3 μg/mL+瑞芬太尼1～2 ng/mL，每間隔40 min追加羅庫溴銨0.1 mg/kg。D 組術(shù)前10 min 持續(xù)輸注右美托咪定0.5 μg/kg，C 組和N 組術(shù)前10 min 給與同等劑量的生理鹽水。術(shù)中維持患者血壓和心率（heart rate，HR）波動不超過基礎(chǔ)值的20%。若HR＞100 次/分或平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）升高幅度超過術(shù)前基礎(chǔ)值的20%，在排除麻醉深度的因素后，可分別給予鹽酸艾司洛爾注射液10 mg 或鹽酸尼卡地平0.5～1 mg 或MAP 下降幅度超過基礎(chǔ)值20%，靜脈注射鹽酸麻黃堿注射液6 mg；如果HR＜50 次/分，靜脈注射硫酸阿托品注射液0.25～0.5 mg。

觀察指標(biāo)主要研究指標(biāo)：比較觀察患者入手術(shù)室即刻（T1），術(shù)后24 h（T5）、48 h（T6）和72 h（T7）的機(jī)械痛閾變化；次要研究指標(biāo)：記錄T1、插管即刻（T2）、手術(shù)開始后5 min（T3）、拔管即刻（T4）HR 和MAP；3 組患者各時間點的VAS 評分；同時測定記錄3 組患者術(shù)后不良反應(yīng)（惡心嘔吐、躁動）及拔管時間變化。

疼痛評估

痛閾的測量 采用Von Frey 觸覺測量套件（意大利UGO BASILE 公司，型號：37450-277）來測量患者手術(shù)切口5 cm 內(nèi)的機(jī)械痛覺閾值［7-8］。測得6組數(shù)據(jù)，并根據(jù)EI50=Xf×Kd 公式得出閾值［8］。X 為最后測量的強(qiáng)度值，K 為最大似然估計值，d 為強(qiáng)度間距的對數(shù)值。

視覺模擬評分 用視覺模擬評分（Visual Analogue Scale，VAS）10 cm 標(biāo)尺來評定患者術(shù)后的疼痛程度：0 分為無痛；＜3 分為良好；3～4 分為基本滿意；≥5 分為差；10 分為劇痛?；颊咝g(shù)后常規(guī)不給予鎮(zhèn)痛治療，如VAS＞4 分，則靜脈滴注氟比洛芬酯50 mg 鎮(zhèn)痛。

統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 13.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料用表示。對完全隨機(jī)設(shè)計資料組間比較采用獨立樣本的t檢驗，多組間的兩兩比較采用Kruskal-Wallis 檢驗；重復(fù)測量的樣本資料比較采用重復(fù)測量的方差分析；計數(shù)資料等級資料采用非參數(shù)的秩和檢驗，率的比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

一般資料的比較3 組患者的年齡、BMI、ASA分級、手術(shù)時間、術(shù)中輸液量和失血量差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。與N 組對比，D 組患者術(shù)中瑞芬太尼的用量雖有降低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。

表1 3 組患者一般資料及術(shù)中情況Tab 1 General information and intraoperative condition of patients in the 3 groups（）

表1 3 組患者一般資料及術(shù)中情況Tab 1 General information and intraoperative condition of patients in the 3 groups（）

BMI：Body mass index；ASA：American Society of Anesthesiologists.Group C：Control group；Group N：Neoadjuvant chemotherapy group；Group D：Preoperative application of dexmedetomidine group.

血流動力學(xué)指標(biāo)的比較3 組患者基礎(chǔ)HR 和MAP 差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；在T2～T4 時間點，C 組與N 組患者之間HR 和MAP 差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；在T2 和T4 時間點，與N 組患者相比，D 組患者的HR 明顯降低（P＜0.001 和P=0.013），MAP 明顯降低（P＜0.001 和P=0.021）；在T3 時間點，N 組和D 組患者之間HR 和MAP 差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（表2）。

術(shù)后疼痛的比較與C 組相比，N 組患者術(shù)后在T5～T7 時間點的機(jī)械痛閾明顯降低（P＜0.001，P=0.037，0.023）；與N 組相比，D 組患者在T1 時間點機(jī)械痛閾差異無統(tǒng)計學(xué)意義，在T5～T7 各時間點的機(jī)械痛閾顯著升高（P=0.021，0.004，0.013）（表3）。

表2 3 組患者術(shù)中血流動力學(xué)指標(biāo)的變化情況Tab 2 Changes of hemodynamic indexes of patients in the 3 groups during operation（）

表2 3 組患者術(shù)中血流動力學(xué)指標(biāo)的變化情況Tab 2 Changes of hemodynamic indexes of patients in the 3 groups during operation（）

HR：Heart rate；MAP：Mean arterial pressure.vs.group N，（1）P＜0.05，（2）P＜0.001.

VAS 評分和術(shù)后需要再次補(bǔ)充鎮(zhèn)痛藥的例數(shù)3 組患者術(shù)前VAS 評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義。與C組比較，N 組患者在T5～T7 時間點的VAS 評分均明顯增加（P=0.012，0.002，0.036）。與N 組比較，D組在T5～T7 時間點的VAS 評分均顯著降低（P=0.031、0.024、0.032）（表4）。

表3 3 組患者術(shù)后不同時間點機(jī)械痛閾的比較Tab 3 Comparison of mechanical pain threshold of patients in the 3 groups at different time points after operation （）

表3 3 組患者術(shù)后不同時間點機(jī)械痛閾的比較Tab 3 Comparison of mechanical pain threshold of patients in the 3 groups at different time points after operation （）

vs.group C，（1）P＜0.05，（2）P＜0.001；vs.group N，（3）P＜0.05.

與C 組相比，N 組患者術(shù)后在T5～T7 需要再次鎮(zhèn)痛的例數(shù)明顯增加（P＜0.001，P=0.035，P＜0.001）；與N 組相比，D 組患者術(shù)后再次鎮(zhèn)痛的例數(shù)明顯減少（P＜0.001，P=0.011，P＜0.001）。C 組與D 組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表4）。

表4 3 組患者術(shù)后不同時間點VAS 評分及需要補(bǔ)充鎮(zhèn)痛的例數(shù)Tab 4 VAS score of patients in the 3 groups at different time points after operation and the number of patients who need re-analgesia（，n）

vs.group C，（1）P＜0.05，（2）P＜0.001；vs.group N，（3）P＜0.05，（4）P＜0.001.

不良反應(yīng)及拔管時間的比較3 組患者術(shù)后發(fā)生惡心嘔吐均的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；與其余兩組相比，D 組患者術(shù)后躁動發(fā)生明顯降低（P=0.025，0.023）。各組拔管時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表5）。

表5 3 組患者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)及拔管時間比較Tab 5 Comparison of postoperative adverse reactions and extubation time of patients in the 3 groups （）

表5 3 組患者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)及拔管時間比較Tab 5 Comparison of postoperative adverse reactions and extubation time of patients in the 3 groups （）

（1）vs.group C，P＜0.05；（2）vs.group N，P＜0.05.

討論

隨著對新輔助化療致神經(jīng)毒性的深入研究發(fā)現(xiàn)，化療藥物可能通過促進(jìn)促炎細(xì)胞因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）和炎性趨化因子（IL-8、人單核細(xì)胞趨化蛋白-1）的產(chǎn)生和釋放，破壞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致術(shù)后痛覺過敏［9-10］。痛覺過敏是術(shù)后急性疼痛的重要原因，甚至演變成慢性病理性疼痛，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量［11］。

在本研究中，與C 組患者相比，N 組患者的機(jī)械痛閾明顯降低。說明術(shù)前應(yīng)用新輔助化療藥物可造成患者機(jī)械痛閾值顯著下降。這一研究結(jié)果與文獻(xiàn)［12-13］相一致，是加重并延長患者術(shù)后急性疼痛時間的重要原因。本研究中，N 組患者術(shù)前機(jī)械痛閾閾值測定與VAS 評分不相符，說明化療藥物所致的痛閾變化并非決定患者主觀疼痛的唯一因素，進(jìn)而推測，化療藥物所致的痛閾變化可能是加重手術(shù)所致急性疼痛的原因。本研究中應(yīng)用的化療方案為TAC 方案，其中多烯紫杉醇可通過作用于背根神經(jīng)節(jié)和損傷機(jī)體有髓神經(jīng)纖維，一方面促進(jìn)多種促炎因子（IL-1β、IL-6、IL-8 等）產(chǎn)生和釋放，這些細(xì)胞因子可直接作用于A 和C 纖維使其敏感化，導(dǎo)致痛覺過敏［14-15］；另一方面導(dǎo)致感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速率下降及表皮神經(jīng)纖維的缺失，產(chǎn)生痛覺敏感［16］。

右美托咪定具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜、抗焦慮及抑制交感神經(jīng)興奮的作用［17］。本研究結(jié)果顯示，與N 組相比，術(shù)前應(yīng)用右美托咪定組的機(jī)械痛閾明顯提高，推測右美托咪定可能通過提高患者機(jī)械痛閾的閾值來緩解化療藥物導(dǎo)致的痛覺過敏。既往動物研究也表明，右美托咪定可通過提高大鼠熱和機(jī)械痛閾來緩解神經(jīng)病理性疼痛［5］。最新研究表明，炎癥因子在動物痛覺敏化中起關(guān)鍵作用，右美托咪定可通過調(diào)節(jié)JAK/STAT 信號通路抑制炎癥因子（IL-1β、IL-6、TNF-α 等）的釋放，降低痛覺敏化的發(fā)生［18］。本研究結(jié)果還顯示，右美托咪定的應(yīng)用降低了插管、手術(shù)及拔管過程對術(shù)中血流動力學(xué)的影響，不增加術(shù)后惡心嘔吐的發(fā)生率及拔管時間，減少了術(shù)后再次需要鎮(zhèn)痛的患者比例及術(shù)后患者躁動的發(fā)生，提示右美托咪定具有可靠有效的鎮(zhèn)痛效果，同時還可以降低患者圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)，更好地維持圍術(shù)期血流動力學(xué)的穩(wěn)定。

本研究也存在一些不足之處，患者主觀疼痛的測定受很多因素的影響，比如恐懼、焦慮情緒等，本研究未將這些影響因素納入研究進(jìn)行分析。本研究為單一中心臨床研究，缺乏來自不同人群及不同化療方案的數(shù)據(jù)，如果進(jìn)行多中心大樣本的臨床實驗，則可以得出更有說服力的結(jié)論。

總之，術(shù)前行TAC 方案進(jìn)行新輔助化療可增加乳腺癌患者改良根治術(shù)后早期疼痛的敏感性及急性疼痛程度。右美托咪定可通過提高痛覺閾值緩解化療藥物所致的術(shù)后痛覺過敏，減少術(shù)后再次需要鎮(zhèn)痛患者的比例；同時可保持術(shù)中血流動力學(xué)的穩(wěn)定，降低患者術(shù)后躁動的風(fēng)險。