HIF-PHI治療胃腸道腫瘤患者貧血的研究進(jìn)展

鄭佳敏，陸 曄*

（蘇州大學(xué)附屬太倉醫(yī)院，江蘇 太倉 215400）

目前貧血癥的治療方法主要包括注射紅細(xì)胞生成刺激劑(erythropoiesis stimulating agents，ESAs)、補(bǔ)鐵和輸血。由于輸血具有費(fèi)用較多、輸血反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)、鐵負(fù)荷過量以及易患輸血性肝炎等缺點(diǎn)，因此它的實(shí)用價(jià)值受到了限制。目前臨床應(yīng)用的紅細(xì)胞生成刺激劑制劑也有可能引發(fā)高血壓、血栓等不良心血管反應(yīng)甚至是死亡[1]。因此不斷探索基于替代紅細(xì)胞生成機(jī)制的更安全、更有效和可獲得新型的紅細(xì)胞生成刺激制劑以有效而安全治療腫瘤相關(guān)性貧血[2]。本文就低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑（hypoxia-inducible factor-prolyl hydroxylase inhibitor，HIFPHI）治療胃腸道腫瘤患者貧血方面做一綜述。

1 HIF與HIF-PHI定義、分子結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能

低氧誘導(dǎo)因子（HIF）是一種廣泛存在于哺乳動(dòng)物和人體細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，能夠通過激活特定基因表達(dá)，刺激紅細(xì)胞生成，恢復(fù)氧平衡，是機(jī)體對(duì)于缺氧進(jìn)行的生理穩(wěn)態(tài)反應(yīng)，可保護(hù)細(xì)胞免受損傷。其脯氨酸羥化酶域酶（PHD）是HIF降解反應(yīng)的限速酶，可羥基化HIF的脯氨酸殘基。因此，HIF-PHI可參與調(diào)控HIF介導(dǎo)的下游基因表達(dá)，是一類新的激活HIF-α亞型(HIF-α亞型是缺氧對(duì)機(jī)體影響的主要介質(zhì))的小分子。能夠穩(wěn)定HIF蛋白，增加內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素的表達(dá)水平，增加鐵的利用率。

HIF是一種異源二聚體，由一個(gè)12kD的氧敏感HIF-α亞基和一個(gè)91-94kD結(jié)構(gòu)性表達(dá)的HIF-β亞基組成。每個(gè)亞單位的氨基端均含有堿性的螺旋-環(huán)-螺旋構(gòu)型和Per/Amt/Sim(PAS)結(jié)構(gòu)。HIF-1α,由826個(gè)氨基酸構(gòu)成，其兩個(gè)末端是感受缺氧信號(hào)的活性調(diào)控區(qū)域，C末端有一個(gè)富含脯氨酸-絲氨酸-蘇氨酸的氧依賴降解結(jié)構(gòu)域和反式激活結(jié)構(gòu)域。HIF-β又稱芳香烴受體核轉(zhuǎn)運(yùn)子，是在細(xì)胞核中表達(dá)的組成型亞基，其活性并不受低氧影響。

因此針對(duì)HIF的HIF-PHI（如HIF-PHI之一[3]）可能有效治療腫瘤相關(guān)性貧血。HIF-PHI通過抑制HIF的降解，使機(jī)體在不缺氧的前提下繼續(xù)轉(zhuǎn)錄出相關(guān)基因，下調(diào)Hepcidin水平、升高EPO、增強(qiáng)EPO受體及轉(zhuǎn)鐵蛋白受體活性、升高轉(zhuǎn)鐵蛋白和銅藍(lán)蛋白水平等，可以有效增加內(nèi)源性EPO合成，提高鐵利用率和Hb水平，進(jìn)而改善貧血。Roxadustat與Epoetin Alfa相比，維持Hb水平的患者比例更高(低、中、高劑量組分別為59.1%、88.9%和100%，而接受Epoetin Alfa治療的患者分別為50%[4]。與目前市場(chǎng)上的主要藥物ESAs相比，HIF-PHI具有以下優(yōu)勢(shì)[5]：口服給藥，方便便利；降低Hepcidin水平，改善鐵代謝；修復(fù)促紅細(xì)胞生成素分泌晝夜節(jié)律；降低總膽固醇值，同時(shí)降低了LDL，增加了HDL與LDL的比率；抗炎；抗纖維化功能；降低血小板計(jì)數(shù)，進(jìn)一步保護(hù)心血管安全；調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)因子，誘導(dǎo)腦缺血后的神經(jīng)保護(hù)作用。

2 HIF在胃腸道腫瘤組織中的表達(dá)情況和血清中的表達(dá)情況

幾乎所有的人類腫瘤都會(huì)發(fā)生缺氧，因?yàn)椴粩嗯蛎浀陌┘?xì)胞迅速超過滋養(yǎng)血管的生長速度，而且腫瘤血管功能低下和混亂，導(dǎo)致氧氣供應(yīng)不足[6]。作為對(duì)腫瘤缺氧的響應(yīng)，HIF在多種腫瘤組織中均有過表達(dá)，包括結(jié)直腸癌、乳腺癌、肺癌和胃癌等，并已被證明可增強(qiáng)腫瘤的侵襲性，與不良預(yù)后和抗癌治療相關(guān)[7]。胃癌細(xì)胞可以在低氧腫瘤微環(huán)境(TME)中促進(jìn)HIF-1α的積聚，促進(jìn)胃癌的惡性行為和轉(zhuǎn)移[8]。在HIF-1α水平作為胃癌預(yù)后指標(biāo)的相關(guān)性研究中，通過蛋白質(zhì)印跡和定量PCR（qPCR）測(cè)定了25個(gè)新鮮冷凍的胃癌組織和匹配的正常組織中HIF-1α mRNA和蛋白的水平。另外，進(jìn)行免疫組織化學(xué)測(cè)定以測(cè)量124個(gè)胃癌組織和25個(gè)正常組織中HIF-1α的蛋白水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在胃癌組織中，HIF-1α的水平升高，且主要在核區(qū)域表達(dá)，胃癌組織中66.13%（82/124）呈陽性，而在正常組織中該值為32%（8/25）（P=0.001）。腫瘤組織中的HIF-1αmRNA和蛋白水平顯著高于正常組織。生存分析還顯示，HIF-1α高水平的GC患者的生存時(shí)間明顯短于低表達(dá)的GC患者。此外，HIF-1α表達(dá)增加還與腫瘤大小，TNM分期和腫瘤浸潤深度相關(guān)。這些結(jié)果與多元Cox回歸分析得到證實(shí)，并表明HIF-1α是GC預(yù)后的因素[9]。另一項(xiàng)研究也得到了相似結(jié)論，在胃腸道腫瘤的低氧狀態(tài)下，HIF-1α的表達(dá)水平明顯高于正常組[10]。

3 慢性病貧血的臨床特點(diǎn)

慢性病貧血(anemia of chronic diseases，ACD）是繼IDA后第2位高發(fā)的貧血[11]，常繼發(fā)于慢性感染、風(fēng)濕性疾病、惡性腫瘤等，是臨床最常見的綜合征之一，本病以介導(dǎo)免疫或炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子(如白細(xì)胞介素-6等）增多、Hepcidin升高為特征。ACD演變的全過程均與細(xì)胞因子有關(guān)，包括紅細(xì)胞壽命縮短、對(duì)EPO的反應(yīng)遲緩、紅細(xì)胞系集落生成受損以及網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)貯存鐵動(dòng)員障礙。ACD主要表現(xiàn)為血清鐵、血清轉(zhuǎn)鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度降低,血清鐵蛋白升高、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)鐵滯留、紅細(xì)胞游離原卟啉增加和紅細(xì)胞攝鐵減少、骨髓內(nèi)的鐵粒幼細(xì)胞減少等鐵代謝異常。貧血程度以以輕中度貧血為主，通常貧血發(fā)生于病變活動(dòng)1～2個(gè)月之后。

4 HIF-PHI與Hepcidin、貧血的關(guān)系

HIF不僅能誘導(dǎo)EPO的表達(dá)，還能誘導(dǎo)EPO受體和促進(jìn)巨噬細(xì)胞鐵儲(chǔ)存系統(tǒng)中鐵的吸收和循環(huán)的蛋白質(zhì)的表達(dá)。Hepcidin是組織中鐵攝取和釋放的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，通常受到紅細(xì)胞生成、貧血和缺氧的抑制。Hepcidin升高是功能性鐵缺乏和鐵限制性紅細(xì)胞生成的主要原因[12]。在HIF-PHI給藥后，Hepcidin水平顯著降低，HIF-PHI通過穩(wěn)定鐵水平、改善轉(zhuǎn)鐵蛋白水平和增加MCV值，改善了鐵對(duì)紅細(xì)胞的功能傳遞值。

大量研究結(jié)果表明，HIF可作為鐵感受器，而HIF的穩(wěn)定與Hepcidin抑制、腸道鐵吸收增加和鐵轉(zhuǎn)運(yùn)酶增加有關(guān)。最近對(duì)HIF-2α基因敲除小鼠的研究表明，腸道HIF-2α不僅對(duì)小腸中鐵吸收基因的紅細(xì)胞生成誘導(dǎo)至關(guān)重要，而且對(duì)于有效的紅細(xì)胞生成所必需的血清鐵的增加也是至關(guān)重要的?？偠灾?，HIF-PHI可促進(jìn)EPO的產(chǎn)生，抑制Hepcidin和改善鐵調(diào)節(jié)，上調(diào)鐵的利用來促進(jìn)紅細(xì)胞生成，從而改善貧血。

5 研究展望

胃腸道腫瘤患者高表達(dá)HIF，HIF參與了許多生物學(xué)過程的調(diào)節(jié)，其中包括促進(jìn)血管生成、促進(jìn)腫瘤生長，與腫瘤的侵襲和不良預(yù)后有關(guān)。HIF-PHI作為一種治療貧血的新型藥物，在治療胃腸道腫瘤相關(guān)性貧血的治療中相對(duì)安全。但HIF-PHI與Hepcidin確切的相互關(guān)系，確切的治療效果和長期使用的安全性（如心血管事件和癌癥進(jìn)展）等方面仍然需要進(jìn)一步深入的研究。