鐵超載與多囊卵巢綜合征

胡如冰，徐 鍵*

（1.浙江大學(xué)附屬第四醫(yī)院婦產(chǎn)科，浙江 義烏 322000；2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院，浙江 杭州 310011）

多囊卵巢綜合征是一種育齡期女性常見的生殖內(nèi)分泌疾病，主要臨床表現(xiàn)包括：①排卵障礙，如月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)；②高雄激素血癥或者高雄激素臨床表現(xiàn)，如多毛、痤瘡、脫發(fā)等；③卵巢多囊樣改變[1]。根據(jù)不同診斷標(biāo)準(zhǔn)，其發(fā)病率在5～20%之間[2]。

機(jī)體內(nèi)鐵存儲過多即鐵超載。多項研究證實，鐵超載參與了糖代謝紊亂、脂代謝異常的發(fā)生發(fā)展，并與2型糖尿病、高血壓、非酒精性脂肪肝病等代謝性疾病關(guān)系密切。PCOS患者常伴有胰島素抵抗、糖耐量異常、血脂異常等代謝異常，它還與2型糖尿病、高血脂等關(guān)系密切，推測鐵超載在PCOS疾病進(jìn)展中發(fā)揮了一定作用。

1 鐵代謝生理學(xué)

鐵是人體內(nèi)含量最多的微量元素，分為功能鐵與儲存鐵2大類。它是合成血紅蛋白、肌紅蛋白的主要原料之一，同時還是機(jī)體氧化還原反應(yīng)中一些重要生物酶的輔酶，廣泛參與氧的運(yùn)輸、氧化還原反應(yīng)、細(xì)胞增殖與分化、基因表達(dá)調(diào)控等基本生命過程。鐵蛋白是主要的鐵儲備蛋白，血清鐵蛋白和機(jī)體儲存鐵呈現(xiàn)良好的相關(guān)性，可以用來評估體內(nèi)鐵儲備水平。

生理狀態(tài)下，機(jī)體缺少有效的鐵排泄機(jī)制，僅極少量鐵通過衰老腸粘膜細(xì)胞的脫落隨糞便排出體外。鐵穩(wěn)態(tài)的維持只能通過調(diào)節(jié)鐵的吸收和循環(huán)再利用來完成。當(dāng)機(jī)體內(nèi)鐵超載時，過量的鐵進(jìn)入血液，或者沉積在肝臟、心臟和內(nèi)分泌組織等處，鐵離子易被氧化或者還原，大量的氧化自由基生成后對機(jī)體組織產(chǎn)生損傷。此外，鐵作為輔酶廣泛參與人體各種酶促反應(yīng)，鐵超載導(dǎo)致的酶促反應(yīng)異常也會對機(jī)體產(chǎn)生損傷。

2 鐵超載與PCOS

2.1 鐵超載與PCOS

Tiongco R等的一項薈萃分析對1097名PCOS患者病例資料進(jìn)行總結(jié)，該研究結(jié)果表明，血清鐵蛋白升高與PCOS密切相關(guān)[3]。同時還指出，血清鐵蛋白有望成為PCOS診斷的潛在生物標(biāo)記物。另外，Insenser M等研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者血漿的結(jié)合珠蛋白亞型、α2-球蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白同工型以及κ-free輕鏈表達(dá)發(fā)生改變，它們除了作為炎癥性標(biāo)記物外，還在鐵代謝中起主要作用，表明鐵超載可能與PCOS的發(fā)病有關(guān)[4]。

2.2 鐵超載與卵泡發(fā)育障礙

Mei-Jou Chen等首次利用小鼠非黃體化顆粒細(xì)胞進(jìn)行體外研究，并用人卵巢組織進(jìn)行鐵沉積鑒定及其作用研究[5]。結(jié)果指出，F(xiàn)e2+誘導(dǎo)顆粒細(xì)胞的細(xì)胞周期停滯在G2/M期，而不是停滯在G1/S期誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，而且其抑制程度有劑量依賴性。該研究首次證明，鐵沉積可通過調(diào)節(jié)活性氧物質(zhì)（ROS）生成介導(dǎo)p38 MAPK/p53/p21途徑來阻滯細(xì)胞周期，抑制顆粒細(xì)胞的生長與增殖，最終影響卵泡生長發(fā)育。但是，該實驗受限于細(xì)胞培養(yǎng)實驗的局限性，無法模擬人體內(nèi)持續(xù)鐵暴露對卵巢組織的影響。目前關(guān)于鐵超載與卵泡發(fā)育的研究資料極少，需要更大規(guī)模、設(shè)計良好的實驗進(jìn)行更深入的研究和探討。

2.3 鐵超載與胰島素抵抗（IR）

IR和高胰島素血癥是PCOS患者常見的伴隨癥狀，IR發(fā)生率占肥胖型PCOS患者的70%～80%,占瘦型PCOS患者的20%～25%。深入研究IR的發(fā)生機(jī)制，對明確PCOS的發(fā)病機(jī)制、改善PCOS患者妊娠結(jié)局、預(yù)防PCOS帶來的遠(yuǎn)期并發(fā)癥具有重要意義。

鐵超載時，一方面，通過直接抑制脂肪細(xì)胞分泌脂聯(lián)素、減少成骨細(xì)胞釋放骨鈣素、促進(jìn)巨噬細(xì)胞釋放IL-6等炎性因子，導(dǎo)致脂聯(lián)素水平下降，脂肪細(xì)胞對胰島素敏感性下降，誘導(dǎo)胰島素抵抗發(fā)生；另一方面，ROS通過LKBl／AMPK通路抑制胰島素受體在肝臟、脂肪組織、肌肉等組織中的磷酸化，使受體敏感度下降，誘導(dǎo)胰島素抵抗形成[6-7]。近期，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)PCOS患者采取放血治療后胰島素敏感性增加[8]。因此，針對鐵超載的治療也對改善胰島素抵抗有益。

有學(xué)者采用二甲雙胍（胰島素增敏劑）治療PCOS患者，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍在改善胰島素抵抗的同時，還可以降低血清鐵蛋白水平，這個作用在瘦型PCOS患者和肥胖型PCOS患者中比較突出，說明PCOS患者中的鐵超載與胰島素抵抗有關(guān)，藥物改善胰島素抵抗對減輕鐵超載有益[9]。同時另有研究發(fā)現(xiàn)，PCOS組與對照組血清游離轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（sTfR）濃度無明顯差異，但血清sTfR濃度與鐵蛋白濃度的比值隨著糖耐量異常的加重而下降，其比值與胰島素敏感性指標(biāo)呈正相關(guān)，而與游離雄激素水平呈負(fù)相關(guān)。血清sTfR的濃度與紅細(xì)胞生成有關(guān)，可以反映細(xì)胞對鐵的需求量，血清鐵蛋白濃度代表患者鐵儲存水平，兩者之間的比值反應(yīng)了機(jī)體對鐵的需求量是否與鐵儲存量相匹配。所以，該研究結(jié)果，不僅表明PCOS患者體內(nèi)的血清鐵蛋白水平的升高與胰島素抵抗有關(guān)，還提示鐵蛋白水平升高并不是由雄激素過多導(dǎo)致紅細(xì)胞生成的增加引起。此外，曾有研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)英35治療PCOS患者均恢復(fù)了正常月經(jīng)周期，但血清鐵蛋白水平和胰島素敏感性沒有變化。而二甲雙胍治療PCOS患者中只有50%患者恢復(fù)了正常月經(jīng)，但治療后血清鐵蛋白水平下降，并與胰島素敏感性顯著升高相關(guān)。該結(jié)果表明PCOS患者體內(nèi)鐵蛋白水平升高和體內(nèi)鐵儲備增加的原因是胰島素抵抗和高胰島素血癥，而不是由月經(jīng)量少或閉經(jīng)引起的月經(jīng)損失減少引起。

綜上所述，PCOS患者體內(nèi)，鐵代謝與胰島素抵抗之間的關(guān)系是雙向的，鐵的積累促進(jìn)胰島素抵抗形成，而胰島素抵抗反過來又可能導(dǎo)致體內(nèi)鐵儲量的增加。

2.4 鐵超載與PCOS患者卵巢儲備功能

Yang J等對鐵儲備與卵巢儲備功能之間的關(guān)系做了研究，檢測了156名PCOS女性和30名健康女性的AMH水平、竇卵泡數(shù)目、卵巢體積、鐵蛋白水平、胰島素水平等指標(biāo)[10]。該研究指出，肥胖型PCOS患者鐵蛋白水平較高，但AMH水平低于非肥胖PCOS組，PCOS鐵蛋白水平和肥胖與AMH水平、平均卵巢體積和竇卵泡總數(shù)呈負(fù)性關(guān)聯(lián)。所以，PCOS患者鐵負(fù)荷增加、肥胖可能對卵巢儲備功能產(chǎn)生負(fù)性影響。

2.5 鐵超載的治療與PCOS

針對鐵超載，目前臨床上主要使用鐵螯合劑加速鐵在體內(nèi)排出，減輕體內(nèi)鐵負(fù)荷。去鐵胺是目前應(yīng)用最廣泛的除鐵劑，是去鐵治療的一線藥物，但其在PCOS患者中的應(yīng)用仍需更多的實驗和驗證。此外，有學(xué)者對PCOS患者分組后分別采取放血治療和口服避孕藥治療，對比發(fā)現(xiàn)放血組治療后胰島素抵抗改善，而口服避孕藥組無明顯變化[8]。另有研究采用胰島素增敏劑二甲雙胍和口服避孕藥分別處理PCOS患者，治療后發(fā)現(xiàn)二甲雙胍組患者血清鐵蛋白水平下降，表明改善胰島素敏感性也有利于減輕鐵超載程度。此外，還有針對2型糖尿病模型大鼠的動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，隨著血清鐵蛋白水平的升高，胰腺缺氧誘導(dǎo)因子-1通路被下調(diào)，而這一異常在缺鐵飲食或者反復(fù)靜脈放血后得以恢復(fù)?？偠灾诜茉兴帉﹁F超載治療效果不明顯，放血治療或者胰島素增敏劑改善胰島素抵抗，可能可以改善體內(nèi)異常的鐵超載情況。同時，鼓勵患者低鐵飲食可能也對PCOS患者有益。

3 總結(jié)與展望

綜上所述，現(xiàn)有研究表明，鐵超載可能是PCOS發(fā)展過程中的參與者。血清鐵蛋白有望成為PCOS診斷的潛在生物標(biāo)記物。但是，仍然需要更深入的研究進(jìn)一步探討鐵超載和POCS的關(guān)系，尤其是關(guān)于鐵超載與卵泡發(fā)育障礙、高雄激素血癥的相關(guān)性研究，為PCOS的診斷、治療提供更多的理論依據(jù)。同時，在PCOS患者的臨床診治過程中，需要關(guān)注患者鐵代謝異常的情況，并及時予以治療調(diào)整，可能有助于改善PCOS患者的診治結(jié)局。