宮頸癌的臨床治療研究進(jìn)展

李海英， 蔡 競(jìng)， 朱虹麗

（1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，咸陽(yáng) 712046； 2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，咸陽(yáng) 712000）

宮頸癌（cervical cancer）是全世界范圍內(nèi)女性發(fā)病率和死亡率均排第四位的惡性腫瘤[1]。據(jù)2018 年世界癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2018 年宮頸癌新發(fā)病例為57 萬(wàn)，死亡病例為31.1 萬(wàn)[1]。在中國(guó)，宮頸癌是第二大女性特有的惡性腫瘤，發(fā)病率與死亡率呈現(xiàn)年齡分布特征，多集中在20～50歲的育齡期婦女，且農(nóng)村地區(qū)人群的發(fā)病率明顯高于城市人群[2-4]。人乳頭瘤病毒（HPV）是宮頸癌發(fā)生的關(guān)鍵因素，其中HPV-16 型和HPV-18 型是主要的致癌類型，其陽(yáng)性率占宮頸癌病例的70%以上[5]。Wang 等[6]在中國(guó)隨機(jī)調(diào)查研究的實(shí)驗(yàn)人群中，僅有21%的女性做巴氏篩查，而美國(guó)巴氏篩查覆蓋率高達(dá)80%[7]，這也是我國(guó)宮頸癌高發(fā)的原因之一。早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)防、早治療是減少宮頸癌發(fā)生率和死亡率的有效策略。目前，國(guó)際上已批準(zhǔn)三種針對(duì)HPV 的宮頸癌疫苗進(jìn)行預(yù)防性注射[8]。對(duì)于宮頸癌的治療，臨床上主要通過(guò)手術(shù)、化學(xué)治療、放射治療或采用綜合治療手段[9]。早期宮頸癌患者治療效果較好，而對(duì)于持續(xù)性、晚期或者復(fù)發(fā)性患者的治療效果較差[10]。隨著“精準(zhǔn)醫(yī)療”的發(fā)展，研究者在宮頸癌臨床治療領(lǐng)域的探索越來(lái)越多，分子靶向治療、免疫治療等多種治療手段應(yīng)運(yùn)而生，助力宮頸癌治療的精準(zhǔn)化。如何有效降低我國(guó)宮頸癌的死亡率，規(guī)范精準(zhǔn)治療并提高患者的生存率及生活質(zhì)量，是我們亟待解決的問(wèn)題[11]。本文就宮頸癌的臨床治療現(xiàn)狀及發(fā)展進(jìn)行綜述。

1 臨床治療現(xiàn)狀

1.1 手術(shù)治療

對(duì)于早期宮頸癌患者，以手術(shù)治療為主，手術(shù)范圍需根據(jù)患者腫瘤分期、年齡、是否有生育要求、全身一般狀況等綜合情況決定，手術(shù)方式包括宮頸錐切及單純性宮頸切除術(shù)、廣泛性宮頸切除術(shù)、筋膜外子宮切除術(shù)、改良式廣泛性子宮切除術(shù)、經(jīng)典廣泛性子宮切除術(shù)，可選擇常規(guī)開(kāi)腹手術(shù)、腹腔鏡手術(shù)、達(dá)芬奇手術(shù)、經(jīng)陰道聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)等[12]。廣泛性子宮切除術(shù)或盆腔器官廓清術(shù)適應(yīng)于治療后復(fù)發(fā)或者出現(xiàn)局部轉(zhuǎn)移的患者，或放化療后的宮頸局部殘留病灶，以及放療后中心性復(fù)發(fā)、病灶未累及盆壁且無(wú)盆腔外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，但手術(shù)治療部位容易發(fā)生纖維化和瘢痕化，增加了術(shù)后發(fā)生瘺等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[13]，而且宮頸癌盆腔廓清術(shù)僅有25%～64%的術(shù)后5 年生存率[14]。

1.2 放射治療

各分期宮頸癌都適合進(jìn)行放射治療，包括各種病理類型、特殊原因不能手術(shù)的高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL）也可以選擇單純腔內(nèi)放療[15]。然而，對(duì)于年輕的早期宮頸癌患者，應(yīng)該考慮保護(hù)卵巢功能，避免出現(xiàn)放射治療后的更年期癥狀，主要采用手術(shù)治療或者卵巢移位的盆腔放療。體外放療、經(jīng)陰道近距離放療及術(shù)中放療是宮頸癌的主要放療方式[16]。對(duì)于既往未接受放療及既往放射野外復(fù)發(fā)或出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶的患者可采用體外放療及經(jīng)陰道近距離放射治療的方式起到局部治療或術(shù)后補(bǔ)充治療的作用[17-18]。另外術(shù)中術(shù)野有殘余病灶的可采用術(shù)中放療來(lái)治療[19]。

1.3 化學(xué)治療

化療在宮頸癌治療中主要用于新輔助化療、增敏化療、術(shù)后或放化療后的輔助治療、姑息性化療等[20]。其適應(yīng)癥為：（1）局部腫瘤巨大（≥4 cm）或筒狀宮頸或?qū)m旁有團(tuán)塊浸潤(rùn)或病理分級(jí)在III級(jí)以上者；（2）預(yù)后因素不良的患者，如盆腔淋巴結(jié)陽(yáng)性或?qū)m旁轉(zhuǎn)移，切緣陽(yáng)性，兩個(gè)或兩個(gè)以上術(shù)后中危因素，放療不敏感等；（3）宮頸腺癌、腺鱗癌及特殊病理類型宮頸癌的綜合治療；（4）中晚期患者的綜合治療及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者的姑息治療，化療藥物以順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療或單用順鉑化療為主。

1.4 其他治療

分子靶向治療是指以腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)分子作為靶點(diǎn)，將藥物、抗體等有效成分靶向定位于腫瘤細(xì)胞及其他相關(guān)細(xì)胞，促使腫瘤細(xì)胞特異性死亡，而不會(huì)損傷正常組織細(xì)胞，從而達(dá)到治療癌癥的目的[21]。靶向藥物主要根據(jù)作用靶點(diǎn)和性質(zhì)進(jìn)行分類，包括：（1）抗血管生成藥物[22]，如抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的貝伐珠單抗；（2）PARP 抑制劑[23]，如維利帕尼、瑞卡帕尼等；（3）mTOR 抑制劑，替西羅莫司[24]等。目前，美國(guó)食品和藥物管理局（food and drug administration，F(xiàn)DA）已批準(zhǔn)貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇和順鉑作為持續(xù)性、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的一線治療方案[25]。

2 臨床研究現(xiàn)狀

2.1 同步放化療

《2018 NCCN 宮頸癌臨床實(shí)踐指南（第1版）》首次推薦將同步放化療（chemoradiation）作為FIGO 分期中IB2 期至IVA 期以及不適合子宮切除術(shù)的宮頸癌患者的主要常規(guī)治療手段。該項(xiàng)針對(duì)主要治療方法的推薦基于5 項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)，研究方案是采用以順鉑為基礎(chǔ)的化療方案（單藥順鉑或順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶）的同步放化療，研究人群是IB2 期、II 期、III 期和IVA 期患者。5 項(xiàng)研究結(jié)果顯示：與單純放療對(duì)比，同步放化療可降低30%～50%的死亡風(fēng)險(xiǎn)，使更多的宮頸癌患者獲益[26-30]。

2.2 新輔助治療

Friedlander 等[31]1983 年首次提出宮頸癌在手術(shù)前或放療前可先行2～3 個(gè)周期的化療，即新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NACT），其目的主要包括縮小原發(fā)腫瘤體積和消滅微轉(zhuǎn)移病灶。近年來(lái)，隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展及新型藥物的不斷研發(fā)，NACT 逐漸成為宮頸癌綜合治療研究中重要方向[32]。

2.2.1 手術(shù)治療聯(lián)合NACT 多數(shù)臨床研究結(jié)果認(rèn)為局部晚期宮頸癌根治性手術(shù)前可以配合應(yīng)用NACT 。研究結(jié)果表明根治性手術(shù)聯(lián)合NACT 相對(duì)于單純根治性手術(shù)治療，可提高患者的手術(shù)切除率，降低局部及遠(yuǎn)期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、宮旁浸潤(rùn)和脈管癌栓等的發(fā)生率，并且能提高5年生存率，延長(zhǎng)患者的生存期[33-34]。Rydzewska 等[35]2012 年發(fā)表一項(xiàng)Meta 分析報(bào)告，報(bào)告納入6 項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trials，RCTs），共1078 例宮頸癌患者?；颊叩男螺o助化療方案：順鉑總劑量在10～21 d 的2～4 個(gè)療程中給予140～300 mg·m-2，劑量強(qiáng)度為每周17～50 mg·m-2；治療過(guò)程：在化療周期完成時(shí)，進(jìn)行根治性子宮切除術(shù)和淋巴結(jié)清掃。結(jié)果顯示：手術(shù)聯(lián)合應(yīng)用NACT 顯著改善患者總體生存率（HR：0.77；95%CI：0.62～0.96；P=0.02）和無(wú)進(jìn)展生存期（HR：0.75；95%CI：0.61～0.93；P=0.008），降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。然而，在相對(duì)早期的宮頸癌手術(shù)治療前是否聯(lián)用NACT 的臨床研究仍存在爭(zhēng)議。Kim等[36]2013 年發(fā)表一項(xiàng)Meta 分析報(bào)告，分析納入6 項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共1784 例IB1-IIA 期宮頸癌患者。研究表明，NACT 顯著減少了對(duì)術(shù)后輔助放療的需求（34.5% vs. 53%；OR：0.57；95%CI：0.33～0.98）。然而，NACT 未能提高單純手術(shù)治療IB1-IIA 期宮頸癌患者的生存率。

2.2.2 放射治療聯(lián)合NACT 放療前聯(lián)用NACT的臨床研究結(jié)果尚無(wú)定論。有研究顯示[37]NACT加放療組的治療效果優(yōu)于單純放療組。特別是以鉑類為基礎(chǔ)的NACT 化療能增加放療的敏感性。Maneo 等[38]對(duì)94 例接受不同治療方案的ⅢB 期宮頸癌患者的療效進(jìn)行回顧性研究，分析結(jié)果顯示放療前聯(lián)合NACT 的患者相對(duì)單純放療患者的5 年無(wú)瘤生存率無(wú)明顯差異；雖然NACT 有助于進(jìn)行根治性手術(shù)，但并不能提高進(jìn)行根治性放療患者的生存期。Tabata 等[39]將61 例ⅢB～ⅣA期宮頸癌患者隨機(jī)分組，32 例患者納入NACT+放療組，即進(jìn)行BOMP（博來(lái)霉素+長(zhǎng)春新堿+絲裂霉素+順鉑）方案化療3 個(gè)周期后，進(jìn)行常規(guī)放療；29 例患者納入單純放療組，即未進(jìn)行BOMP 等任何方案的化療，單純進(jìn)行常規(guī)放療。該研究結(jié)果顯示：NACT+放療組的緩解率較高，但相對(duì)于單純放療組，BOMP 化療聯(lián)合放療并未提高患者的生存期，且不能降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。

2.3 免疫治療

近年來(lái)，免疫治療已在實(shí)體腫瘤治療領(lǐng)域取得突破性進(jìn)展。根據(jù)作用機(jī)制，免疫治療的方法主要包括疫苗免疫治療、過(guò)繼細(xì)胞療法、基于免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療、基于樹(shù)突細(xì)胞的免疫治療等，其中免疫檢查點(diǎn)抑制劑的研究開(kāi)發(fā)極具前景[40-41]。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（national comprehensive cancer network，NCCN）發(fā)布了2019年宮頸癌臨床實(shí)踐指南（第1 版），“指南”推薦派姆單抗（pembrolizumab，MK3475，商品名Keytruda，美國(guó)默沙東公司）可用于程序性死亡蛋白1 配體（PD-L1）陽(yáng)性或錯(cuò)配修復(fù)缺陷（deficient mismatch repair，dMMR）/高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability-high，MSI-H）的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的二線治療（2A 級(jí)證據(jù)）[42]。

Chung 等[43]2019 年發(fā)表于JCO 上的一篇基于KEYNOTE-158（NCT02628067）臨床研究報(bào)告。KEYNOTE-158 是一項(xiàng)多中心、非隨機(jī)的臨床II 期試驗(yàn)，即研究評(píng)估派姆單抗在多種惡性腫瘤類型中的抗腫瘤活性和安全性。研究回顧分析了已使用派姆單抗治療的晚期宮頸癌患者的中期結(jié)果。研究共納入98 例患有復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的患者，其中82 例（83.7%）患者的腫瘤組織PD-L1 表達(dá)陽(yáng)性，77 例（79%）因出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移接受過(guò)超過(guò)1 個(gè)療程的化療。治療方案：每3 周靜脈注射200 mg 帕姆單抗，直至出現(xiàn)不可接受的毒性反應(yīng)或疾病進(jìn)展以及患者客觀放棄。主要療效結(jié)果是客觀反應(yīng)率（objective response rate，ORR），其次是安全性。研究結(jié)果證明：帕姆單抗單藥治療在晚期宮頸癌患者中表現(xiàn)為持久的抗腫瘤活性和可控的安全性。

單藥免疫治療對(duì)大部分腫瘤的治療率有限[44]。免疫治療聯(lián)合手術(shù)、放化療成為臨床試驗(yàn)的熱點(diǎn)，包括（1）NCT02635360 臨床試驗(yàn)均是評(píng)估帕姆單抗聯(lián)合同步放化療治療局部晚期宮頸癌的有效性和安全性；（2）NCT03367871 臨床試驗(yàn)是評(píng)估帕姆單抗聯(lián)合紫杉醇-順鉑化療治療晚期、復(fù)發(fā)宮頸癌的治療效果；（3）NCT02921269 臨床試驗(yàn)是評(píng)估阿特珠單抗（Atezolizumab）聯(lián)合貝伐單抗（抗血管生成靶向藥）治療復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移宮頸癌的治療效果。目前，上述臨床試驗(yàn)均正在進(jìn)行，尚未公布相關(guān)試驗(yàn)結(jié)果。

2.4 其他靶向藥物的臨床研究

除了針對(duì)免疫治療的臨床研究外，還有許多針對(duì)中晚期宮頸癌的靶向藥物臨床研究，包括（1）A2A 腺苷受體（adenosine A2A receptor，ADORA2A）抑制劑CPI-444 聯(lián)合CD73 抑制性抗體CPI-006 在晚期實(shí)體惡性腫瘤中的I 期、II 期臨床試驗(yàn)；（2）ATR 抑制劑BAY1895344 在晚期實(shí)體惡性腫瘤I 期臨床實(shí)驗(yàn)，評(píng)價(jià)其藥物毒性及患者耐受性；（3）組織因子（TF）抑制性抗體Tisotumab vedotin 在宮頸癌中的I 期、II 期臨床試驗(yàn)，評(píng)價(jià)其安全性和治療效果。

3 小結(jié)與展望

目前，早期宮頸癌患者經(jīng)傳統(tǒng)的治療方法能夠取得良好的治療效果，尤其是對(duì)于希望保留生育功能的早期患者，已有療效較為肯定的常規(guī)治療方法。然而，晚期及復(fù)發(fā)性宮頸癌的臨床治療仍是難以攻克的疾病。根據(jù)《2019NCCN 宮頸癌臨床實(shí)踐指南》，系統(tǒng)性治療方案部分指出該治療方法的臨床證據(jù)很大程度上是依據(jù)臨床研究結(jié)果得出的。由此可見(jiàn)，在未來(lái)研究發(fā)展中，我們不但應(yīng)該尋找更加特異的治療靶點(diǎn)及研發(fā)相應(yīng)的靶向治療藥物[45]，而且應(yīng)該積極開(kāi)展多種治療方式聯(lián)合的臨床研究，讓更多的新藥或者治療方式應(yīng)用于臨床治療，真正意義上地實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療、個(gè)體化治療，讓更多宮頸癌患者獲益[46]。