特發(fā)性正常壓力腦積水的臨床治療進(jìn)展

郭洪渠綜述 沈 紅審校

正常壓力性腦積水（normal pressure hydrocephalus，NPH）是一種特殊類(lèi)型的交通性腦積水，主要表現(xiàn)為步態(tài)障礙、認(rèn)知障礙和尿失禁“三聯(lián)征”；影像學(xué)檢查主要表現(xiàn)為腦室擴(kuò)大，Evan's 指數(shù)＞0.3，側(cè)裂池增寬，部分病人腦室旁白質(zhì)可見(jiàn)低密度影；腦脊液壓力測(cè)定在70～200 mmH2O的一組臨床綜合征。

NPH 臨床分為兩類(lèi)：一類(lèi)是繼發(fā)性NPH（secondary normal pressure hydrocephalus，sNPH），常繼發(fā)于有明確發(fā)病原因的顱腦損傷、高血壓性腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、顱內(nèi)感染、腦炎等；第二類(lèi)是特發(fā)性NPH（idiopathic normal pressure hydrocephalus，iNPH），無(wú)明確的病因，多發(fā)于成年人。

iNPH 的病理機(jī)制目前仍未闡明。目前較為公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制是腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）搏動(dòng)性減弱和蛛網(wǎng)膜顆粒功能受損，影響CSF 的循環(huán)和吸收，導(dǎo)致CSF 吸收減少，進(jìn)而導(dǎo)致腦室擴(kuò)大，相應(yīng)腦白質(zhì)區(qū)域水腫、腦血流減少、代謝障礙而產(chǎn)生一系列臨床癥狀。但最近相關(guān)研究表明該疾病可能是由遺傳因素、腦血管病危險(xiǎn)因素和CSF 動(dòng)力障礙等共同作用的結(jié)果[1]。

目前，我國(guó)缺乏iNPH 的流行病學(xué)研究。Martín-Láez 等[2]一項(xiàng)基于醫(yī)院的調(diào)查認(rèn)為iNPH 的全球患病率為21.9/100 000，而在65 歲以上的人群中可能更高，在60 歲以上的人群中隨機(jī)抽樣，粗略計(jì)算患病率為1.3%（95%CI：0.96～1.71）。

隨著臨床對(duì)iNPH診療水平的提高，已經(jīng)證實(shí)外科治療是iNPH的有效治療措施，早期手術(shù)可明顯改善病人的病情及預(yù)后。所以，一旦診斷為iNPH，經(jīng)充分評(píng)估符合臨床診斷，應(yīng)盡早手術(shù)治療。一般認(rèn)為，iNPH的癥狀可通過(guò)手術(shù)排出多余的腦脊液而得到改善。本文就iNPH外科治療的新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 分流術(shù)

1.1 腦室-腹腔分流術(shù)（ventriculoperitoneal shunt，VPS）由于VPS 操作簡(jiǎn)單，并發(fā)癥發(fā)生率相對(duì)較低并且易于復(fù)查，目前是臨床上公認(rèn)的治療交通性腦積水的首選方法。美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)發(fā)布的一項(xiàng)預(yù)測(cè)iNPH 的分流效果的指南中顯示96%的病人在分流術(shù)后有主觀上的癥狀改善，83%的病人在分流術(shù)后6 個(gè)月步態(tài)測(cè)試試驗(yàn)有所改善[3]。該指南中給出的預(yù)測(cè)分流術(shù)效果成功的因素包括：升高的Ro、對(duì)乙酰唑胺導(dǎo)致腦血流有減少反應(yīng)的（通過(guò)SPECT 測(cè)定）、對(duì)腰大池引流或腰椎穿刺（TT/Tap試驗(yàn)）有陽(yáng)性反應(yīng)。

1.1.1 分流裝置選擇 目前，分流裝置的類(lèi)型比較多，Miyake[4]將分流裝置分為四代，推薦首選可調(diào)壓閥，不僅是因?yàn)槠鋬?yōu)越的功效，而且也是從醫(yī)療經(jīng)濟(jì)的角度來(lái)看，理論上認(rèn)為ProSA（第四代可調(diào)壓抗虹吸伐）可用作第一線分流閥；另外，分流管理最重要的目標(biāo)是控制顱內(nèi)壓，而不是控制分流。我國(guó)2016年iNPH治療專家共識(shí)也推薦可調(diào)壓分流系統(tǒng)，其可根據(jù)病人臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)進(jìn)行體外調(diào)壓，避免了再次手術(shù)；抗重力閥門(mén)在不影響治療效果的前提下，可降低過(guò)度分流發(fā)生的概率，可能更適合體位經(jīng)常變動(dòng)的病人，但對(duì)于長(zhǎng)期臥床的病人，簡(jiǎn)單牢靠的定壓閥門(mén)也是選擇。

1.1.2 分流閥壓力設(shè)定 目前尚無(wú)定論。Farahmand等[5]進(jìn)行一項(xiàng)隨機(jī)雙盲試驗(yàn)表明，與定壓閥設(shè)置的12 cmH2O相比，可調(diào)壓閥的壓力設(shè)置從20 cmH2O逐漸減小到4 cmH2O，沒(méi)有臨床差異，而且可調(diào)壓閥壓力設(shè)置從12 cmH2O 降低到4 cmH2O 時(shí)，也沒(méi)有觀察到臨床變化。我國(guó)專家共識(shí)建議依據(jù)分流手術(shù)前的腰椎穿刺術(shù)測(cè)得的壓力下調(diào)10～30 mmH2O 為宜，后期需根據(jù)病人的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)變化等進(jìn)行動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)，以達(dá)到個(gè)體化治療之目的。

1.2.3 并發(fā)癥VPS 術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率在30%～40%，例如硬膜下血腫、引流過(guò)度或不足、癲癇發(fā)作、感染和頭痛、分流管賭塞、腸粘連梗阻、腸穿孔、膀胱損傷、腹腔假性囊腫，甚至分流管遠(yuǎn)端移位到脈管系統(tǒng)等[6]。

1.2 腰大池-腹腔分流術(shù)（lumboperitoneal shunt，LPS）在過(guò)去的半個(gè)世紀(jì)中，iNPH 的主要治療方法是VPS，國(guó)際iNPH 指南中也將VPS 作為iNPH 的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，LPS 僅建議適用于先前存在癲癇發(fā)作或VPS有禁忌癥的病人?？赡苁且?yàn)槟壳吧袩o(wú)確定的證據(jù)表明使用LPS治療iNPH有效，而且許多分流系統(tǒng)的設(shè)計(jì)主要是用于VPS。然而在日本，卻將LPS作為治療iNPH 的首選，有些機(jī)構(gòu)中LPS 占所有CSF分流手術(shù)的40%[7]。Kazui 等[8]進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示LPS 后3、12 個(gè)月總體功能狀態(tài)改善，LPS 對(duì)iNPH 病人有明確療效，相對(duì)安全。LPS 的好處是避免了侵入顱內(nèi)的操作，因此降低與VPS 相關(guān)的硬膜下血腫、腦組織穿刺損傷的風(fēng)險(xiǎn)，且手術(shù)效果與VPS相當(dāng)，是一種不錯(cuò)的選擇，但目前只有日本傾向于這種選擇，尚需更多的研究支持。

1.3 腦室-胸腔分流術(shù)（ventriculo-pleural shunt，VPLS）1954 年Ransohoff 首次報(bào)道VPLS 治療腦積水，總體成功率為65%，但是分流管堵塞及胸腔積液率較高。目前許多病例報(bào)告認(rèn)為VPLS后胸腔積液、氣胸、膿胸、過(guò)度引流和其他罕見(jiàn)但嚴(yán)重的并發(fā)癥的發(fā)生率較高，因此限制了VPLS 使用。Craven 等[9]報(bào)道了一個(gè)單中心的VPLS 治療腦積水及腦脊液動(dòng)力學(xué)障礙的經(jīng)驗(yàn)，結(jié)果顯示中位生存期為14 個(gè)月，54.5%的病人需要重新調(diào)整或移除分流管，并發(fā)癥發(fā)生率與VPS 相當(dāng)，術(shù)后分流管的調(diào)整率為45.4%（成人VPS 后為32.5%）；由于納入的研究對(duì)象都是經(jīng)過(guò)多次VPS失敗或存在腹部手術(shù)禁忌癥而不能行VPS的病情較復(fù)雜的病人，因此結(jié)果存在偏倚。雖然沒(méi)有針對(duì)iNPH 的研究，但至少可以認(rèn)為VPLS 可以作為行VPS禁忌的替代選擇。

1.4 腦室-心房分流（ventriculoatrialshunt，VAS）VAS于1952年開(kāi)始用于治療腦積水，是將遠(yuǎn)端分流管經(jīng)右側(cè)頸內(nèi)靜脈送達(dá)右心房，與VPS一樣存在感染、分流管阻塞和硬膜下出血等相關(guān)并發(fā)癥。此外，VAS還存在如肺動(dòng)脈高壓和肺心病等相對(duì)較為嚴(yán)重的并發(fā)癥，以及導(dǎo)管相關(guān)性感染所致心臟損傷、腎功能衰竭、亞急性心內(nèi)膜炎、免疫復(fù)合物介導(dǎo)的腎炎，甚至導(dǎo)致終末期腎病[10]，但這些發(fā)現(xiàn)主要在兒科人群中報(bào)道，在成人病人中的研究較少。心肺和腎臟并發(fā)癥是與VAS相關(guān)的嚴(yán)重問(wèn)題，但在iNPH病人中并不常見(jiàn)。與VPS 相比，VAS 病人發(fā)生分流阻塞以及需要再次手術(shù)調(diào)整的可能性較小。

1.5 其他分流手術(shù) 如逆行腦室靜脈竇分流[11]，以及腦室-膽囊分流[12]，但目前臨床上采用這些術(shù)式的病例并不多，而且也沒(méi)有具體針對(duì)iNPH 的研究，其療效與安全性也缺乏足夠的數(shù)據(jù)支持。

2 神經(jīng)內(nèi)鏡下三腦室底造瘺術(shù)（endoscopic third ventriculostomy，ETV）

歷史上，L'Espinasse 在1910 年首次使用硬性膀胱鏡對(duì)2 例腦積水?huà)雰哼M(jìn)行側(cè)腦室脈絡(luò)叢電灼術(shù)，從而開(kāi)創(chuàng)了神經(jīng)外科應(yīng)用神經(jīng)內(nèi)鏡的先河。1922年，被譽(yù)為“神經(jīng)內(nèi)鏡之父”的Dandy 應(yīng)用神經(jīng)內(nèi)鏡進(jìn)行脈絡(luò)叢切除術(shù)治療先天性腦積水，并首次提出“腦室鏡”的概念[13]。1923年，Mixter用硬質(zhì)尿道鏡治療阻塞性腦積水，隨著VPS的出現(xiàn)，對(duì)ETV的興趣逐漸消失，但又隨著現(xiàn)代硬性和柔性內(nèi)窺鏡的出現(xiàn)，對(duì)ETV的興趣開(kāi)始重新出現(xiàn)。

ETV 可以緩解iNPH 癥狀的機(jī)制尚不清楚。Gangemi 等[14]研究顯示ETV 治療阻梗阻性腦積水的成功率為88%，iNPH的成功率達(dá)到73.4%。Ishikawa[15]報(bào)道ETV 治療iNPH 的成功率在21%～73%。Tasiou 等[16]報(bào)道ETV 治療iNPH 的平均成功率高達(dá)61%，同時(shí)，并發(fā)癥發(fā)生率和再手術(shù)率分別為4.86%和29.1%。ETV 治療iNPH 有效而且并發(fā)癥少。然而，并非所有iNPH 病人都能從ETV 中受益。Tasiou等[16]結(jié)果顯示年齡超過(guò)80 歲的病人通常不適合ETV。需要合并癥也非常重要，如腦部感染、損傷或出血以及其他導(dǎo)致其癥狀的神經(jīng)或系統(tǒng)性疾病。有病理性凝血機(jī)制的病人不應(yīng)考慮ETV，之前已經(jīng)經(jīng)過(guò)VPS 是 相 對(duì) 禁 忌 癥[17]。Paidakakos 等[18]建 議 正 ?；虻脱縍out 值（＜15 mmHg/ml/min）但腦室高Rout值（＞15 mmHg/ml/min）的病人應(yīng)該選擇ETV治療，并且評(píng)估Rout可以對(duì)結(jié)果進(jìn)行預(yù)測(cè)。

目前，EVT 尚未替代VPS 成為iNPH 治療的首選，可能是因?yàn)槿狈Ω哔|(zhì)量證據(jù)級(jí)別的研究支持，因此尚需要多中心臨床研究進(jìn)一步探索影響EVT療效的相關(guān)因素，以進(jìn)一步明確影響EVT 療效的高質(zhì)量證據(jù)，這將有助于ETV的臨床應(yīng)用。

iNPH目前越來(lái)越受到神經(jīng)內(nèi)外科重視，作為一種導(dǎo)致病人癡呆的可逆性原因，早期診斷治療有助于病人生活質(zhì)量的提高，雖然發(fā)病機(jī)制還不是很清楚，但外科治療有效。

綜上所述，iNPH的治療方式需要根據(jù)病人的情況進(jìn)行個(gè)體評(píng)估，要仔細(xì)衡量手術(shù)的成功率及可能對(duì)病人今后生命質(zhì)量的改善，最終選擇最合適的手術(shù)方式。VPS仍是臨床首選，但若出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥、分流失敗或腹部有禁忌癥時(shí)，可以考慮VPLS或VAS以及其它可替代的分流手術(shù)。ETV 治療iNPH 的報(bào)道越來(lái)越多，但由于當(dāng)前研究證據(jù)的局限性，目前尚不能替代VPS 作為首選，還需要對(duì)這個(gè)主題進(jìn)行更加有力的研究。