骨髓脂肪定量技術(shù)在骨質(zhì)疏松癥的應(yīng)用及新進展

薛志穎，薛娜，尹曉鳳，劉芳，張同

作者單位：

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院放射科，哈爾濱 150001

骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量減低、骨組織微結(jié)構(gòu)損壞，導(dǎo)致骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病(世界衛(wèi)生組織 World Health Organization WHO，1940)[1]。骨脆性受骨強度影響，它包含了骨密度(bone marrow density)和骨質(zhì)量(bone quality)兩大要素。臨床上對于骨質(zhì)疏松癥的診斷主要根據(jù)BMD (bone mineral density，BMD)，常用方法如雙能X線骨密度儀(dual energy X-ray absorptiometry，DXA)、定量計算機斷層(quantitative computed tomography，QCT)，但僅依靠BMD判斷骨質(zhì)疏松程度是不全面的，它只反映了60%的骨強度[2]；其他因素如骨微結(jié)構(gòu)和骨微環(huán)境在骨骼完整性中同樣起著重要作用[3]。許多骨質(zhì)疏松狀態(tài)，包括衰老、藥物使用、營養(yǎng)過剩和營養(yǎng)不足都與骨髓脂肪增多有關(guān)。目前已有越來越多的研究利用磁共振定量分析骨髓脂肪含量(bone marrow fat，BMF)并研究骨髓脂肪性質(zhì)，使骨質(zhì)疏松的診斷更加精準(zhǔn)和全面[4]。隨著非侵入性成像技術(shù)對骨髓脂肪定量分析的研究受到人們的關(guān)注，大規(guī)模的臨床研究將成為可能，并有助于以骨髓脂肪作為新的治療靶點來開發(fā)新的骨質(zhì)疏松癥治療策略。筆者對骨質(zhì)疏松癥中傳統(tǒng)影像學(xué)評價技術(shù)和骨髓脂肪定量技術(shù)進行綜述，分別介紹原理，應(yīng)用價值，優(yōu)勢與不足。

1 傳統(tǒng)影像學(xué)評價骨質(zhì)疏松癥

1.1 雙能X線骨密度儀

由于簡單易行、掃描時間短、輻射劑量低等原因，DXA成為臨床上測量BMD及診斷骨質(zhì)疏松癥和評估骨折風(fēng)險最廣泛的方法。但DXA存在一些缺陷，首先，DXA是一種二維投照來測量三維物體的技術(shù)，通過比較兩束相同方向、不同能量的X射線的衰減來計算BMD，所測出的BMD實際上是一個平面內(nèi)骨(包括骨皮質(zhì)及骨松質(zhì))以及骨外組織重疊的BMD，無法將骨皮質(zhì)和骨松質(zhì)單獨區(qū)分，覆蓋在骨外的結(jié)構(gòu)如血管鈣化、胰腺鈣化可能會增加BMD，骨的大小、形態(tài)及患者體位都會影響B(tài)MD[5]。其次，骨的退行性變、骨贅形會導(dǎo)致測量出的BMD增高，使得患者的骨折風(fēng)險被低估[6]。此外，DXA僅能測量BMD，無法測量骨質(zhì)量，只占骨強度變化的60%[7]。以上因素均會影響DXA診斷骨質(zhì)疏松癥的準(zhǔn)確性。

1.2 定量計算機斷層掃描

QCT是一種三維容積測量方法，在斷層圖像上可以將骨皮質(zhì)與骨松質(zhì)區(qū)別開來分析，不受骨骼大小形態(tài)的影響，更加精準(zhǔn)地測量骨的BMD，其數(shù)據(jù)的分析比較復(fù)雜，需要專門的軟件[4]。除了評估BMD以外，基于QCT的有限元分析(finite element analysis，F(xiàn)EA)還可以評估骨質(zhì)量，通過數(shù)學(xué)近似模型對真實的物理系統(tǒng)的幾何和載荷情況模擬骨骼生物力學(xué)行為并計算出因外部載荷而引起的骨內(nèi)部應(yīng)力和應(yīng)變的復(fù)雜問題。但目前FEA的分析軟件仍處于試驗階段，準(zhǔn)確性還需要更多的研究進一步證實。由于QCT的檢查成本及輻射劑量遠高于DXA，因此QCT不適合作為骨質(zhì)疏松癥篩查及長期隨訪的首選方法，但QCT在骨強度評估及骨折的預(yù)測方面的準(zhǔn)確性及敏感性方面要明顯優(yōu)于DXA[8]。

1.3 雙能QCT

雙能QCT是唯一的一次檢查既能測量BMD又能測量骨髓脂肪含量的檢查，隨著技術(shù)的進步雙能QCT的輻射劑量不斷減少，能達到與單能QCT無明顯差別的水平。單能QCT測量BMD準(zhǔn)確性要低于雙能QCT，Bredella等[9]研究發(fā)現(xiàn)有骨髓脂肪組織的區(qū)域單能QCT測量出的BMD比實際值低了27%，可能導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的過度診斷，因此雙能QCT在未來有可能取代單能QCT。

2 骨髓脂肪含量影像學(xué)評價

骨髓脂肪被證明與骨骼健康及骨強度有很強的聯(lián)系[10]。成骨細胞和脂肪細胞都是由間充質(zhì)細胞(bone mesenchymal stem cell，BMC)分化而來，正常情況下受骨髓微環(huán)境精細調(diào)控，兩者分化相互平衡[11]。骨髓脂肪分泌不同的細胞因子影響著BMC的成骨分化，當(dāng)BMC無法向成骨細胞分化時則轉(zhuǎn)向分化為脂肪細胞，從而導(dǎo)致骨髓脂肪增加而成骨減少，最終導(dǎo)致骨強度減低。骨髓脂肪不再被認(rèn)為是一種被動的脂肪儲存，而是一種具有顯著旁分泌和內(nèi)分泌活性的組織，可引起脂肪毒性和脂肪吸收，對骨的強度造成破壞。因此，骨髓脂肪定量是骨生物學(xué)中的一個關(guān)鍵因素，也是骨組織早期變化的生物標(biāo)志物，用來預(yù)測骨骼脆弱性的診斷工具。

此外根據(jù)氫鍵的存在和類型，還可以研究骨髓脂肪的組成。骨髓脂肪由不同比例的飽和脂肪與不飽和脂肪組成，對骨骼健康起到重要作用。一些新的研究發(fā)現(xiàn)骨髓脂肪體積和脂肪酸組成方面的變化可能促使骨和造血系統(tǒng)的退化，研究它可為預(yù)測骨質(zhì)疏松癥的發(fā)展開辟新的視野。

2.1 常規(guī)MR序列

常規(guī)MR序列成像技術(shù)要求并不高，通常將骨髓脂肪組織的識別閾值設(shè)定為與皮下脂肪的灰度值相同，根據(jù)公式可以計算出感興趣區(qū)(region of interest，ROI)內(nèi)的骨髓脂肪容積。部分容積效應(yīng)以及閾值的選取是導(dǎo)致測量誤差的主要因素，尤其是含有紅骨髓的區(qū)域。MR雖不能測量BMD但沒有電離輻射可以多次重復(fù)檢查，用于定期隨訪。

2.2 MRS

磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy，MRS)根據(jù)在不同化學(xué)環(huán)境下氫質(zhì)子進動頻率不同，形成不同的波譜峰，這一現(xiàn)象被稱為化學(xué)位移，MRS譜線特定頻率的譜峰代表特定物質(zhì)，峰高或峰下面積則代表了該物質(zhì)的含量。目前臨床上應(yīng)用最成熟的是單體素1H-MRS，被認(rèn)為是非侵入性骨髓脂肪定量的“金標(biāo)準(zhǔn)”。利用1H-MRS將體素內(nèi)的信號分為脂質(zhì)和水質(zhì)兩大峰值，使用軟件確定脂質(zhì)和水質(zhì)峰值曲線下的面積，計算骨髓脂肪中脂質(zhì)與水的比值和骨髓脂肪含量。使用1H-MRS測得的骨髓脂肪含量已被證明與組織活檢的骨髓脂肪含量密切相關(guān)[12]。MRS的缺陷有掃描技術(shù)要求嚴(yán)格，勻場及掃描時間長等，且單體素MRS的采集區(qū)域太小，難以評估大范圍的不均勻骨髓區(qū)[9]。

一些臨床研究使用1H-MRS來確定骨髓脂肪含量受年齡和性別相關(guān)因素影響下的生理變化。在一項評估健康成年男性和女性的骨髓脂肪含量的研究中，男性和女性的骨髓脂肪含量有不同的變化，男性在第四個10年中減少，而女性則增加[13]。病理上，在神經(jīng)性厭食癥、絕經(jīng)期和肥胖等骨質(zhì)疏松狀態(tài)中使用1H-MRS亦可測得較高的骨髓脂肪含量。還可以評估肥胖和干預(yù)后的骨髓脂肪含量，研究骨髓脂肪作為內(nèi)分泌器官對胰島素抵抗、血脂和骨骼健康的影響[14]。在患有肥胖的男性和女性中，細胞內(nèi)脂質(zhì)和血清脂質(zhì)均與骨髓脂肪含量呈正相關(guān)[15]。在性激素水平低下的情況下亦可用1H-MRS觀察到骨髓脂肪含量的變化[16-17]。Schwartz等[18]研究發(fā)現(xiàn)MRS測出的骨髓脂肪含量越高，椎體骨折發(fā)生率越高，與BMD的高低無關(guān)，并且發(fā)現(xiàn)骨髓脂肪含量與BMD的關(guān)系在骨皮質(zhì)、骨松質(zhì)及性別上存在差異。

在評估骨髓脂肪組成方面，1H-MRS可以區(qū)分骨髓脂肪中不同碳-碳鍵的相對比例，這些化學(xué)鍵可以估計飽和脂質(zhì)和不飽和脂質(zhì)的比例。1.3 ppm的亞甲基質(zhì)子是飽和鍵的標(biāo)志，而5.3 ppm的烯烴質(zhì)子是不飽和鍵的標(biāo)志。不飽和脂肪(5.3 ppm)的峰值與所有脂質(zhì)峰值的比值為不飽和指數(shù)(unsaturation index，UI)。UI在不同骨骼部位的數(shù)值也不同，在遠端部位UI更高。據(jù)報道，在年輕人中UI隨著年齡的增長而增加，但年輕女性(平均年齡28歲)和年長女性(平均年齡70歲)的比較發(fā)現(xiàn)，年齡越大，椎體骨髓脂肪的UI水平越低[19]。同樣，在一項測量股骨頭骨髓脂肪的研究中，絕經(jīng)后婦女的UI低于絕經(jīng)前婦女[20]。盡管這些研究需要進一步的證實，但至少對于女性來說，隨著骨骼的成熟，UI會增加，隨后隨著年齡的增長，UI會減少。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，較低比例的不飽和脂肪與較低的骨密度有關(guān)，在一項包括厭食癥和健康年輕女性的研究中發(fā)現(xiàn)[21]，飽和脂肪可能對骨密度有負作用。上述關(guān)于脂質(zhì)組成的初步發(fā)現(xiàn)表明，骨髓脂肪成分影響骨骼健康，相同含量的骨髓脂肪中，不飽和脂肪和飽和脂肪的比例不同，與骨密度和骨折的關(guān)系也不同。未來的研究應(yīng)包括對于不飽和與飽和脂肪的成分單獨評估，以便明確區(qū)分對骨骼的影響[10]。

2.3 基于化學(xué)位移的磁共振水脂分離技術(shù)

磁共振定量骨髓技術(shù)主要以量化骨髓水脂肪組成、細胞結(jié)構(gòu)和灌注在不同病理狀態(tài)下的變化為主，并幫助了解骨髓在系統(tǒng)性疾病(如骨質(zhì)疏松癥、糖尿病骨折風(fēng)險)病理生理中的作用。1984年，Dixon提出了水脂分離的MRI化學(xué)位移方法即Dixon方法，可以定量分析脂肪分?jǐn)?shù)(fat fraction，F(xiàn)F)，用于臨床骨髓脂肪含量評估。經(jīng)過改進后的mDixon (modified Dixon)序列改進了磁場不均勻等問題，并提高圖像分辨率和信噪比。與MRS相比，mDixon克服了流程復(fù)雜，分析慢的缺點，掃描視野小等問題，方法更簡單，且重復(fù)性高。

據(jù)報道，MRI測量椎體骨髓脂肪分?jǐn)?shù)在不同場強和不同廠商MR設(shè)備中具有很高的準(zhǔn)確性和可重復(fù)性，可以作為多中心研究的定量成像生物標(biāo)志物[22]。Li等[23]證明基于化學(xué)位移的水脂肪成像與MRS具有良好的相關(guān)性和一致性，可以作為骨髓脂肪定量的潛在替代技術(shù)。水-脂肪成像可用于評估化療和放療后骨髓脂肪含量的變化[24]?，F(xiàn)在mDixon技術(shù)在不同的MRI系統(tǒng)上使用不同的名稱(mDixon，飛利浦；Dixon，西門子；IDEAL，GE；FatSep，日立)，不同廠家掃描技術(shù)各有不同[25]。

飛利浦MR掃描設(shè)備采用的mDixon-Quant技術(shù)一次屏氣采集6個回波，結(jié)合7峰值脂肪模型和T2*校正，可以一次掃描出七種圖像：同相位、反相位、水相圖、脂相圖、脂肪分?jǐn)?shù)圖(脂肪定量圖)、T2*mapping、R2*mapping。利用自動生成的脂肪分?jǐn)?shù)圖，可以直接測量特定區(qū)域的脂肪含量，T2*mapping提供更多的組織成分信息，從而可用于的診斷和治療評估。Schmeel等[26]證明mDixon quant定量評價骨髓脂肪分?jǐn)?shù)對急性椎骨壓縮性骨折良惡性鑒別診斷具有較高的準(zhǔn)確性。

IDEAL-(iron quantification，IQ)是由美國GE公司研發(fā)的掃描序列，是基于IDEAL技術(shù)的三點Dixon水脂分離成像技術(shù)，降低了T1偏倚效應(yīng)，校正了干擾脂肪量化的混合因素，最終生成了精確的定量圖像脂肪比和R2*圖，可精確估算FF。Aoki等[27]使用IDEAL-IQ技術(shù)，納入31名女性，評價不同骨位FF的變化，結(jié)果證明IDEAL-IQ技術(shù)提供了可靠的骨髓脂肪定量分析，以及良好的重復(fù)性。

2.4 骨髓脂肪定量技術(shù)的應(yīng)用研究

原發(fā)和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的預(yù)測與診斷方面，Zhao等[28]探討mDixon定量法測定椎體FF對異常骨密度和骨質(zhì)疏松癥的預(yù)測價值，證明mDixon Quant是一種快速、簡便、無創(chuàng)、非電離的椎體骨密度測定方法，對異常骨密度和骨質(zhì)疏松癥具有較高的預(yù)測能力。

藥物療效的評價與監(jiān)測方面，治療骨質(zhì)疏松的藥物分為骨吸收抑制劑、骨形成促進劑、其他機制類藥物及傳統(tǒng)中藥。骨吸收抑制劑雙磷酸鹽是目前臨床上應(yīng)用最為廣泛的抗骨質(zhì)疏松癥藥物。唑來膦酸(ZOL)是雙磷酸鹽的一種，具有很高的治療依從性，從而在臨床實踐中降低骨折風(fēng)險。Yang等[29]研究表明，對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者進行為期12個月的ZOL治療可以降低骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物，增加BMD，降低椎體骨髓脂肪。并認(rèn)為給予ZOL后骨量的增加可能是通過減少骨髓脂肪浸潤介導(dǎo)的。因此MRI的骨髓脂肪定量可以作為一種新的成像工具，用于無創(chuàng)、獨立于BMD的療效評估。

但也有人持相反意見，認(rèn)為骨髓脂肪含量與BMD之間缺乏明確的負相關(guān)關(guān)系。Lee等[30]使用mDixon MRI對患者腰椎脂肪率進行比較發(fā)現(xiàn)與年齡有關(guān)的骨質(zhì)疏松癥通常只會導(dǎo)致骨髓成分發(fā)生輕微變化，在61歲以上的志愿者中，椎體骨髓脂肪含量的平均值每10年僅增加6%左右，這可能是由于此項研究納入的患者年齡較大，平均年齡69歲，骨髓FF變化范圍相對較窄，而BMD變化范圍較寬，因此降低了FF與BMD的相關(guān)性。盡管如此，骨髓脂肪含量能否作為診斷骨質(zhì)疏松的一個單獨標(biāo)準(zhǔn)還有待商榷。

3 總結(jié)與展望

骨質(zhì)疏松癥初期通常沒有明顯的臨床表現(xiàn)，隨著病情進展出現(xiàn)骨痛，脊柱變形，甚至發(fā)生骨折等嚴(yán)重后果。由于傳統(tǒng)的BMD測量并不能全面反映骨強度，臨床上已經(jīng)認(rèn)識到骨髓脂肪定量分析對于骨質(zhì)疏松癥患者的重要性，在利用磁共振技術(shù)對骨髓脂肪進行精確定量方面已經(jīng)取得了重大的技術(shù)進步。磁共振技術(shù)是目前公認(rèn)的脂肪定量分析的最佳方法，為治療方案的制訂、治療效果評估提供有價值的信息，準(zhǔn)確指導(dǎo)臨床決策，具有良好的應(yīng)用前景，值得進一步的發(fā)展和探索。

利益沖突：無。