孤獨(dú)癥譜系障礙的磁共振成像研究進(jìn)展

潘鈺，王葦，瞿航

作者單位：

江蘇省揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院放射科，揚(yáng)州 225000

孤獨(dú)癥譜系障礙(autism spectrum disorder，ASD)是廣義上的孤獨(dú)癥，以典型孤獨(dú)癥為核心癥狀，包括典型孤獨(dú)癥、不典型孤獨(dú)癥，阿斯伯格綜合征等。2013年5月發(fā)布的第五版《精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊》(DSM-5)正式提出“ASD”這一概念。典型臨床表現(xiàn)是社會交往、交流障礙、狹隘興趣和刻板行為，ASD作為一組起病于嬰幼兒時(shí)期的廣泛性、終身性的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，嚴(yán)重影響患兒及其家庭的生活質(zhì)量。Zhang等[1]對上海市74252名3～12歲學(xué)齡兒童和學(xué)齡前兒童進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)其中ASD患病率約為2.59‰，而且女孩在10歲之后和男孩在11歲之后的患病率隨著年齡的增長而增加[2]。

孤獨(dú)癥的成因極為復(fù)雜，包括遺傳、感染與免疫和孕期理化因子刺激等。臨床的診斷多依據(jù)量表的評估，尚缺乏客觀的生物標(biāo)志物。在以前的許多研究表明，ASD與大腦結(jié)構(gòu)發(fā)育改變和功能激活異常都有關(guān)系。隨著核磁共振技術(shù)的發(fā)展，結(jié)構(gòu)磁共振(structural magnetic resonance imaging，sMRI)及功能磁共振(functional magnetic resonance imaging，fMRI)能夠提供更多大腦神經(jīng)功能及結(jié)構(gòu)的信息，ASD患兒神經(jīng)功能及結(jié)構(gòu)的異常正成為研究的熱點(diǎn)。有研究顯示結(jié)合sMRI和fMRI數(shù)據(jù)融合的計(jì)算機(jī)輔助診斷系統(tǒng)對ASD患兒的診斷具有較高的準(zhǔn)確率及較好的敏感性、特異性[3]。

1 結(jié)構(gòu)性磁共振成像

sMRI以人體不同組織的弛豫時(shí)間的差異為基礎(chǔ)，通過快速高分辨率的3D容積成像，是目前最優(yōu)的大腦結(jié)構(gòu)成像方法。主要通過分析腦區(qū)的灰質(zhì)體積、皮層厚度、皮層復(fù)雜度、協(xié)變網(wǎng)絡(luò)等指標(biāo)來描述大腦結(jié)構(gòu)的改變。

van Rooij等[4]從跨國且跨越整個(gè)生命周期的大樣本研究中發(fā)現(xiàn)ASD與大腦皮層下蒼白球、殼核、杏仁核和伏隔核體積減小有關(guān)，還與額葉皮質(zhì)厚度增加和顳葉皮質(zhì)厚度減少有關(guān)；另外ASD患者的紋狀體、額葉皮質(zhì)和顳葉皮質(zhì)發(fā)育軌跡各不相同，提示這些區(qū)域在整個(gè)生命周期中異常發(fā)育的相互影響。他們還發(fā)現(xiàn)男性和女性ASD患者在腦形態(tài)的發(fā)展上沒有差異。海馬體被認(rèn)為在許多認(rèn)知過程中發(fā)揮作用，包括記憶、空間導(dǎo)航和壓力的情感體驗(yàn)。有學(xué)者研究了兒童早期(25～80個(gè)月)的海馬體積和生長軌跡發(fā)現(xiàn)，ASD患兒與正常對照組的海馬體積及增長率相似，無論男女，右側(cè)的海馬體積總是比左側(cè)大，但ASD患者左右體積差異更大，這可能與他們獨(dú)特的記憶特征有關(guān)，這種記憶特征在情景記憶中相對較弱，在視覺空間能力中較強(qiáng)[5]。與正常發(fā)育的兄弟姐妹相比，ASD患兒的兄弟姐妹患自閉癥的風(fēng)險(xiǎn)更高。Pote等[6]調(diào)查了4～6個(gè)月大的ASD家族高危嬰兒與低危嬰兒在總體和區(qū)域上的差異，研究嬰兒期區(qū)域腦容量與兒童期高危人群行為結(jié)果之間的潛在聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)與低風(fēng)險(xiǎn)的同齡人相比，ASD高危嬰兒的皮質(zhì)下區(qū)域體積明顯更大，而且高危嬰兒4～6個(gè)月時(shí)的皮層下區(qū)域體積大小與36個(gè)月時(shí)的重復(fù)行為相關(guān)。近幾年的研究表明無論是在產(chǎn)前還是在整個(gè)生命周期，腦脊液都在大腦發(fā)育和功能中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。Shen等[7]發(fā)現(xiàn)6個(gè)月時(shí)軸外腦脊液的增加與36個(gè)月時(shí)更嚴(yán)重的自閉癥癥狀相關(guān)，表明軸外腦脊液體積的增加可能是基于生物學(xué)的自閉癥亞型的早期分層生物標(biāo)志物。

在腦成像研究的背景下，成人的解剖學(xué)特征比兒童和青少年更穩(wěn)定。Laidi等[8]發(fā)現(xiàn)成年ASD患者較正常對照右側(cè)前扣帶皮層的皮質(zhì)厚度有所下降，且成年后患者年齡對皮質(zhì)厚度幾乎沒有影響。Yang等[9]對成人自閉癥患者基于體素的形態(tài)學(xué)研究進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)ASD患者顳中回、顳上回、中央后回和海馬旁回的灰質(zhì)體積明顯增加，而扣帶回前部和小腦的灰質(zhì)體積明顯減少。

2 擴(kuò)散張量成像

擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是對水分子自由運(yùn)動的各向異性進(jìn)行量化分析，是當(dāng)前唯一的一種能有效觀察和追蹤腦白質(zhì)纖維束的非侵入性檢查方法，主要用于腦發(fā)育和腦認(rèn)知功能的研究。常用的測量指標(biāo)為各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)和徑向擴(kuò)散率(radial diffusivity，RD)。

Wolff等[10]發(fā)現(xiàn)嬰兒時(shí)期的異常神經(jīng)發(fā)育先于自閉癥核心特征的出現(xiàn)，即嬰兒期小腦和胼胝體白質(zhì)通路的結(jié)構(gòu)特征與限制性和重復(fù)性行為以及對感官刺激的反應(yīng)有關(guān)，且測得2歲時(shí)的FA值與癥狀嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，這對早期篩查和預(yù)防干預(yù)提供了可能性。Ouyang等[11]通過對ASD患兒不同年齡階段腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)的調(diào)查發(fā)現(xiàn)4歲前FA值較高，RD值較低，表現(xiàn)為早期特征性的微觀結(jié)構(gòu)發(fā)育，7歲后白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)的成熟度逐漸降低。Solso等[12]分析了年齡在1～4歲的ASD患兒和正常對照兒童的額葉內(nèi)部及額葉與其他腦區(qū)間的通路，得到其FA值和軸突路徑體積，發(fā)現(xiàn)年齡較小的ASD患兒FA值和體積異常增高，而在年齡較大的ASD兒童中，神經(jīng)束的發(fā)育速度會減慢，這可能是ASD大腦功能受損和影響社會和交流行為的基礎(chǔ)。

3 彌散加權(quán)成像

磁共振彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)觀察的是微觀水分子流動擴(kuò)散現(xiàn)象，提供基于腦生理狀態(tài)的信息。d′Albis等[13]首次利用DWI技術(shù)研究成人高功能ASD患者的近距離解剖結(jié)構(gòu)連通性，并將其與ASD的主要臨床表現(xiàn)如社會認(rèn)知和執(zhí)行功能聯(lián)系起來，發(fā)現(xiàn)ASD患者在由13個(gè)短距離解剖結(jié)構(gòu)連通性顯著減少，主要存在于額葉、顳葉和頂葉白質(zhì)區(qū)域，且這些區(qū)域的短束異型性與自閉癥譜系障礙的臨床表現(xiàn)如社會意識、語言結(jié)構(gòu)、語用技能和同理心等顯著相關(guān)。

4 功能性磁共振成像

血氧水平依賴功能磁共振成像(blood oxygen level dependent-fMRI，BOLD-fMRI)是最基本的fMRI技術(shù)，其基礎(chǔ)是當(dāng)神經(jīng)元處于興奮狀態(tài)時(shí)，局部腦血流量與耗氧量同時(shí)增加，但腦血流量增加的速度相對較快，使氧合血紅蛋白濃度增加、去氧血紅蛋白濃度降低，由于去氧血紅蛋白是順磁性物質(zhì)，其含量減少會引起T2加權(quán)像信號增強(qiáng)。由此，利用人體自身血氧濃度變化，可以獲得反映局部腦區(qū)的功能信號圖像。

4.1 靜息態(tài)功能磁共振成像

靜息態(tài)功能磁共振成像(resting-state fMRI，Rs-fMRI)就是指在靜息狀態(tài)下進(jìn)行的圖像數(shù)據(jù)采集，一般用于研究腦區(qū)間的功能網(wǎng)絡(luò)連接，其中以默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(default mode network ，DMN)最為重要，DMN是由一組具有時(shí)間相關(guān)性的腦區(qū)組成的網(wǎng)絡(luò)，它使人腦處于靜息狀態(tài)時(shí)仍維持某些功能活動，與人腦對內(nèi)外環(huán)境的監(jiān)測、維持意識的覺醒、情緒的加工等功能密切相關(guān)。它和任務(wù)正網(wǎng)絡(luò)在突觸層面上的相互抑制而形成拮抗關(guān)系。

Borràs-Ferrís等[14]發(fā)現(xiàn)ASD兒童和青少年在DMN網(wǎng)絡(luò)內(nèi)存在連接減少，兒童主要是左側(cè)顳中回和右側(cè)額極之間、左側(cè)眼窩前額皮質(zhì)和右側(cè)額上回之間連接減少，青少年主要是雙側(cè)中央后回、右側(cè)楔前葉和右側(cè)顳中回之間連接減少。Gabrielsen等[15]發(fā)現(xiàn)，與正常對照組相比，語言和認(rèn)知能力低下的個(gè)體在默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、凸顯網(wǎng)絡(luò)、聽覺網(wǎng)絡(luò)、額頂網(wǎng)絡(luò)和大腦半球間連通性的下降；但默認(rèn)注意網(wǎng)絡(luò)、背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)和額頂網(wǎng)絡(luò)之間的網(wǎng)絡(luò)間連通性更高，而且智商越低，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的連通性越低，默認(rèn)和背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)之間的連通性越強(qiáng)。心智理論是指一個(gè)人對他人的信念或意圖進(jìn)行推理的能力，是社會行為的重要組成部分，它解釋了ASD患者在社會和情感缺陷方面的原因。Chen等[16]運(yùn)用Rs-fMRI技術(shù)發(fā)現(xiàn)默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)與心智理論相關(guān)的腦區(qū)的重疊，其中默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)、小腦網(wǎng)絡(luò)和執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)，可能是與ASD癥狀相關(guān)的主要靜息狀態(tài)網(wǎng)絡(luò)。Wang等[17]在sMRI數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上進(jìn)一步進(jìn)行了功能連接分析以評估結(jié)構(gòu)改變引起的功能損傷，發(fā)現(xiàn)以左側(cè)中央后回為種子區(qū)，ASD患兒與右側(cè)角回的正相關(guān)性顯著高于與右側(cè)頂回和右側(cè)枕上回的負(fù)相關(guān)性，這種現(xiàn)象可能與癥狀的嚴(yán)重程度、社交能力、溝通能力、自理能力相關(guān)。

另外中腦邊緣獎賞通路是大腦處理獎勵價(jià)值的核心系統(tǒng)，它通過多巴胺能信號來評估、調(diào)節(jié)和增強(qiáng)食欲行為。Supekar等[18]識別了連接伏隔核和腹側(cè)被蓋區(qū)白質(zhì)束中腦邊緣獎賞通路的關(guān)鍵皮質(zhì)下節(jié)點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)對社會刺激做出反應(yīng)時(shí)，伏隔核與腹側(cè)被蓋區(qū)之間的相互作用常伴隨著結(jié)構(gòu)改變，揭示了中邊緣獎勵途徑的缺陷導(dǎo)致兒童自閉癥社交技能受損。由于ASD中涉及皮質(zhì)-小腦回路的基本感覺運(yùn)動通路的破壞貫穿整個(gè)生命周期，目前的研究表明，無論是ASD患者還是正常發(fā)育兒童，感覺運(yùn)動皮層和小腦回路都與視覺運(yùn)動精度密切相關(guān)。Unruh等[19]發(fā)現(xiàn)ASD中感覺運(yùn)動變異性的增加與支持動作選擇的皮質(zhì)-紋狀體過程的改變以及參與反饋引導(dǎo)的運(yùn)動輸出反應(yīng)性調(diào)節(jié)的皮質(zhì)-小腦回路有關(guān)；并且發(fā)現(xiàn)視覺運(yùn)動皮層回路的異常結(jié)構(gòu)可能導(dǎo)致對皮層下回路的高度依賴，而皮層下回路通常用于運(yùn)動技能的獲取。Wang等[20]對23例ASD患者的皮層和小腦區(qū)域低頻振幅進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)其右側(cè)胼胝體皮質(zhì)、右側(cè)顳中回、左側(cè)顳橫回、左側(cè)后中央回、右側(cè)前中央回和左側(cè)楔前葉的低頻振幅值越大，其視覺運(yùn)動變異性越大。

4.2 任務(wù)態(tài)功能磁共振成像

任務(wù)態(tài)功能磁共振成像是先設(shè)計(jì)任務(wù)范式，比如在一段時(shí)間內(nèi)看一些圖片、做幾個(gè)動作，然后在這段時(shí)間內(nèi)連續(xù)采集一個(gè)人的腦功能磁共振圖像，在任務(wù)激活過程中受到神經(jīng)激動的區(qū)域血液中氧合血紅蛋白與血紅蛋白的比例瞬時(shí)改變導(dǎo)致了T2信號的改變，這樣就可以反映局部腦皮層活動程度隨任務(wù)刺激的變化。Harlalka等[21]探討了ASD組和正常對照組在連接強(qiáng)度和模塊化屬性方面的動態(tài)變異性，包括靈活性、內(nèi)聚強(qiáng)度和分離性等指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)在處于靜息狀態(tài)的功能性大腦中，靈活性較低的區(qū)域影響視覺、聽覺和運(yùn)動過程，而靈活性較高區(qū)域通常與默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)、認(rèn)知控制和執(zhí)行功能相關(guān)，另外發(fā)現(xiàn)自閉癥診斷觀察量表癥狀嚴(yán)重程度評分與感覺運(yùn)動區(qū)域的凝聚力呈負(fù)相關(guān)，而與其他網(wǎng)絡(luò)區(qū)域呈正相關(guān)。

對基于價(jià)值決策機(jī)制的神經(jīng)生物學(xué)研究表明，腹側(cè)內(nèi)側(cè)前額葉皮層(ventral medial prefrontal cortex，vmPFC)對于編碼與不同環(huán)境線索對應(yīng)的不同行為的預(yù)期結(jié)果值至關(guān)重要。Kishida等[22]使用被動圖像觀察任務(wù)和功能磁共振成像技術(shù)，測量了ASD患兒和TD兒童在vmPFC中感興趣區(qū)域的反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)TD兒童的vmPFC反應(yīng)隨著物體圖像的愉悅度主觀評分的增加而增加，而ASD兒童的vmPFC反應(yīng)與自我報(bào)告的偏好之間的聯(lián)系，會因物體和人的不同而中斷，證明了與正常發(fā)育兒童相比，在代表高價(jià)值社交的視覺線索下，ASD兒童的vmPFC反應(yīng)性減弱。

以前幾乎所有的ASD患者的灌注成像研究都顯示大腦顳皮質(zhì)的血流減少，而且這種顳葉低灌注狀態(tài)很可能是一種跨越年齡和智力水平的識別ASD的有效標(biāo)志。Yerys等[23]使用動脈自旋標(biāo)記灌注磁共振來比較一組ASD患兒與典型發(fā)育對照組在被動觀看視頻時(shí)的顳葉功能，及梭狀回的灌注對社會功能和人臉識別處理的個(gè)體差異敏感性，不僅證明梭狀回對自閉癥譜系障礙個(gè)體差異的可靠性和敏感性，還發(fā)現(xiàn)灌注量越大ASD患兒在人臉識別任務(wù)中的表現(xiàn)越好。

5 磁共振波譜

神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)不僅參與皮質(zhì)活動，還參與大腦的新陳代謝過程，且每種代謝物都有一個(gè)獨(dú)特的化學(xué)位移。磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy，MRS)就是利用核磁共振現(xiàn)象和化學(xué)位移作用對一系列特定的物質(zhì)進(jìn)行分析，通過檢測腦內(nèi)代謝產(chǎn)物，間接反映腦組織的功能狀態(tài)，是一種新型、無損傷的功能分析診斷方法。

目前MRS測定的代謝產(chǎn)物有N-乙酰天冬氨酸(N-acetyl aspartate，NAA)、含膽堿復(fù)合物、肌酸和磷酸肌酸、谷氨酸(glutamate，Glu)和谷氨酰胺(glutamine，Gln)、γ氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)等。代海洋等[24]的研究發(fā)現(xiàn)ASD患兒雙側(cè)基底節(jié)區(qū)Glx、Glu和Cho的絕對濃度增高以及NAA/Cr降低，表明患兒的基底節(jié)區(qū)存在細(xì)胞膜代謝或降解加快及神經(jīng)系統(tǒng)功能受損。有多名學(xué)者分別發(fā)現(xiàn)ASD患兒的紋狀體、丘腦及扣帶回前部的NAA濃度降低，且紋狀體部NAA含量與其體積呈正相關(guān)，丘腦處NAA含量與社會交往障礙、重復(fù)刻板行為癥狀嚴(yán)重性一致，都表明患兒的病癥與腦內(nèi)神經(jīng)元結(jié)構(gòu)的完整性及功能受損有關(guān)[25-27]。Puts等[28]發(fā)現(xiàn)ADS患兒腦內(nèi)感覺運(yùn)動區(qū)的GABA含量明顯降低，且與觸覺感知閾值有關(guān)。

6 小結(jié)

磁共振技術(shù)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的應(yīng)用最為廣泛，且效果最佳。從前輩們的研究來看，多種成像序列各具優(yōu)勢，結(jié)構(gòu)磁共振可以多方位成像，有利于解剖結(jié)構(gòu)和病變的顯示及空間立體定位；功能成像探索各腦區(qū)間復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)通路，及其與認(rèn)知、行為等臨床癥狀的相關(guān)性，對了解孤獨(dú)癥譜系障礙的神經(jīng)生物學(xué)病因具有重要意義；擴(kuò)散張量成像通過觀察腦白質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)來反映不同腦區(qū)間的連接狀態(tài)；磁共振波譜則從化學(xué)標(biāo)志物出發(fā)，去探究ASD患者腦代謝的異常情況。已有的研究基本都認(rèn)為孤獨(dú)癥譜系障礙主要是由腦生物學(xué)因素導(dǎo)致的，故尋找有效的生物標(biāo)志物是該研究領(lǐng)域最具挑戰(zhàn)性的任務(wù)之一，但目前的研究工作中仍存在許多不足：(1)大多數(shù)研究的樣本量較少；(2)研究對象大部分為低齡兒童，不能完全配合掃描檢查；(3)大多數(shù)研究為橫斷面研究，缺乏長期追蹤回訪探尋腦結(jié)構(gòu)和功能變化的縱向研究。隨著腦影像學(xué)研究的不斷深入，MRI成像技術(shù)存在巨大的研究潛力，采用多中心合作進(jìn)行大樣本縱向研究將是今后ASD研究的大方向，MRI結(jié)合AI技術(shù)以及跨學(xué)科研究的模式將是ASD研究的重要手段，爭取早日為ASD兒童的早期診斷及干預(yù)治療提供有力的客觀依據(jù)。

利益沖突：無。