慢性酒精依賴者的腦影像研究進展

許詩麗，陳軍

作者單位：

武漢大學(xué)人民醫(yī)院放射科，430060 武漢

慢性酒精依賴(chronic alcohol dependent，CAD)是物質(zhì)依賴的一種，主要表現(xiàn)為對酒精的過度渴求以及不可控制性攝入，可導(dǎo)致心理和身體的雙重依賴[1]。過量飲酒會造成多系統(tǒng)損害，尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)。在人類和實驗動物中，飲酒會影響腦血流量、腦代謝、腦容量、腦微結(jié)構(gòu)和神經(jīng)遞質(zhì)釋放，進而影響注意力、情感、決策和記憶等多個認知過程及運動系統(tǒng)。隨著現(xiàn)代神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，越來越多的成像技術(shù)被用來客觀地檢測和量化酒精依賴引起的腦損傷，在CAD診斷、治療及預(yù)后評估中發(fā)揮重要作用。筆者從結(jié)構(gòu)、代謝和功能三個方面對CAD患者的腦影像研究進展進行綜述。

1 CAD患者腦結(jié)構(gòu)改變

1.1 宏觀結(jié)構(gòu)

慢性酒精中毒會導(dǎo)致營養(yǎng)和電解質(zhì)缺乏，從而引起一系列疾病，從韋尼克腦病(Wernicke's encephalopathy，WE)到Korsakoff綜合征，從原發(fā)性胼胝體變性(Marchiafava-Bignami disease，MBD)到滲透性脫髓鞘，大腦體積的損失是一種常見的神經(jīng)影像表現(xiàn)。目前，最新和最廣泛使用的形態(tài)計量學(xué)方法是MRI相關(guān)的基于體素的形態(tài)學(xué)(voxel-based morphometry，VBM)、基于變形的形態(tài)學(xué)(deformation‐based morphometry，DBM)和基于表面的形態(tài)學(xué)(surface-based morphometry，SBM)，可以定量描述大腦結(jié)構(gòu)的個體差異。Galandra等[2]的VBM結(jié)果突出了患者灰質(zhì)減少的彌漫性模式，包括中腦皮質(zhì)邊緣(紋狀體、海馬、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì))、顯著(島葉和背側(cè)前扣帶回皮質(zhì))和執(zhí)行(下額葉皮質(zhì))網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵節(jié)點，與神經(jīng)心理學(xué)評估相結(jié)合后發(fā)現(xiàn)顯著網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)完整性可預(yù)測酒精使用障礙的執(zhí)行力障礙。一項Meta分析顯示[3]，CAD引起皮質(zhì)-紋狀體邊緣回路(雙側(cè)島葉、顳上回、紋狀體、背側(cè)前額葉皮質(zhì)、中央前回、前扣帶回皮質(zhì)、左丘腦和右海馬)灰質(zhì)明顯減少，右側(cè)紋狀體的灰質(zhì)減少與酒精依賴持續(xù)時間呈顯著負相關(guān)，而左側(cè)額上、中回和左側(cè)丘腦的灰質(zhì)減少與終生飲酒有關(guān)，其功能異?？赡芘c渴求和觀察到的功能缺陷有關(guān)。在低消耗量的酒精依賴者中，額中回灰質(zhì)體積與尋求感覺的程度呈正相關(guān)[4]，更大的額中回灰質(zhì)與更大的刺激感和冒險感相關(guān)。Thayer等[5]使用VBM和SBM探討了性別和年齡對酗酒者大腦灰質(zhì)體積的影響，與男性相比，女性飲酒對左側(cè)眶額皮質(zhì)厚度的負面影響更大，隨著年齡增大，右側(cè)島葉體積表現(xiàn)出更明顯的負相關(guān)性。戒斷對腦容量的恢復(fù)有積極作用，在短期和長期戒斷期間，相對于治療前背外側(cè)前額葉皮層、眶額皮層、島葉體積呈非線性顯著增加[6]，這種灰質(zhì)可塑性可能在酒精依賴中具有重要的神經(jīng)生物學(xué)和神經(jīng)認知意義，并且可能有助于個人在不同階段維持戒酒的能力。

1.2 微觀結(jié)構(gòu)

彌散張量成像(diffusion tensor image，DTI)用于研究在腦細胞(即灰質(zhì))之間傳遞信息的纖維(即白質(zhì))的降解，允許在微觀結(jié)構(gòu)水平上研究白質(zhì)的擴散特性，能夠在常規(guī)磁共振檢測到宏觀結(jié)構(gòu)異常之前檢測到白質(zhì)變化。與對照組相比，酗酒組白質(zhì)完整性普遍減低，以額葉最顯著，左額下回的各向異性分數(shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)值下降與飲酒嚴重程度有關(guān)；介導(dǎo)抑制性控制的額紋狀體回路中FA值下降可能導(dǎo)致沖動行為[7]。Bagga等[8]發(fā)現(xiàn)雙側(cè)額枕束FA值減低，并且與初始功能障礙評分(raw dysfunction scores，rDyS)負相關(guān)，推測由于額枕束受損、視覺處理能力減低，引起了一定程度的認知障礙。Yeh等[9]使用了基于纖維束示蹤的空間統(tǒng)計方法(tract-based spatial statistics，TBSS)和概率性纖維束追蹤法(probabilistic tractography)，結(jié)果表明具有低FA和高平均擴散率(mean diffusivity，MD)的區(qū)域包括皮質(zhì)-紋狀體、額葉白質(zhì)和邊緣通路的纖維，聯(lián)合纖維(半球間連接)的彌散異常與飲酒的嚴重程度正相關(guān)，額葉和邊緣纖維束中FA值與視覺空間記憶缺陷正相關(guān)；這些研究結(jié)果證明在酒精使用障礙中，腦動機回路的完整性受損，纖維連接的異常可能是CAD患者執(zhí)行功能、行為調(diào)節(jié)和沖動控制缺陷的部分原因。Monnig等[10]發(fā)現(xiàn)酗酒者9條白質(zhì)束(前放射冠、胼胝體體部、扣帶回、外囊、穹窿、額枕下束、后放射冠、內(nèi)囊后肢、上縱束)的FA值顯著高于對照組，與額葉內(nèi)側(cè)回、海馬旁回、梭形回、扣帶回、丘腦、尾狀體、殼核、島葉和小腦中血氧水平依賴性對酒精線索響應(yīng)的相關(guān)性呈負相關(guān)，提示額頂葉和皮質(zhì)邊緣網(wǎng)絡(luò)中白質(zhì)完整性較低是酒精消費失控的一個因素。

酒精戒斷后FA的增加和MD的降低被解釋為戒斷后白質(zhì)恢復(fù)的證據(jù)，Zou等[11]對CAD患者不同戒斷時期腦白質(zhì)纖維束研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，酗酒組戒斷1周后包括胼胝體和海馬在內(nèi)的多個腦區(qū)FA值減低，戒斷4周后除胼胝體體部以外的其他腦區(qū)FA值均恢復(fù)至正常范圍，說明CAD患者戒斷后腦白質(zhì)纖維可能存在一定程度的修復(fù)，為戒斷之后療效評估提供了影像學(xué)依據(jù)。

2 CAD患者腦代謝改變

2.1 磁共振波譜

磁共振波譜(magnetic resonance spectrum，MRS)利用核磁共振現(xiàn)象和化學(xué)位移作用，可基于分子結(jié)構(gòu)對神經(jīng)代謝物進行體內(nèi)定量，無創(chuàng)性地觀察活體組織代謝及生化變化。應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的主要有1H-MRS和31P-MRS，其中以1H-MRS應(yīng)用較為廣泛。

大多數(shù)關(guān)于CAD患者的MRS研究都集中在三種主要代謝物：NAA，Cho和tCr。Ende等[12]報道了慢性酗酒者額葉的NAA/tCr和Cho/tCr水平減低。de Souza等[13]研究檢查了ACD患者前額葉皮層中膽堿比例與飲酒模式的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)左前額葉中Cho/Cr的比率降低與每天飲酒的酒精攝入量增加有關(guān)，可能表明更嚴重的酒精依賴。島葉皮層與成癮的神經(jīng)回路有關(guān)：藥物尋求(特別是渴求狀態(tài))的內(nèi)感受成分被認為起源于島葉，島葉Glx濃度降低與酒精強迫增加有關(guān)，但較小程度與酒精使用嚴重程度有關(guān)[14]。Prisciandaro等[15]證明背側(cè)前扣帶回灰質(zhì)NAA水平與未治療CAD患者的近期重度飲酒之間存在顯著的負相關(guān)，可能反映了近期飲酒對CAD患者神經(jīng)元代謝的破壞。Schweinsburg等[16]發(fā)現(xiàn)女性酗酒者額葉灰質(zhì)NAA較男性表現(xiàn)出更顯著的降低，可能意味著女性比男性更容易受到灰質(zhì)損害。然而，Bartsch等[17]發(fā)現(xiàn)短期戒斷后NAA及Cho顯著回升，表明酒精對大腦的損傷在某種程度上是可逆的，戒斷后可能存在潛在的修復(fù)。de Souza等[13]發(fā)現(xiàn)CAD患者左側(cè)前額葉皮質(zhì)中Cho明顯下降，戒酒后Cho仍處于低水平狀態(tài)，可能對長期戒酒后復(fù)飲起重要作用。海馬屬于邊緣系統(tǒng)的一部分，主要負責(zé)長時記憶的存儲轉(zhuǎn)換和定向等功能，F(xiàn)rischknecht等[18]發(fā)現(xiàn)CAD患者海馬的NAA/Cr明顯下降，且海馬灰質(zhì)體積縮小，在戒酒2周內(nèi)海馬NAA降低的趨勢持續(xù)存在，推測CAD患者記憶功能的減低可能與海馬神經(jīng)元的損傷相關(guān)。

2.2 動脈自旋標記

動脈自旋標記(arteryspin1abeling，ASL)是一種以自旋標記的動脈血為內(nèi)源性示蹤劑定量測定局部腦血流量(cerebral blood flow，CBF)的MR灌注成像技術(shù)。研究表明，酒精攝入會引起全腦CBF增加，以額葉明顯，白質(zhì)中的CBF變化較灰質(zhì)明顯[19]。然而，CAD患者額、頂葉灰質(zhì)腦CBF值較健康對照組減低[20]。Durazzo等[21]研究發(fā)現(xiàn)，戒斷后復(fù)飲組額葉灰質(zhì)的灌注減低并未隨著短期戒斷而減輕或恢復(fù)，而持續(xù)戒斷組與健康對照組額葉灌注無顯著差異，推測復(fù)飲組額葉存在病前灌注異常；前額葉區(qū)域涉及規(guī)劃復(fù)雜的認知行為、個性表達、決策和調(diào)節(jié)社會行為等復(fù)雜的執(zhí)行功能，額葉神經(jīng)生物學(xué)異常與酒精使用障礙的持續(xù)存在和復(fù)發(fā)風(fēng)險有關(guān)。

2.3 PET和SPECT

PET和SPECT是定量的核醫(yī)學(xué)成像技術(shù)，可以通過測量大腦中放射性示蹤劑釋放的放射性來研究大腦的代謝和生理學(xué)。PET和SPECT可用于評估多種生理，生化和藥代動力學(xué)參數(shù)，包括血流量(灌注)，血容量，氧利用，葡萄糖代謝等。Ritz等[22]發(fā)現(xiàn)CAD患者下頂葉、枕葉和下-中顳葉皮質(zhì)的新陳代謝降低，邊緣系統(tǒng)、小腦和海馬旁回等區(qū)域顯示出比低新陳代謝更為嚴重的萎縮，而額葉和頂葉區(qū)域表現(xiàn)出代謝減低超過萎縮。Moreno-Lopez等[23]研究發(fā)現(xiàn)酒精使用的嚴重程度與背外側(cè)前額葉皮層和顳葉皮層中的代謝之間存在顯著負相關(guān)，前額葉和扣帶回皮層低代謝是酒精相關(guān)認知障礙患者的最常見模式[24]。Kim等[25]發(fā)現(xiàn)酒精依賴者額葉紋狀體或額葉邊緣區(qū)域中的代謝連通性較低，提示可能與涉及獎勵過程和沖動控制的成癮神經(jīng)生物學(xué)機制有關(guān)。在一項SPECT研究中，CAD患者額中回腦血流量的減少與工作記憶和抑制能力低下有關(guān)[26]。

專注于酒精依賴恢復(fù)的PET研究很少，兩項早期研究使用PET來評估CAD戒斷期間腦葡萄糖代謝的恢復(fù)：Volkow等[27]報道了戒斷期間大腦葡萄糖代謝顯著增加，特別是額葉，而基底神經(jīng)節(jié)低代謝持續(xù)存在；另一項研究表明，與復(fù)發(fā)者相比，持續(xù)戒斷者表現(xiàn)出額葉皮層區(qū)域內(nèi)腦代謝的部分恢復(fù)以及總體認知、執(zhí)行功能的顯著改善[28]。

4 CAD患者的腦功能改變

血氧水平依賴的功能磁共振成像(blood oxygenlevel dependent-functional magnetic resonance imaging，BOLDfMRI)可基于血流動力學(xué)反應(yīng)所引起的圖像對比度間接反映神經(jīng)活動。BOLD-fMRI已用于酒精依賴患者，以探索與刺激反應(yīng)、渴求、沖動、自我控制相關(guān)的腦功能活動，并確定靜息狀態(tài)腦區(qū)之間的局部一致性。

任務(wù)態(tài)fMRI研究表明，CAD患者對酒精相關(guān)的提示表現(xiàn)出注意偏見，以響應(yīng)邊緣和獎勵相關(guān)的大腦區(qū)域和視覺區(qū)域中與酒精相關(guān)的刺激[29]。酒精刺激顯著激活紋狀體背側(cè)、眶額皮質(zhì)、扣帶回前皮質(zhì)和腹側(cè)被蓋區(qū)；酒精依賴嚴重程度與伏隔核和杏仁核中度相關(guān)，與丘腦前葉、島葉和背側(cè)紋狀體的相關(guān)性更強[30]，當(dāng)比較輕度和重度飲酒者時，酒精誘導(dǎo)的大腦激活從腹側(cè)(輕度飲酒者)轉(zhuǎn)移到背側(cè)紋狀體(重度飲酒者)[31]，與對照組相比，CAD患者戒斷期間枕顳部對情緒面孔的敏感性減低，紋狀體對酒精刺激的敏感性增強[32]，考慮到紋狀體在獎勵編碼中的作用，它的激活增強可能導(dǎo)致戒酒期間的復(fù)發(fā)傾向。在完成視覺注意任務(wù)時，相對于正常對照，CAD患者顯示出背側(cè)和腹側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)區(qū)域(包括頂葉和前額葉皮層)以及島葉激活降低，可能是CAD患者注意力缺陷的基礎(chǔ)[33]。在執(zhí)行金錢獎勵相關(guān)任務(wù)時，CAD患者腹側(cè)前額葉皮層活動減弱，腹側(cè)紋狀體與背外側(cè)前額葉皮層之間連接增高，這可能會導(dǎo)致從目標導(dǎo)向行為向習(xí)慣性行為的轉(zhuǎn)變，進而成為強迫性飲酒和復(fù)發(fā)的基礎(chǔ)[34]。另一項與Stroop任務(wù)相關(guān)的研究表明，小腦激活增加與與酒精依賴嚴重程度和負面情緒呈正相關(guān)，強調(diào)了小腦在情緒調(diào)節(jié)和AUD嚴重性方面的潛在重要性[35]。相對于任務(wù)相關(guān)fMRI，CAD患者的腦區(qū)在靜息狀態(tài)具有更高的局部一致性(regional homogeneity，ReHo)，特定的腦區(qū)包括額上回、額中回和顳中回在靜息狀態(tài)下的關(guān)聯(lián)性更強[36]。相對于健康對照組，CAD組表現(xiàn)出包括眶額皮層網(wǎng)絡(luò)、杏仁核-紋狀體網(wǎng)絡(luò)等多個網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的功能連接增強以及凸顯網(wǎng)絡(luò)、左側(cè)執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)和杏仁核-紋狀體網(wǎng)絡(luò)之間的功能連接增強[37]。相對于輕度飲酒的CAD組，過度飲酒組顯示紋狀體獎賞區(qū)與眶額皮層、顯著網(wǎng)絡(luò)之間的連接增強；相反，執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)和海馬之間的連接性較低，這可能意味著執(zhí)行控制能力及記憶功能受損；酒精依賴程度與神經(jīng)功能網(wǎng)絡(luò)的失調(diào)相關(guān)[38]。相對于完成治療的酗酒組，未完成治療組表現(xiàn)出紋狀體-島葉、執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)-杏仁核、及凸顯網(wǎng)絡(luò)-紋狀體、楔前葉、杏仁核之間的功能連接增強，這種網(wǎng)絡(luò)連接增強與個人的渴望強度直接相關(guān)，渴望的調(diào)節(jié)異常通常導(dǎo)致復(fù)發(fā)[39]。另外，Zhu等[40]觀察到CAD患者小腦–丘腦–紋狀體–皮質(zhì)回路功能連接異常，提示運動執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)的拓撲結(jié)構(gòu)被破壞，這可能是CAD相關(guān)運動障礙的基礎(chǔ)。

fMRI目前已被作為一種新的手段來探查CAD治療過程中潛在的神經(jīng)適應(yīng)。Grodin等[41]綜述了各種CAD藥物治療的fMRI研究，強調(diào)了fMRI在闡明AUD藥物療法的作用機制和預(yù)測臨床反應(yīng)方面的效用。另外，物理治療如重復(fù)經(jīng)顱刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)的初步研究[42]表明經(jīng)rTMS后CAD患者左右額頂認知控制網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部及之間連接均增高，表明額葉rTMS可能對認知控制產(chǎn)生有益影響，并可能導(dǎo)致較低的復(fù)發(fā)率。

3 問題與展望

隨著影像學(xué)技術(shù)的進步，越來越多的研究揭示了酒精依賴產(chǎn)生和發(fā)展過程中的腦結(jié)構(gòu)、功能及代謝變化，為酒精成癮、復(fù)發(fā)機制提供了影像學(xué)的初步證據(jù)，但是，結(jié)構(gòu)與功能的統(tǒng)一問題，是研究的缺陷也是研究方向或待值得深耕的領(lǐng)域。另外，慢性酒精依賴的治療也是臨床及社會關(guān)注的重點，部分研究數(shù)據(jù)表明酒精戒斷后部分腦區(qū)存在一定程度的修復(fù)，為療效評估提供了客觀依據(jù)，有助于指導(dǎo)治療，干預(yù)和預(yù)測臨床結(jié)果，但是相關(guān)數(shù)據(jù)較少，并且如何與臨床結(jié)合起來形成統(tǒng)一的評估標準尚有待研究。

利益沖突：無。