繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的手術指征與治療難點

魯瑤 孫小亮 張凌

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(secondary hyperparathyroidism，SHPT，繼發(fā)性甲旁亢)是指在慢性腎功能不全、腸吸收不良綜合征、Fanconi綜合征(遺傳性或獲得性近端腎小管的功能異常引起的一組癥候群)和腎小管酸中毒、維生素D缺乏或抵抗以及妊娠、哺乳等情況下，甲狀旁腺長期受到低血鈣、低血鎂或高血磷的刺激而分泌過量的甲狀旁腺激素，以提高血鈣、血鎂和降低血磷的一種慢性代償性臨床表現(xiàn)，長期的甲狀旁腺增生最終導致形成功能自主的腺瘤。

SHPT是慢性腎功能不全尿毒癥病人常見并發(fā)癥，鈣磷等代謝紊亂引起甲狀旁腺代償性增生以及全段甲狀旁腺素(intact parathyroid hormone，iPTH)分泌增加，臨床上常常出現(xiàn)高甲狀旁腺素、高鈣或低鈣血癥、持續(xù)性高磷，并可導致骨骼系統(tǒng)、神經(jīng)精神系統(tǒng)、血液系統(tǒng)及心腦血管系統(tǒng)疾病，據(jù)統(tǒng)計大約有50%的慢性腎功能不全尿毒癥病人死亡原因為血管異位鈣化等所致的心血管疾病[1]。目前盡管可以通過控制磷的攝入以及藥物治療(主要有鈣敏感受體激動劑、維生素D及其類似物)在一定程度上可以控制部分病人的甲狀旁腺素水平，但頑固性或進展性SHPT病人仍需要外科手術干預[2]。據(jù)日本透析醫(yī)學會報道，透析齡>10年的病人接受甲狀旁腺切除術(parathyroidetomy，PTX)的比例約為10%，而透析齡>20年的病人接受PTX的比例則升至30%左右[3]。

一、SHPT的手術指征

目前，臨床上尚缺乏具有很強循證醫(yī)學證據(jù)支持的SHPT手術指征，對于那些有臨床癥狀或體征且藥物治療無效的難治性或進展性SHPT應接受PTX，但對于那些甲狀旁腺激素顯著升高以及難治性的甲狀旁腺功能亢進病人如果沒有相應的臨床癥狀和體征是否需要手術治療仍存爭議。對于難治性SHTP病人藥物治療后臨床癥狀(比如骨痛、皮膚瘙癢)不緩解的建議行PTX，但有些病人在疾病早期(尚未出現(xiàn)明顯繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進時)就出現(xiàn)骨痛等臨床癥狀，以及那些甲狀旁腺激素很高(>800 pg/ml)但無臨床癥狀及體征的SHPT病人是否積極手術目前尚無統(tǒng)一標準。

中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會甲狀腺外科醫(yī)師委員會在“慢性腎功能衰竭繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進外科臨床實踐專家共識”中的手術指征為：(1)臨床表現(xiàn)：皮膚、心腦血管等呈進展性異位鈣化，嚴重的骨痛、骨質(zhì)疏松、肌痛、皮膚瘙癢等癥狀影響生活質(zhì)量，嚴重貧血且對促紅細胞生成素抵抗。(2)對鈣敏感受體激動劑、維生素D及其類似物等藥物抵抗，內(nèi)科治療無效的高鈣血癥(血清鈣>4 mmol/L)或高磷血癥(血清磷>1.94 mmol/L)。(3)持續(xù)性iPTH>800 ng/L。(4)超聲檢查提示至少1個甲狀旁腺增大并且直徑>1 cm或最大體積>300 mm3或99mTc-MIBI顯示高密度濃縮影[4]。我院是國內(nèi)最早開展PTX的醫(yī)院之一，截止到目前，已完成各種PTX手術1000余例。目前，我院PTX的手術指征為：終末期腎病合并難治性SHPT，伴PTH升高(>800 pg/ml)；嚴重的高鈣、高磷血癥，藥物難以控制的骨痛、皮膚瘙癢等癥狀；超聲或其他影像學資料檢查提示至少1個甲狀旁腺增大并且直徑>1 cm。

二、SHPT的治療難點

慢性腎功能不全尿毒癥病人常伴有嚴重的心腦血管疾病、骨質(zhì)疏松、凝血機制異常及術后嚴重的低鈣血癥，圍手術期處理難度高，手術風險大，導致目前手術治療SHPT無法普遍開展。臨床開展外科治療SHPT常需要腎內(nèi)科、透析室、重癥監(jiān)護室(ICU)、心內(nèi)科、麻醉科及外科等多學科協(xié)作。由于增生的甲狀旁腺位置變異、SHPT病人身體畸形、長期透析組織水腫、長期應用肝素等原因，即便開展PTX的醫(yī)院也存在手術方式不規(guī)范、療效欠佳、復發(fā)率高、并發(fā)癥及死亡率高等風險。

1.術前及術中定位：正常甲狀旁腺通常有4個，左右各1對，為扁橢圓形小體，棕黃色，大小略似黃豆，貼附于甲狀腺側(cè)葉的后緣，位于甲狀腺被囊之外。上甲狀旁腺發(fā)育自第四腮囊內(nèi)胚層的背側(cè)，同甲狀腺葉一同發(fā)育，并逐步向下方移位，這種相對緊密的聯(lián)系使上甲狀旁腺相對固定于甲狀腺中部三分之一的后方，而下甲狀旁腺發(fā)育自第三腮囊內(nèi)胚層的背側(cè)，與胸腺一同發(fā)育，在一起向下移位的同時逐步分離，這導致下甲狀旁腺的異位往往會出現(xiàn)在胸腺或甲狀胸腺韌帶中。甲狀旁腺的數(shù)目和位置都存在變異，甲狀旁腺異位的比率可高達30%[5]，術前應盡可能確認甲狀旁腺的數(shù)量和位置。目前，臨床常用的術前定位方法包括高頻超聲、CT、MRI、99mTc-甲氧基異丁基異腈(99mTc-MIBI)雙時相平面顯像、單光子發(fā)射計算機斷層成像術(SPECT/CT)等。建議將高頻超聲聯(lián)合MIBI-SPECT/CT核素顯像或聯(lián)合薄層CT作為術前定位診斷的主要方法。超聲具有操作簡便、無創(chuàng)、價廉及可重復性等優(yōu)點，對于頸部正常部位增生的甲狀旁腺檢出率較高，但對于異位到胸骨后等部位的異位甲狀旁腺，超聲具有一定的局限性。99mTc-MIBI核素顯像作為一種功能顯像方法，對甲狀旁腺病變的診斷及發(fā)現(xiàn)異位甲狀旁腺均有極高的價值，常被作為首選檢查，但對于體積較小、功能不是很強的小的增生的甲狀旁腺發(fā)現(xiàn)率低，目前尤其適用于術后復發(fā)或術中殘留甲狀旁腺的定位。CT具有較高的分辨率，尤其對胸骨后等異位的甲狀旁腺發(fā)現(xiàn)率高，但CT有時難以區(qū)分是增生的甲狀旁腺還是腫大的淋巴結或者甲狀旁腺結節(jié)，且有一定的輻射，可作為一種備選檢查方法。

目前，我院的術前定位方法是：術前選擇具有豐富經(jīng)驗的超聲科醫(yī)生行超聲檢查，若發(fā)現(xiàn)4枚及以上增生的甲狀旁腺，則直接手術，若發(fā)現(xiàn)4枚以下的甲狀旁腺、增生的甲狀旁腺都不大且病人甲狀旁腺激素很高(超過2000 pg/ml甚至3000 pg/ml)，則給予行MIBI檢查明確有無異位甲狀旁腺。目前，我們沒有常規(guī)行MIBI檢查的原因是預約檢查周期時間相對較長且費用較高。作為一名外科醫(yī)生，要有足夠的解剖基礎及臨床經(jīng)驗，尤其是應熟知甲狀旁腺容易異位的位置，任何術前檢查都不能100%確定發(fā)現(xiàn)所有增生的甲狀旁腺。術中仔細探查才是關鍵。

2.手術方式：目前，臨床上常用的PTX手術方式包括甲狀旁腺次全切除術(subtotal parathyroidectomy，sPTX)、甲狀旁腺全切除不加自體移植術(total parathyroidectomy without autotransplantation，tPTX)、甲狀旁腺全切除加自體移植術(total parathyroidectomy with autotransplantation，tPTX+AT)。

sPTX的主要優(yōu)勢在于手術時間短、創(chuàng)傷小及術后低鈣血癥的發(fā)生率低，但復發(fā)率高，且復發(fā)后再次手術風險大。tPTX可避免復發(fā)和頸部再次手術探查的風險，但術后可能導致永久性甲狀旁腺功能減退、術后早期嚴重低血鈣和再生不良性骨病等。tPTX+AT似乎集合了sPTX和tPTX的優(yōu)勢，頸部復發(fā)率低，避免二次頸部探查手術的風險，由于有移植的甲狀旁腺，術后也不會出現(xiàn)永久性甲旁減、嚴重低鈣血癥等風險。目前，絕大多數(shù)醫(yī)院都采取此手術方式，但此手術操作時間長，對于移植量的多少尚無統(tǒng)一標準。移植少了可能仍會出現(xiàn)甲旁減和低鈣血癥，移植多了可能會出現(xiàn)復發(fā)。近幾年，我院開展了改良的sPTX手術—甲狀旁腺近全切除術(near-total parathyroidectomy，n-tPTX)，其方法是在找到所有增生的甲狀旁腺后，保留最小最接近正常的那枚甲狀旁腺的一小部分帶血供的甲狀旁腺組織(約1 mm×2 mm×3 mm)。我們發(fā)現(xiàn)，此手術方式操作簡單、對病人創(chuàng)傷小、術后嚴重低鈣血癥的發(fā)生率低于tPTX，復發(fā)率遠低于sPTX。目前，臨床上尚無循證醫(yī)學證據(jù)表明哪種手術方式最佳。

3.術后處理：(1)SHPT病人透析時需要肝素抗凝，加上心肝腎功能異常、凝血功能差，術后傷口出血的風險大，若發(fā)現(xiàn)不及時，有可能出現(xiàn)呼吸困難甚至死亡。術中應仔細止血，術后密切觀察病人的呼吸情況及傷口情況。術前心功能較差者術后會出現(xiàn)頸部、胸部不適，不能平臥等。若有憋氣癥狀，應及時查看傷口，發(fā)現(xiàn)頸部血腫應及時打開傷口減壓止血治療。(2)低鈣血癥：是PTX術后最常見的并發(fā)癥，我們早期研究發(fā)現(xiàn)，SHPT病人行PTX術后低鈣血癥發(fā)生率高達77%[6]，但這些病人都可以通過靜脈、口服或高鈣透析液透析維持正常血鈣濃度，無因低鈣血癥導致的死亡及嚴重并發(fā)癥病例。中日友好醫(yī)院對PTX術后出血低鈣血癥的病人的補鈣方案為：手術后一周內(nèi)每天監(jiān)測血清鈣、磷和堿性磷酸酶，必要時一天兩次；如血清鈣>1.8 mmol/L，碳酸鈣1.5 g每天三次，骨化三醇1 μg每天兩次(在兩餐間口服)；如血清鈣>2.3 mmol/L，碳酸鈣0.75 g每天三次，骨化三醇減量原劑量的1/2～1/3，如0.5 μg每天兩次(在兩餐間口服)；如血清鈣<1.8 mmol/L或出現(xiàn)抽搐，立即給予90 mg元素鈣(10%葡萄糖酸鈣10 ml)靜脈輸注，并以90～180 mg/h的速度靜脈點滴維持(1～2支/小時)，維持血清鈣正常。(3)心腦肺血管意外：是SHPT病人術后最嚴重并發(fā)癥，因慢性腎衰長期透析病人全身一般情況差、耐受力差，即使在住院期間發(fā)生，死亡率極高。術前應檢查病人的心功能，若存在可疑心衰或心梗，術前應請相關科室會診協(xié)助診治，待治療后再擇期手術治療。術后應密切關注病人的生命體征、心肺功能、補液量等，與腎內(nèi)科、透析室醫(yī)生密切聯(lián)系，若出現(xiàn)問題及時會診治療，必要時行床旁透析或轉(zhuǎn)入ICU繼續(xù)治療。(4)術后復發(fā)：高達30%的人存在甲狀旁腺數(shù)目及位置的變異，對于術后甲狀旁腺激素仍很高的病人或術后暫時性降低但逐漸升高且再次出現(xiàn)了骨痛等癥狀時，可先給予藥物(擬鈣劑等)治療，因絕大多數(shù)病人手術切除了兩到3個增生的甲狀旁腺，大部分病人會對藥物治療有效，若病人藥物治療無效，則建議行99mTc-MIBI核素顯像，找到異位的甲狀旁腺，根據(jù)病人情況，給予行射頻消融或者二次手術治療。二次手術風險相對較高，根據(jù)我們的經(jīng)驗，建議在第一次術后半年以后再行二次手術探查。

隨著醫(yī)療技術尤其是透析技術的進步，慢性腎衰透析病人的生存期越來越長，SHPT是透析病人常見的并發(fā)癥。隨著病情的進展，當SHPT病人出現(xiàn)藥物難以控制的癥狀、體征及鈣磷紊亂時常需行PTX治療。術前充分的檢查、評估，術中仔細探查力求找到所有增生的甲狀旁腺，術后積極應對各種并發(fā)癥，增加PTX的成功率，減少術后并發(fā)癥的發(fā)生率，最終提高SHPT病人的生活質(zhì)量。