甲狀腺術(shù)中甲狀旁腺的識(shí)別與保護(hù)臨床新進(jìn)展

夏文飛 李興睿

全甲狀腺切除術(shù)和中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃是甲狀腺癌的常用治療方法。然而該方法可能會(huì)造成甲狀旁腺損傷，并由此導(dǎo)致術(shù)后甲狀旁腺功能減退和低鈣血癥等手術(shù)并發(fā)癥[1]。甲狀腺切除術(shù)后暫時(shí)性甲旁減發(fā)生率約為6.9%-46.0%，永久性甲旁減發(fā)生率可達(dá)1.8%～35.3%，暫時(shí)性和永久性低鈣血癥的發(fā)生率分別為15%～30% 和1%～3%[2-4]。永久性甲狀旁腺功能低下對(duì)病人生活影響極大，也是導(dǎo)致甲狀腺手術(shù)后醫(yī)療糾紛的常見(jiàn)原因。隨著術(shù)中識(shí)別和保護(hù)的甲狀旁腺數(shù)量的減少，術(shù)后甲狀旁腺功能減退和低鈣血癥的發(fā)生率逐漸增高，呈負(fù)相關(guān)。因此，術(shù)中辨認(rèn)識(shí)別并原位保留甲狀旁腺對(duì)減少甲狀腺術(shù)后并發(fā)癥十分關(guān)鍵[5]。

一、甲狀腺切除術(shù)中甲狀旁腺識(shí)別和保護(hù)的相關(guān)解剖問(wèn)題

1.甲狀旁腺解剖位置不固定：由于甲狀旁腺獨(dú)特的胚胎發(fā)育特點(diǎn)造成其位置多變[6]。80%～85%上位甲狀旁腺集中在以甲狀軟骨下角為中心、半徑約為1 m的區(qū)域內(nèi)；約10%位于甲狀腺腺葉上極后方或咽后間隙；剩下約5%位于腺葉的中1/3后方，偶爾被甲狀腺下動(dòng)脈、喉返神經(jīng)或Zuckerkandl結(jié)節(jié)遮蓋。下位甲狀旁腺約80%位于甲狀腺下極與胸腺之間的區(qū)域，其它可位于甲狀腺前面、甲狀腺實(shí)質(zhì)內(nèi)、氣管前面、胸腺內(nèi)、縱隔內(nèi)或頸動(dòng)脈鞘內(nèi)等區(qū)域[7]。

2.甲狀旁腺形態(tài)不易辨認(rèn)：甲狀旁腺與脂肪組織、淋巴結(jié)的形態(tài)和顏色相近，且相互連接。隨著年齡增長(zhǎng)甲狀旁腺顏色也會(huì)隨之發(fā)生變化，主要取決于主細(xì)胞含量和生成的血管量，顏色于棕黃色及棕褐色之間變化[8]。

3.甲狀旁腺血供為動(dòng)脈血供的終末分支：甲狀旁腺的血液供養(yǎng)為甲狀腺動(dòng)脈的終末分支。80%上位甲狀旁腺血供來(lái)源于甲狀腺下動(dòng)脈上行支，其余來(lái)源于甲狀腺上動(dòng)脈的分支或甲狀腺上動(dòng)脈與下動(dòng)脈的吻合支。下位甲狀旁腺的血供主要來(lái)源于甲狀腺下動(dòng)脈[9]。

4.甲狀旁腺與甲狀腺位置關(guān)系不定：多數(shù)甲狀旁腺緊附于甲狀腺表面，位于甲狀腺固有被膜和外科被膜間的纖維囊內(nèi)。根據(jù)甲狀旁腺與甲狀腺的位置關(guān)系將甲狀旁腺分為A和B型。A型為緊密接觸型，還可細(xì)分為3個(gè)亞型：A1型，甲狀旁腺與甲狀腺表面平面相貼；A2型，甲狀旁腺部分或完全嵌入甲狀腺內(nèi)，位于甲狀腺固有被膜外；A3型，甲狀旁腺完全位于甲狀腺組織內(nèi)，但位于甲狀腺固有被膜內(nèi)。B型為非緊密接觸型，也分為3個(gè)亞型。B1型，甲狀腺周圍型；B2型，甲狀旁腺位于胸腺內(nèi)；B3型，由胸腺或縱隔的血管供血者[10]。

二、甲狀腺術(shù)中甲狀旁腺識(shí)別技術(shù)

1.傳統(tǒng)識(shí)別方法：肉眼識(shí)別與術(shù)中冰凍切片。肉眼識(shí)別為目前臨床上通用甲狀旁腺識(shí)別方法，經(jīng)驗(yàn)豐富的手術(shù)醫(yī)師可綜合解剖部位、外觀(顏色、包膜、血供等)及對(duì)缺血的耐受性等綜合判斷識(shí)別甲狀旁腺。但由于甲狀旁腺不易與周圍的異位甲狀腺、異位胸腺、脂肪顆粒和淋巴結(jié)相區(qū)分，尤其是在二次手術(shù)和手術(shù)視野血染，在辨識(shí)過(guò)程中還需與其他組織進(jìn)行區(qū)別：(1)脂肪組織 脂肪組織一般呈現(xiàn)淡黃色到白色之間，而甲狀旁腺為淡紅色、紅褐色或淡黃色，并有包膜包被，但兩者常相連；如果將組織放入生理鹽水中，甲狀旁腺會(huì)下沉，脂肪組織則上浮。(2)淋巴結(jié) 淋巴組織顏色一般呈現(xiàn)灰白色，無(wú)脂肪組織覆蓋，沿靜脈血管成串狀；在一般的情況下比甲狀旁腺更厚[11]。該方法優(yōu)點(diǎn)是快速簡(jiǎn)便，但依賴手術(shù)醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)，可靠程度不高，無(wú)標(biāo)準(zhǔn)操作，對(duì)降低甲狀旁腺損傷發(fā)生率效果不明顯。另一種常規(guī)使用鑒別甲狀旁腺更可靠的方法是術(shù)中冰凍切片檢查，是甲狀旁腺病理檢查的金標(biāo)準(zhǔn)，優(yōu)點(diǎn)是穩(wěn)定可靠、準(zhǔn)確度高，但存在組織損傷大、費(fèi)用高、需要依賴專業(yè)人員和設(shè)備支持、耗時(shí)長(zhǎng)(超過(guò)30分鐘)等缺點(diǎn)[12]。

2.甲狀旁腺納米炭負(fù)顯影技術(shù)：納米炭混懸注射液是經(jīng)過(guò)處理的納米級(jí)炭顆粒(直徑150 nm)制成的混懸液，具有高度的淋巴系統(tǒng)趨向性。其作用機(jī)理為：毛細(xì)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞間隙為120～500 nm，且基膜發(fā)育不全，導(dǎo)致注射到組織內(nèi)的納米炭顆粒可迅速進(jìn)入淋巴管或被巨噬細(xì)胞吞噬后進(jìn)入毛細(xì)淋巴管，從而聚集在淋巴結(jié)，使淋巴結(jié)黑染。而甲狀旁腺與甲狀腺的淋巴系統(tǒng)不互通，因此在甲狀腺注射納米炭后，甲狀腺、頸部淋巴管及淋巴結(jié)都會(huì)被黑染，但甲狀旁腺不會(huì)被黑染，使之容易與被黑染的甲狀腺及淋巴結(jié)區(qū)分[13]。朱精強(qiáng)等首次在135例進(jìn)行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃手術(shù)的病人使用納米炭負(fù)染技術(shù)后，甲狀旁腺識(shí)別數(shù)目明顯提升(3.62±0.68 vs 3.29±0.79，納米炭vs對(duì)照組)，需要重新移植甲狀旁腺數(shù)量顯著降低(0.73±0.75 vs 0.96±0.84，納米炭vs對(duì)照組)，短暫性甲旁減發(fā)生率由54%下降到40%[14]。納米炭混懸注射液具有有操作簡(jiǎn)單、無(wú)毒性、無(wú)射線污染、無(wú)需特殊設(shè)備等優(yōu)點(diǎn)；但仍需依靠手術(shù)醫(yī)生依據(jù)經(jīng)驗(yàn)區(qū)分未被黑染的甲狀旁腺、脂肪顆粒和胸腺等組織。如果轉(zhuǎn)移病灶導(dǎo)致淋巴管阻塞，部分淋巴結(jié)也存在未黑染的可能。

3.甲狀旁腺正顯影技術(shù)

(1)亞甲藍(lán)染色正顯影技術(shù)：亞甲藍(lán)是一種小分子水溶性染料；外周靜脈注射亞甲藍(lán)后，可利用甲狀腺與甲狀旁腺組織內(nèi)亞甲蘭消退時(shí)間差異，使甲狀旁腺顯影。但其亦具有淋巴靶向性，可被淋巴組織吸收，能顯示出淋巴管、淋巴結(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，只有病理性甲狀旁腺組織易被亞甲藍(lán)染色，正常甲狀旁腺組織染色率較低；同時(shí)，亞甲藍(lán)存在一些副作用，已經(jīng)不適合在臨床上使用[15]。

(2)核素正顯影技術(shù)：锝甲氧異腈(99mTc，MIBI)是常用的同位素顯像劑，甲狀腺對(duì)其清除速度高于甲狀旁腺，并且隨著時(shí)間延長(zhǎng)，甲狀旁腺對(duì)MIBI的攝取比值增大，從而顯示甲狀旁腺。MIBI 核素掃描檢查對(duì)甲狀旁腺病變定位的準(zhǔn)確性在61.0%～96.9%間。Pederson等[16]研究發(fā)現(xiàn)伽馬探頭可識(shí)別MIBI標(biāo)記的甲狀旁腺，54例病人術(shù)前注射10mCi MIBI，伽馬探頭成功識(shí)別20例，與肉眼識(shí)別相比明顯提高對(duì)甲狀旁腺的識(shí)別與保護(hù)。MIBI 核素掃描是功能性顯像方法，受組織形態(tài)的干擾少，對(duì)功能亢進(jìn)甲狀旁腺、異位甲狀旁腺病灶的定位診斷具有明顯優(yōu)勢(shì)。但由于MIBI可同時(shí)被甲狀腺與甲狀旁腺攝取，導(dǎo)致正常甲狀旁腺顯影假陰性率較高。此外使用該項(xiàng)技術(shù)限制較大，檢測(cè)儀器、放射性污染源的保護(hù)都是值得關(guān)注的問(wèn)題[17]。

(3)甲狀旁腺近紅外自體熒光顯影技術(shù)：甲狀旁腺近紅外自體熒光顯影(near-infrared autofluorescence imaging，NIRAF)由Das及其同事于2006年首次發(fā)現(xiàn)，并于2011年由范德比爾特大學(xué)小組首次在術(shù)中使用[18]。NIRAF技術(shù)是利用甲狀旁腺可發(fā)射較強(qiáng)的NIRAF信號(hào)并可通過(guò)成像系統(tǒng)對(duì)NIRAF進(jìn)行實(shí)時(shí)檢測(cè)從而鑒別甲狀旁腺，能實(shí)時(shí)術(shù)中提供全面的甲狀旁腺圖像信息。2018年國(guó)外一項(xiàng)多中心的臨床試驗(yàn)研究表明，NIRAF的應(yīng)用顯著降低短暫性低甲狀旁腺功能減退發(fā)生率(9.1% vs 21.6%，NIRAF vs Control)[19]。①NIRAF成像系統(tǒng)探測(cè)頭可采集信號(hào)并將圖像信號(hào)顯示在屏幕上，疊加成復(fù)合圖像。近紅外(NIR)成像系統(tǒng)可捕捉到約76%～100%甲狀旁腺，但由于只能在成像系統(tǒng)顯示為灰度圖像，缺乏空間信息，因此在一定程度上對(duì)手術(shù)進(jìn)行造成困擾。此外NIRAF檢測(cè)時(shí)易受到手術(shù)室燈光的干擾，同時(shí)其靈活性不足，對(duì)空間要求高。 ② Fluobeam系統(tǒng)是一種更為方便的手持式成像儀，可由手術(shù)醫(yī)生手持術(shù)中實(shí)時(shí)探測(cè)識(shí)別甲狀旁腺，并將 NIRAF 組織呈現(xiàn)為實(shí)時(shí)光譜數(shù)據(jù)通過(guò)顯示器顯像。Falco等運(yùn)用Fluobeam成像儀在28例病人取得良好的效果，可根據(jù)熒光強(qiáng)度清楚地將甲狀旁腺與背景明顯辨別(40.6±26.5 vs 16.6±15.4)[20]。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)luobeam有高達(dá)94%的靈敏度，而且Fluobeam還不受可見(jiàn)光影響，因此術(shù)中不需關(guān)閉外光源[21]。③覆蓋式組織成像系統(tǒng)(Overlay tissue imaging system，OTIS)。該系統(tǒng)是將NIRAF技術(shù)的改進(jìn)，攝像頭將識(shí)別到的組織NIRAF信號(hào)傳到計(jì)算機(jī)，經(jīng)過(guò)軟件計(jì)算識(shí)別NIRAF后，將可見(jiàn)光(綠光)光束反向投射到NIRAF組織上，將之顯現(xiàn)，手術(shù)醫(yī)生便可肉眼在手術(shù)區(qū)域觀察到NIRAF組織[22]。該技術(shù)尚在研究階段，還沒(méi)有臨床使用經(jīng)驗(yàn)。但無(wú)論是哪種系統(tǒng)，由于NIR的滲透深度只有幾毫米，還很難觀察到深層甲狀旁腺的自發(fā)熒光。

(4)甲狀旁腺吲哚菁綠造影技術(shù)：吲哚菁綠(Indocyanine green，ICG)是一種在近紅外光譜范圍內(nèi)的熒光染料，具有較強(qiáng)吸收、毒性小、不參與體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化、排泄迅速的特點(diǎn)，是目前唯一被FDA 批準(zhǔn)臨床使用的近紅外光學(xué)成像對(duì)比增強(qiáng)劑[23]。ICG結(jié)合蛋白后在一定波長(zhǎng)的近紅外光照射下可發(fā)射熒光，利用實(shí)時(shí)熒光成像技術(shù)可實(shí)時(shí)顯示組織、器官的血流灌注情況等。由于ICG可被甲狀旁腺和甲狀腺同時(shí)攝取，故不具備正顯像唯一性；但I(xiàn)CG具有在甲狀旁腺組織內(nèi)顯影慢消退慢的特點(diǎn)，故可以使甲狀旁腺延遲期正顯像。目前國(guó)內(nèi)外有部分學(xué)者對(duì)ICG在甲狀腺手術(shù)中應(yīng)用進(jìn)行嘗試性研究。此外，由于ICG顯像依賴于甲狀旁腺良好的血供，故有學(xué)者認(rèn)為可在術(shù)中以此方法評(píng)估甲狀旁腺血供情況，以判斷能否原位保留甲狀旁腺。

4.狀旁腺術(shù)中組織洗脫液識(shí)別技術(shù)：一般認(rèn)為，甲狀旁腺素(PTH)僅在甲狀旁腺組織內(nèi)特性表達(dá)，呈斷崖式分布而非坡度式改變，所以檢測(cè)目標(biāo)組織內(nèi)PTH濃度對(duì)于鑒定甲狀旁腺具有重要臨床意義。國(guó)內(nèi)學(xué)者開(kāi)發(fā)的PTH免疫膠體金試劑盒(PTH-ICGT)與羅氏法PTH檢測(cè)試劑盒相比，檢測(cè)效能相似(相關(guān)系數(shù)0.92)，但操作更簡(jiǎn)單快捷，結(jié)果判讀迅速直觀，耗時(shí)短(2～8分鐘)。與病理檢測(cè)相比，陽(yáng)性符合率為97.4%(76/78)，陰性符合率為100%(61/61)，兩種方法無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。與肉眼識(shí)別相比，PTH-ICGT法可明顯增加術(shù)中甲狀旁腺的識(shí)別效率，有效降低短暫性甲旁減(5.7% vs 11.3%，PTH-ICGT vs 肉眼識(shí)別)和永久性甲旁減(0 vs 3.8%，PTH-ICGT vs 肉眼識(shí)別)發(fā)生概率[24]。2018年《甲狀腺圍手術(shù)期甲狀旁腺功能保護(hù)指南》推薦：膠體金免疫試紙法可用于術(shù)中快速確定甲狀旁腺組織，從而縮短甲狀旁腺離體時(shí)間，保證移植的甲狀旁腺質(zhì)量(推薦等級(jí)：C)[25]。

5.甲狀旁腺術(shù)中穿刺細(xì)胞學(xué)識(shí)別技術(shù)：該方法使用術(shù)中穿刺細(xì)胞學(xué)(FNA)技術(shù)，其優(yōu)點(diǎn)為：相較于術(shù)中冰凍病理切片檢查，具有操作簡(jiǎn)單、耗時(shí)短，細(xì)胞學(xué)檢測(cè)從穿刺到檢測(cè)完成平均耗時(shí)約3分鐘，可有效縮短手術(shù)時(shí)間；具有較高的準(zhǔn)確性和靈敏度，有效提高甲狀旁腺術(shù)中鑒別的準(zhǔn)確率，可根據(jù)甲狀旁腺的細(xì)胞學(xué)特征快速辨認(rèn)可疑結(jié)節(jié)的性質(zhì)。但仍需注意：(1)依賴于臨床醫(yī)師的術(shù)中判斷，以及病理醫(yī)師、技師的多學(xué)科協(xié)作；(2)術(shù)中鑒定存在假陰性以及因取材不足導(dǎo)致檢查失敗等問(wèn)題[26]。

三、展望

相較于傳統(tǒng)方法，本文所綜述的識(shí)別技術(shù)在提高檢測(cè)速度、減少等待時(shí)間、降低經(jīng)濟(jì)成本、減少創(chuàng)傷等方向取得不少令人振奮的成果。這為降低甲狀腺術(shù)后甲狀旁腺功能減退發(fā)生率和提高病人生活質(zhì)量提供了重要技術(shù)保障，但另一方面，減少甲狀旁腺損傷不僅只是術(shù)中對(duì)其識(shí)別和確認(rèn)，對(duì)其血供和功能的保護(hù)還有待進(jìn)一步研究。對(duì)甲狀旁腺血供保護(hù)包括解剖學(xué)上的血供保護(hù)和血流動(dòng)力學(xué)上的保護(hù)。精細(xì)化被膜解剖既能減少甲狀旁腺意外切除，又能保證甲狀旁腺血供得到最大限度的保留。術(shù)中剝離、牽拉和電刀切割均可引物甲狀旁腺周圍毛細(xì)血管痙攣和血栓形成，因此精細(xì)輕柔操作尤為重要[27]。

綜上所述，在甲狀腺手術(shù)中，合理應(yīng)用各種甲狀旁腺識(shí)別技術(shù)，同時(shí)對(duì)其血供和功能盡可能減少損傷，才能最大程度減少相關(guān)并發(fā)癥，取得更好的治療效果。