復發(fā)性分化型甲狀腺癌的診治思路與規(guī)范

劉文勝

甲狀腺癌發(fā)病率快速上升[1-2]，甲狀腺癌的治療成為探討的重點，各種指南和規(guī)范不斷完善。隨著甲狀腺癌治療病人數量的增加和時間的推移，復發(fā)和轉移的問題也隨之突出。在甲狀腺癌的4種類型中，乳頭狀癌病人的增加是導致甲狀腺癌發(fā)病率快速上升的主要原因。盡管甲狀腺乳頭狀癌和濾泡狀癌往往被歸為分化型甲狀腺癌(DTC)一起討論，但兩者的生物學行為和預后均相差較大，應區(qū)別對待[3-4]。甲狀腺乳頭狀癌的預后良好，總生存率在95%以上，但仍存在較高的復發(fā)率，約為10%～35%[5]；濾泡狀癌的治療失敗則以遠處轉移為主。

DTC的復發(fā)約95%發(fā)生在頸部，頸部或縱隔淋巴結轉移約占74%，甲狀腺殘葉的復發(fā)約占20%，氣管或鄰近肌肉組織內復發(fā)約占6%[6-8]。復發(fā)性甲狀腺癌的診治需要考慮更多的因素。復發(fā)腫瘤的生物學行為相對差，侵襲性強，因此首先要爭取復發(fā)病灶的完全清除，以期獲得更好的預后；另一方面，大多數DTC的發(fā)展緩慢，自然病程長，因此，應盡可能保護病人的生理功能和生活質量，在降低再次復發(fā)和死亡風險的前提下，減少醫(yī)源性損傷。

一、復發(fā)的概念

DTC的復發(fā)指初始治療后在影像學表現陰性且促甲狀腺激素(TSH)的刺激下測不出甲狀腺球蛋白(Tg)后，重新出現生化或影像學異常。有影像學發(fā)現的復發(fā)稱為結構性復發(fā)；無影像學證據、131I全身顯像陰性，而只有Tg水平升高的狀態(tài)，是否應稱生化性復發(fā)，目前尚存爭議[7，9]。有研究證據顯示，這類病人中約30%的病人自然轉歸為無瘤生存狀態(tài)，20%經治療后轉歸為無瘤生存狀態(tài)，20%發(fā)展為結構性病變，其死亡率<1%[9]。根據腫瘤復發(fā)部位不同，可分為中央區(qū)復發(fā)、側頸區(qū)復發(fā)和遠處轉移。甲狀腺床或殘余甲狀腺組織的復發(fā)又稱為局部復發(fā)，中央區(qū)或側頸部淋巴結復發(fā)又稱為區(qū)域復發(fā)。結合前次的手術范圍，還應分為手術區(qū)域內的復發(fā)和手術區(qū)域外的復發(fā)。還有一種情況為持續(xù)性病灶，指初始手術未完全切除病灶，或經131I治療和TSH抑制治療仍不能達到影像學或生化陰性。由于DTC生長緩慢等因素，有時復發(fā)或持續(xù)性病灶很難界定，但其處理往往是一致的[7]。

二、高危復發(fā)因素的評估

初始治療伴有高危風險因素的病人，出現生化和影像學異常時，應高度警惕腫瘤復發(fā)的存在。風險因素包括腫瘤較大或侵犯甲狀腺外的組織和器官；手術切除不能獲得明確的安全界或無法完全切除；多發(fā)病灶，未行全甲狀腺切除；中央區(qū)轉移淋巴結多，未行側頸部清掃；側頸部多發(fā)淋巴結轉移，未行規(guī)范頸部清掃；病理為高危型；初始治療不規(guī)范等。

三、復發(fā)病灶的評估

在復發(fā)性甲狀腺癌的診療過程中，復發(fā)病灶的評估非常關鍵。相對于初始病變，復發(fā)病灶存在更大的多樣性和復雜性，其評估應將初始治療的病情、初始治療的過程和隨訪期觀察指標的變化，與當前結果相結合。首先要確認復發(fā)的存在，再需要明確復發(fā)病灶的范圍。復發(fā)病灶的評估手段包括以下。

1.臨床癥狀及體征：DTC的復發(fā)可表現為在甲狀腺區(qū)域或相關頸部淋巴引流區(qū)域內新出現的腫物。復發(fā)病灶生長的快慢可以提供是否存在復發(fā)腫瘤去分化的可能；復發(fā)病灶固定，提示腫瘤與周圍組織粘連或侵犯；周圍結構受侵犯可出現相應的癥狀，如聲音嘶啞(喉返神經受侵或受壓)，刺激性咳嗽、痰中帶血、吞咽不適及呼吸困難等。由于DTC的病程發(fā)展緩慢，多數復發(fā)病人無臨床癥狀和體征，伴有腫瘤侵犯癥狀和體征者，提示腫瘤的侵襲性較強。

2.生化檢測：DTC為內分泌腫瘤，可以合成和分泌Tg。甲狀腺手術后，腺體組織的殘存、Tg抗體(TgAb)、TSH水平、復發(fā)殘留腫瘤的大小、分化程度和遠處轉移等，都會影響血清TG水平的高低。分化較好的DTC，在完全清除甲狀腺組織后，TgAb指標正常的情況下，血清Tg應處于極低水平，如果出現Tg升高，對提示腫瘤復發(fā)或持續(xù)性存在，有較好的臨床意義。由于影響因素較多，Tg的變化只能作為提示腫瘤復發(fā)的參考指標。在無影像學提示復發(fā)、腫瘤殘余時，Tg的持續(xù)升高，需警惕遠處轉移的存在。

3.131I-全身掃描：對于分化程度高的DTC復發(fā)灶和轉移灶，131I-全身掃描可以顯示病灶的放射濃聚，特別是在完全清除甲狀腺組織后；而對于分化程度低、攝碘活性低的DTC靈敏度則較低。131I-全身掃描的假陽性率低，對于攝碘病灶，敏感性達50%～60%，特異性>90%[10]，但有較高的假陰性率。盡管131I-全身掃描檢測病灶的解剖定位較差，不能為手術提供足夠信息，但如為陽性，結合臨床，可以作為復發(fā)轉移灶的定性檢查。

4.常規(guī)超聲檢查：超聲檢查對DTC復發(fā)和轉移病灶的判斷有較好的準確性，為治療后的首選影像學檢查方法[9，11]。超聲下發(fā)現的頸部異常新生物需與術后肉芽腫性結節(jié)、炎性反應增生性淋巴結、瘢痕結節(jié)、131I治療后纖維化改變的甲狀腺組織、斷端神經瘤以及頸部結核等進行鑒別。一些深部區(qū)域，如胸骨后、氣管后、咽后及顱底等，超聲不容易達到，形成盲區(qū)。超聲檢查受主客觀因素的影響比較大，如超聲醫(yī)師的能力和經驗、超聲儀器的分辨率和超聲醫(yī)師對設備的掌握等。超聲不能作為病變定性的手段，但對于經驗豐富的超聲醫(yī)師，其準確率可達到85%以上[12]。

5.CT和MRI檢查：CT由于存在輻射大、費用高等因素，一般不作為常規(guī)復查項目。平掃CT的組織對比性差，一般采用增強CT。復發(fā)轉移腫瘤的血供相對豐富，增強CT可以清楚地顯示病灶。相關研究指出CT聯(lián)合超聲檢查對頸部淋巴結轉移、殘留結節(jié)、局部復發(fā)情況的臨床診斷價值大[13]。CT能夠觀察到胸骨后、上縱隔、咽旁顱底等深部區(qū)域的情況，并且肺部低劑量薄層掃描對排查肺轉移有重要意義。由于MRI的掃描時間長、費用高，特別是層掃厚度大，一般不作常規(guī)應用，如果病人對碘造影劑過敏，不能做增強CT，可考慮MRI來明確病變范圍。相對于碘造影劑會對后期的131I治療產生影響，明確病變范圍提高手術質量更為重要，131I治療的緩期進行，對預后的影響不大。

6.超聲引導下細針穿刺細胞學檢查(FNAC)：作為重要的定性檢查手段，FNAC的準確率可達95%，包括細胞學檢查、或結合測定洗脫液的TG水平[14-15]。對于可疑復發(fā)病灶，如不存在穿刺困難、穿刺禁忌證等問題，均可采用FNAC明確。盡管理論上存在腫瘤種植等風險，但臨床應用中并未發(fā)現。由于復發(fā)腫瘤的多樣性，除非復發(fā)灶的影像學特征典型、131I-全身掃描陽性、穿刺困難、伴有穿刺禁忌證等病人外，治療前均考慮FNAC檢查，盡可能獲取組織細胞學的依據。

7.PET/CT：由于DTC的惰性生物學特性，PET/CT假陰性率較高，并且價格昂貴，因此不作為檢測DTC復發(fā)的常規(guī)手段。對于生長快、分化較差的復發(fā)灶，其敏感性提高，在常規(guī)檢查不滿意的情況下，可以考慮PET/CT檢查。

四、復發(fā)病灶的治療

同其他惡性腫瘤的治療一樣，復發(fā)性DTC的治療包括根治性治療、姑息減狀治療、臨床試驗和對癥支持治療，由于DTC發(fā)展緩慢，TSH抑制治療下觀察也是一種選擇。治療手段有手術切除、131I治療、外放射治療、TSH抑制治療、射頻消融、靶向藥物治療或新型藥物臨床試驗等。由于復發(fā)病變的多樣性和復雜性，治療方案上也同樣存在多樣性。

1.外科手術：外科手術是DTC最為有效、經濟(國內)的治療手段。對于有影像學發(fā)現的復發(fā)性DTC病人，凡能手術切除的病灶首選外科手術治療。手術方案應根據術前評估，爭取徹底、完整地清除復發(fā)病灶。

前次手術區(qū)域外的復發(fā)：對側殘留甲狀腺的復發(fā)，手術及術后輔助治療同初始治療原則。未清掃過的區(qū)域淋巴結復發(fā)，如僅為Ⅵ區(qū)復發(fā)，可只清掃Ⅵ區(qū)；如轉移淋巴結位于Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ區(qū)，應行完整的側頸清掃，并根據前次手術的情況，決定是否補充同側Ⅵ區(qū)的清掃；如術中發(fā)現側頸轉移淋巴結多，清掃范圍應擴大到Ⅴ區(qū)。

前次手術區(qū)域內的復發(fā)：手術區(qū)域內的復發(fā)往往與腫瘤殘存有關，如腫瘤侵犯喉返神經、氣管、食管等重要結構無法完全切除或顧及器官功能的少許殘存，轉移淋巴結小且位置較深或隱蔽術中不易發(fā)現等。再次手術時，因瘢痕組織粘連或解剖變形，組織層次不清，給手術造成困難。手術區(qū)域內復發(fā)灶的手術，多伴有手術不利因素，如解剖位置深、與重要結構粘連甚至侵犯。盡管氣管袖狀切除、氣管喉部分切除Ⅱ期修復、食管切除修復、胸骨劈開縱隔清掃、大血管切除置換等大創(chuàng)傷手術方案已較成熟，但手術并發(fā)癥的發(fā)生，會給病人造成嚴重后果。因此，對于此類復發(fā)病灶應做好充分的術前評估，明確病變性質，確定手術范圍，權衡手術創(chuàng)傷、治療效果與病人的生活質量，且病人明確要求手術。手術區(qū)域內的復發(fā)淋巴結往往位置深、較隱蔽，且受瘢痕或解剖變形影響，再次手術時不易找到病灶，術前美藍或納米炭定位及術中超聲輔助，有利于病變的徹底切除。如果前次手術的清掃范圍規(guī)范，可只清掃病灶相關區(qū)域，若前次手術范圍不規(guī)范，則需按手術規(guī)范重新行頸部淋巴結清掃。

甲狀腺床和Ⅵ區(qū)的二次手術，需考慮喉返神經和甲狀旁腺功能的保護，術中喉返神經監(jiān)測和甲狀旁腺激素監(jiān)測試紙的應用，有利于減少功能損傷的發(fā)生，縮短手術時間。文獻報道再次手術暫時性和永久性甲狀旁腺功能減低發(fā)生率分別為5.7%～46.3%和0～9.5%；暫時性和永久性聲帶麻痹發(fā)生率分別為0～22.2%(平均 3.6%)和0～6.4%(平均1.2%)[7]。

2.131I治療：隨訪中Tg水平持續(xù)升高，而影像學檢查未發(fā)現有明確復發(fā)轉移病灶的病人，可嘗試經驗性131I治療。影像學發(fā)現有明確復發(fā)病灶者，不建議首選131I治療。對無131I治療史的復發(fā)病人，再次手術后，可按照DTC的診療常規(guī)進行131I治療；如果前期已做過131I治療，需根據復發(fā)灶的攝碘能力，參考Tg水平，決定是否再做131I治療，應避免過度治療。對有明顯腫瘤殘存和復發(fā)的病人應慎用131I治療，特別是腫瘤生長快、不攝碘、反復復發(fā)、考慮存在不良分化的病灶，因停用外源性甲狀腺素升高TSH水平的同時，也會刺激腫瘤生長，但131I治療不能有效縮小腫瘤，從而導致醫(yī)源性促進腫瘤的發(fā)展。

3.外放射治療：DTC對外放射治療不敏感，一般不作為常規(guī)輔助治療。放療損傷會影響再次手術(組織纖維化、傷口愈合能力差等)，因此對于復發(fā)后可以再手術挽救的病變，不建議術后外放射治療；對于不考慮再次手術的病人，特別是存在不良分化的病灶，術后局部外照射治療有利于控制、減緩腫瘤的復發(fā)和發(fā)展。

4.射頻消融：不符合惡性腫瘤治療的區(qū)域治療理念，不建議作為常規(guī)治療手段。因可以有效殺傷腫瘤，對于規(guī)范性手術后的孤立復發(fā)病灶，不鄰近重要結構，腫瘤大小可以達到完全消融的復發(fā)病灶，射頻消融是一種創(chuàng)傷小的有效治療方法；對于不適宜手術并無其他治療選擇的復發(fā)病灶，可以作為姑息性治療手段，但應避免盲目擴大適應證而進行不規(guī)范的消融治療。

5.TSH抑制治療下觀察：對于復發(fā)病變無進展或進展緩慢，并且無癥狀、無重要區(qū)域如氣管、食管、中樞神經系統(tǒng)等受累，病人不適宜或拒絕其他治療，可以TSH抑制治療下觀察，但需評估病人的全身基礎疾病，避免(亞)臨床甲狀腺毒癥導致的嚴重并發(fā)癥。

6.化學治療、靶向藥物治療或新型藥物臨床試驗：盡管化療被認為是晚期甲狀腺癌的唯一系統(tǒng)性治療手段，但研究表明并沒有改善生存[16-17]，分子靶向藥物治療的研究也僅展示了無進展生存期的延長，而非生存獲益。對于無其他治療選擇的進展性復發(fā)轉移性DTC病人，選擇化療或靶向藥物治療時，應權衡治療的副反應、醫(yī)療花費和病人的獲益。在其他治療無效的情況下，對于進展快的復發(fā)轉移病變，參與新型藥物臨床試驗也是一種選擇。