甲狀腺癌診治之中國經(jīng)驗與未來走向

田文

甲狀腺癌已成為我國最常見內(nèi)分泌惡性腫瘤之一，在女性中更常見，男女比例為1∶3[1]。我國甲狀腺癌發(fā)病率呈上升趨勢，是增長速度最快的惡性腫瘤[2]。甲狀腺癌病理學類型包括分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid carcinoma，DTC)、未分化型甲狀腺癌 (anaplastic thyroid carcinoma， ATC) 和甲狀腺髓樣癌 (medullary thyroid carcinoma， MTC)，其中DTC占90%以上。通過術前精準診斷、規(guī)范外科手術治療、新技術應用及術后規(guī)范化個體化隨訪，我國甲狀腺癌5年生存率已由2003～2005年的67.5%升至2012～2015年的84.3%[3-4]。甲狀腺癌診治的理念變革與甲狀腺癌診療技術飛速發(fā)展為病人的生存預后的提高保駕護航。

精準的術前診斷技術

一、超聲、超聲造影和超聲引導下穿刺活檢技術

超聲技術高速發(fā)展，高頻超聲、超聲造影及彈性成像等技術的興起豐富了超聲影像技術在甲狀腺疾病診斷中的應用，可分辨小至2 mm的甲狀腺結節(jié)，提高了甲狀腺結節(jié)的檢出率，并通過對甲狀腺結節(jié)的大小、邊界、形態(tài)、縱橫比、有無鈣化及血流情況進行描述，進而綜合評分并初步判斷良惡性，大大提高了診斷的準確率。超聲檢查操作簡便、無創(chuàng)、廉價，是甲狀腺疾病最常用且首選影像學檢查。甲狀腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)目前較多采用由Horvath提出的從乳腺BI-RADS衍生而來的TI-RADS 5分級系統(tǒng)[5]，2017年美國放射學會更新了TI-RADS 分級系統(tǒng)[6]，基于超聲特點評分，建立了6個分級(TR0～TR5)，引導超聲報告系統(tǒng)化、規(guī)范化，助力術前惡性危險分層、個體化初始治療方案制定。

隨著介入技術的逐漸成熟，超聲引導下細針穿刺活檢(fine needle aspiration biopsy，F(xiàn)NAB)作為一種微創(chuàng)診斷技術為甲狀腺結節(jié)性質(zhì)的鑒別提供診斷依據(jù)。利用細針對甲狀腺結節(jié)進行穿刺從而獲取細胞成分，通過細胞學診斷對目標病灶性質(zhì)進行判斷。由于超聲引導下細針穿刺活檢技術在國內(nèi)開展相對較晚，理念及操作方法差異較大，2018年由中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會甲狀腺外科醫(yī)師委員會等多個專委會聯(lián)合制訂的《超聲引導下甲狀腺結節(jié)細針穿刺活檢專家共識及操作指南(2018版)》對進一步規(guī)范和普及該項技術的應用和發(fā)展具有指導意義[7]。病理是診斷的金標準，然而由于穿刺醫(yī)生技術水平差異或病理學醫(yī)生閱片能力差異，可能出現(xiàn)FNAB仍不能確定良惡性的情況，此時分子病理學診斷成為了細胞病理學診斷的一種補充，BRAF、Ras等基因突變的檢測對于細胞病理學上性質(zhì)不明的結節(jié)有幫助明確診斷的意義[8]。同時新興的生化標記分子也成為了新的輔助檢查手段，例如近年來甲狀腺球蛋白(Tg)的水平一直被認為對于甲狀腺癌術后病人的復發(fā)風險有一定的提示意義。也有人提出非編碼RNA(non-coding RNA)等其他的分子生物指標與不同病理類型的甲狀腺癌的相關性，但其可靠性與可行性仍需進一步研究論證。

二、影像學檢查

CT掃描、MRI及PET-CT檢查是術前評估原發(fā)灶及淋巴結和遠處轉移情況的檢查手段，利于判斷腫瘤的分期，指導個體化診療方案的制訂。CT可有效評價原發(fā)灶范圍、與周圍重要結構如氣管、食管、頸部動靜脈的關系，結合超聲檢查對轉移淋巴結的定性定位有重要價值。術前超聲對中央?yún)^(qū)淋巴結轉移的診斷普遍敏感性較低，準確性不足，回顧甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)術前超聲評估相關文獻發(fā)現(xiàn)，其敏感性僅22.6%～55%，準確性也只有48.3%～73%[9]。而CT對中央?yún)^(qū)、上縱隔及咽后組淋巴結觀察具有優(yōu)勢，并可有效評估巨大甲狀腺結節(jié)及胸骨后甲狀腺腫及其與周圍結構的關系。同時，對于二次乃至多次手術的病例，通過CT可了解殘余甲狀腺的位置及大小、頸部原術區(qū)及淋巴結復發(fā)情況及評估病變與周邊組織的關系等。

MRI及PET-CT檢查不作為甲狀腺癌常規(guī)檢查手段。MRI可評估頸部原發(fā)灶及淋巴結情況及與周圍組織的結構關系，并通過動態(tài)增強掃描、 DWI等功能成像可對結節(jié)良惡性進行評估。但MRI檢查檢查時間長，易受呼吸及吞咽動作影響，同時對鈣化不敏感，故目前在甲狀腺的影像檢查方面應用較少。

PET-CT檢查在臨床中應用較少，如下情況可考慮使用：(1)DTC病人術后隨訪中Tg>10 ng/ml，且131I診斷性全身顯像陰性者查找轉移灶；(2)MTC治療前分期以及術后出現(xiàn)降鈣素升高時查找轉移灶；(3)ATC治療前分期和術后隨訪；(4)DTC病人的131I治療前評估(PET-CT代謝增高的病灶攝取碘能力差，131I治療效果欠佳)[10]。

外科治療走向規(guī)范化

一、外科術式的演變和統(tǒng)一

以往的甲狀腺癌外科治療術式多種多樣，單就甲狀腺癌原發(fā)灶的處理就有甲狀腺次全切、全切、近全切、腺葉+峽部切除、單側甲狀腺切除術等多種術式。近年來國內(nèi)外多個專業(yè)學會組織對甲狀腺癌手術范圍進行了規(guī)范化，對原發(fā)灶的切除范圍國內(nèi)外推薦基本相同，而對于淋巴結清掃范圍，以中國為代表的亞洲地區(qū)和歐美地區(qū)存在一定差異。

首先要明確甲狀腺癌外科治療原則：DTC治療以外科手術為主、術后內(nèi)分泌抑制治療、放射性核素治療為輔，晚期需輔以靶向治療等。 MTC治療以外科手術為主，晚期需輔以放療、靶向治療。 ATC進展快，極少數(shù)病人有手術機會，放化療可能有一定效果，但總體來說預后差。

DTC原發(fā)灶的處理推薦的手術方式只包括2種：甲狀腺腺葉+峽部切除和全/近全甲狀腺切除。術前需根據(jù)超聲影像、穿刺病理及CT、MRI、PET-CT等檢查進行評估，根據(jù)臨床TNM分期、腫瘤死亡/復發(fā)危險度、術式的利弊和病人意愿，從而制定合理規(guī)范的個體化手術方案。局限于一側腺葉內(nèi)的單發(fā)DTC、對側腺葉無結節(jié)、直徑≤1 cm、無頸部淋巴結轉移和遠處轉移、復發(fā)危險度低建議甲狀腺腺葉+峽部切除術，此種術式更利于對側喉返神經(jīng)保護和甲狀旁腺功能保護，可保留部分甲狀腺功能對青少年病人意義重大。但此種術式殘留部分甲狀腺可能失去術后行131I治療機會，不利于術后通過血清Tg和碘掃描監(jiān)控病情。甲狀腺全/近全甲狀腺切除適應證：(1)腫瘤直徑>4 cm；(2)雙側多灶癌；(3)高危病理亞型，如PTC的彌漫硬化型、高細胞型、柱狀細胞型，甲狀腺濾泡狀癌的廣泛浸潤型，低分化型甲狀腺癌；(4)伴頸部淋巴結轉移或遠處轉移，術后需行131I治療；(5)伴腺外侵犯(神經(jīng)、氣管及食管等)[10]。

中央?yún)^(qū)淋巴結行預防性清掃可降低局部復發(fā)率，減少再手術，術后Tg水平降低，便于長期隨訪，明確腫瘤是否有轉移、淋巴結轉移的數(shù)目和大小，便于術后準確TNM分期、復發(fā)危險分層、制定精準后續(xù)治療方案。但持不同意見的人認為，目前缺乏大樣本、前瞻性隨機對照實驗能證實預防性清掃可以改善病人遠期生存，并且手術操作有增加手術并發(fā)癥的風險[11]。2017年由中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會甲狀腺外科醫(yī)師委員會等多個專委會聯(lián)合制訂的《分化型甲狀腺癌頸側區(qū)淋巴結清掃專家共識(2017版)》對頸側區(qū)淋巴結清掃指征及清掃范圍進行了規(guī)范[12]。指南中建議對術前評估確診或術中冰凍病理學檢查證實有頸側區(qū)淋巴結轉移的病人行頸側區(qū)淋巴結清掃，不主張行預防性頸側區(qū)淋巴結清掃。對于清掃范圍，Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴb區(qū)為規(guī)范的頸側區(qū)淋巴結清掃范圍，而對于術前評估轉移淋巴結只局限于側頸Ⅲ區(qū)或Ⅳ區(qū)而Ⅱ、Ⅴ區(qū)未見明確轉移的病例，也可考慮行Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ區(qū)淋巴結清掃，共識認為這是頸側區(qū)淋巴結清掃可接受的最小范圍[12]。

二、新技術開展應用使手術更加精準

對于甲狀腺手術而言，神經(jīng)損傷、甲狀旁腺損傷和術后出血被列為3大手術并發(fā)癥，避免上述并發(fā)生的發(fā)生極為重要。隨著科學技術的進步，術中神經(jīng)監(jiān)測技術、納米炭負顯影技術等新技術的出現(xiàn)及應用，使得甲狀腺手術更加精準安全。

1.術中神經(jīng)監(jiān)測技術提高手術安全性：甲狀腺手術喉返神經(jīng)損傷的發(fā)生概率為0.3%～15.4%[10]。隨著神經(jīng)功能保護意識的加強，越來越多的醫(yī)生開始強調(diào)術中對喉返神經(jīng)及喉上神經(jīng)的解剖和分離。2008年以神經(jīng)電生理為基礎原理的術中神經(jīng)功能監(jiān)測(IONM)技術第一次引入中國[13]。術中神經(jīng)監(jiān)測技術可快速準確的定位神經(jīng)走行，評估神經(jīng)功能，大大降低了神經(jīng)損傷概率，如有神經(jīng)損傷還可定位損傷的節(jié)段，特別是在二次手術、巨大甲狀腺手術等疑難甲狀腺手術中其作用更不能小覷。中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會甲狀腺外科醫(yī)師委員會聯(lián)合多個專委會分別于2013年和2017年制訂《甲狀腺及甲狀旁腺手術中神經(jīng)電生理監(jiān)測臨床指南(中國版)》和《甲狀腺及甲狀旁腺術中喉上神經(jīng)外支保護與監(jiān)測專家共識(2017版)》[14-15]，使術中神經(jīng)監(jiān)測技術的應用走向規(guī)范化。

2.納米炭負顯影和示蹤技術精確保護甲狀旁腺實現(xiàn)淋巴結清掃徹底性：甲狀旁腺功能保護得到越來越多的關注，術后長期大劑量補鈣、手腳麻木甚至抽搐等可嚴重影響病人的生活質(zhì)量。甲狀腺外科手術中甲狀旁腺損傷主要原因包括誤切、挫傷和旁腺血供障礙，納米碳示蹤劑負顯影保護技術的出現(xiàn)大大降低了術后低鈣的發(fā)生率。此外還可作為甲狀腺癌前哨淋巴結示蹤劑，提高了淋巴結的切除率和檢出率。在二次手術中，對于有甲狀腺殘留的病人，可將納米炭注射于殘留甲狀腺內(nèi)，利于甲狀旁腺辨認和保護，而對于無甲狀腺殘留、此前經(jīng)過規(guī)范中央?yún)^(qū)淋巴結清掃后的中央?yún)^(qū)淋巴結復發(fā)的病人，可術前用納米碳在超聲引導下對淋巴結進行定位，以減少術中旁腺損傷以及術后旁腺功能低下的發(fā)生。中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會甲狀腺外科醫(yī)師委員會聯(lián)合多個專委會分別于2015年和2018年制訂《甲狀腺手術中甲狀旁腺保護專家共識》和《甲狀腺圍手術期甲狀旁腺功能保護指南(2018版)》以指導臨床實踐[16-17]，對于進一步規(guī)范地開展術中甲狀旁腺的尋找和保護，降低術后低鈣發(fā)生有重大指導意義。

3.能量器械的應用提高了手術效率：外科手術設備和器械的發(fā)展使甲狀腺手術由“冷兵器時代”邁入“高效能量平臺時代”，電刀、雙極高頻電刀、超聲刀、LigaSureTM血管閉合系統(tǒng)的出現(xiàn)，使得手術得安全性大大提高，相比傳統(tǒng)的止血結扎，大大縮短了手術時間，止血更加精準徹底，減少了失血量，術中及術后出血更加少見[18]。雙極電凝鑷工作原理是高頻電流通過兩鑷尖間的組織脫水凝固從而達到止血的目的，其優(yōu)點是鑷間放電熱傳遞范圍小，組織損傷小，在處理甲狀腺背側近喉返神經(jīng)及甲狀旁腺處血管有一定優(yōu)勢，是精細化微解剖的理想工具，利于神經(jīng)及旁腺功能保護。超聲刀止血效果好，術野清晰，術后引流少，較傳統(tǒng)結扎法手術時長大大縮短。LigaSureTM血管閉合系統(tǒng)是一種強化的雙極電凝系統(tǒng)，可凝閉7 mm以下血管，凝閉迅速、焦痂少，且側向熱傳遞距離為1～2 mm，利于神經(jīng)功能保護。中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會甲狀腺外科醫(yī)師委員會聯(lián)合多個專委會于2017制訂《甲狀腺外科能量器械應用專家共識(2017版)》[19]，規(guī)范了能量器械在甲狀腺手術中的應用，合理選擇，規(guī)范應用，使甲狀腺手術更安全高效。

4.腔鏡及機器人甲狀腺手術滿足了病人美容需求：腔鏡及機器人甲狀腺手術也被稱為甲狀腺腫瘤整形美容術。與開放甲狀腺手術相比，腔鏡及機器人甲狀腺手術美容效果好，切口隱蔽，頸部無瘢痕。但建腔時分離面較大，故所謂"微創(chuàng)手術"更準確的說是“美容手術”。手術入路包括胸乳入路、腋下入路和經(jīng)口入路等。腔鏡手術有一定的優(yōu)勢，腔鏡的放大作用可使術野更加清晰，對神經(jīng)及甲狀旁腺的辨識及顯露優(yōu)勢明顯，同時術中聯(lián)合IONM技術和納米炭甲狀旁腺負顯影技術，有效降低神經(jīng)及旁腺損傷率。腔鏡甲狀腺手術是一種安全、有效的手術方式，但有一定局限性：(1)能量器械不規(guī)范運用可造成神經(jīng)熱損傷及旁腺損傷；(2)術中腺體、血管出血會影響手術視野及操作中轉開放手術；(3)行淋巴結清掃時Ⅰ區(qū)、ⅡB區(qū)、Ⅴ區(qū)、Ⅶ區(qū)或胸鎖關節(jié)及鎖骨水平以下淋巴結不易清掃。腔鏡甲狀腺手術目前在我國已得到普及，但切勿盲目擴大適應證，應合理選擇，規(guī)范應用，嚴格遵循治病第一、功能保護第二、美容第三的原則。機器人甲狀腺手術克服了腔鏡手術視野及操作限制，達芬奇手術系統(tǒng)可提供三維影像，術野放大10～15倍，術中更易辨識神經(jīng)、血管和甲狀旁腺；機械臂提供的7個自由度的操作。機器人甲狀腺手術的安全性和可行性已得到廣泛的認可。中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會甲狀腺外科醫(yī)師委員會聯(lián)合多個專委會制訂《經(jīng)胸前入路腔鏡甲狀腺手術專家共識(2017版)》、《經(jīng)口腔前庭入路腔鏡甲狀腺手術專家共識(2018版)》、《機器人手術系統(tǒng)輔助甲狀腺和甲狀旁腺手術專家共識》[20-22]，內(nèi)容涵蓋腔鏡、機器人甲狀腺手術的適應證及禁忌證、術前評估、麻醉、操作步驟等，對腔鏡及機器人甲狀腺手術在我國的良性發(fā)展與普及具有指導性意義。

三、術后規(guī)范化管理助力療效的提高

甲狀腺癌中約90%以上是DTC，DTC是相對惰性病程的惡性腫瘤，經(jīng)規(guī)范化治療后總體預后較好，因此DTC 病人規(guī)范化隨訪和監(jiān)控尤為重要，早期發(fā)現(xiàn)問題早期處理。甲狀腺癌術后隨訪內(nèi)容主要包括：(1)甲狀腺功能的測定，以促甲狀腺激素抑制治療為方法。TSH抑制水平與DTC的復發(fā)、轉移和癌癥相關死亡的密切相關。DTC術后隨訪方案制定應根據(jù)腫瘤復發(fā)危險度分層和TSH 抑制治療的不良反應風險分層制定個體化治療目標。(2)Tg測定。Tg是甲狀腺全切的病人能靈敏預測腫瘤殘留或復發(fā)的重要手段，包括TSH抑制狀態(tài)下的基礎Tg測定和TSH刺激后(TSH>30 mU/L)的Tg測定。Tg生物半衰期、甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)水平、TSH水平等會影響血清Tg測定結果，故隨訪時要結合TGAb、超聲等，從而綜合檢測指標行臨床檢查、治療以及隨訪觀察。(3)頸部超聲檢查。是甲狀腺術后復查首選的影像學檢查，也是對原發(fā)灶位置復發(fā)以及轉移性淋巴結檢測最敏感的影像學檢查。超聲科醫(yī)生需要對術后瘢痕、創(chuàng)傷性神經(jīng)瘤、反應性淋巴結增生結節(jié)病等許多良性疾病予以鑒別診斷。若發(fā)現(xiàn)可疑結節(jié)，需在超聲下仔細探查可疑結節(jié)的各類情況，必要時行超聲引導下穿刺活檢明確性質(zhì)。(4)全身碘掃描。全身碘掃描是術后隨訪的重要工具之一，大多遠處轉移灶通過此檢查發(fā)現(xiàn)。全身碘掃描對于頸部轉移淋巴結定位有一定意義。全身碘顯像可反映病人對碘是否敏感，病變是否攝碘，并且術后碘治療后的全身碘掃描是對病情進行再分期和確定后續(xù)治療適應證的基礎，制定個體化治療方案[23]。規(guī)范化長期隨訪可動態(tài)觀察病情進展，嚴密監(jiān)控病情，早期發(fā)現(xiàn)復發(fā)及轉移及時調(diào)整治療方案，對提高預后意義重大。

展望

過去四十年里甲狀腺癌診治發(fā)生了極大的變化，精準的術前診斷，全面的病情評估，規(guī)范化個體化的手術治療，精準化功能保護，規(guī)范化隨訪，旨在進一步提高病人生存和生活質(zhì)量。隨著大數(shù)據(jù)和機器學習技術的發(fā)展，人工智能輔助影像學診斷技術開辟了新的篇章。通過人工智能技術，整合病人檢查資料，并進行數(shù)據(jù)分析，從而得出初步診斷意見，以指導、協(xié)助臨床診療工作。研發(fā)構建與網(wǎng)絡化運用甲狀腺癌的臨床決策支持系統(tǒng)，簡化病人體檢、分診、決策、術后復查等流程，減輕臨床工作負擔，來提高臨床專病工作質(zhì)量，電子化記錄病人就診復查過程，形成甲狀腺癌大數(shù)據(jù)網(wǎng)絡，循證醫(yī)學指導病人決策，并由此促成我國本領域的學科快速發(fā)展和綜合實力全面提升。微創(chuàng)手術和機器人手術技術的應用將不斷降低手術創(chuàng)傷，提高手術效果，在達到治療目的的同時滿足越來越多病人的美容要求。外科手術導航技術在甲狀腺外科治療中有很大發(fā)展前景，應用增強現(xiàn)實和混合現(xiàn)實技術，幫助外科醫(yī)生進行術前計劃，使手術創(chuàng)傷更小、手術操作更加精細、很大程度上提高手術安全性和手術質(zhì)量。此外，外科、超聲診斷科、核醫(yī)學科、內(nèi)分泌科等多學科聯(lián)合協(xié)作配合，共同制定個體化治療方案，建立健全長期動態(tài)隨訪體系?；诒碛^遺傳學的甲狀腺癌基礎研究也在日益蓬勃發(fā)展，也為精準化的不良結局預測，靶向治療和預防指明了方向?？傊?，在國內(nèi)外學者共同努力下，在專業(yè)學術團體的引導下，規(guī)范診治，廣泛普及，走中國特色的甲狀腺癌診療之路，最終提高我國甲狀腺癌整體診療水平，提高治愈率、改善生存預后。