復發(fā)性上皮性卵巢癌的治療研究進展

劉菲婷 孟凡良

上皮性卵巢癌是婦科惡性腫瘤中處理最為棘手的腫瘤之一，雖然大多數(shù)患者對初級治療有反應，但仍有高達70%的復發(fā)率［1］，腹腔內轉移是卵巢癌最常見的轉移途徑，其中主要以腹膜轉移的形式出現(xiàn)［2］。針對原發(fā)性晚期卵巢癌的治療目前比較成熟，通常是盡量滿意的腫瘤細胞減滅術聯(lián)合以鉑類為主的化療，而對于復發(fā)性上皮性卵巢癌患者的處理目前尚存在爭議。部分患者需要行二次腫瘤細胞減滅術（secondary cytoreductive surgery，SCS）或全身化療（systemic chemotherapy）的方法進行治療，但仍然無法達到治愈的效果［3］。近年來，隨著抗血管生成藥物（例如貝伐單抗、貝伐珠單抗）及聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（polyadenosine diphosphate ri?bose polymerase，PARP）抑制劑（例如奧拉帕利、奧拉帕利）等新靶向藥物的應用，為延長復發(fā)性卵巢癌患者的生存時間提供了新的有效方法［4］。

一、PARP抑制劑在復發(fā)性卵巢癌中的應用

抑制DNA修復途徑是治療復發(fā)性卵巢癌的一種策略。乳腺癌1號（breast cancer type 1，BRCA）蛋白功能的降低減少了雙鏈DNA斷裂的修復機會，這些腫瘤細胞必須依賴其他途徑來修復DNA 的損傷，尤其是PARP 途徑，它可以通過檢測單鏈斷裂并激活相關效應蛋白來啟動DNA 的修復。因此，PARP在單鏈DNA斷裂的修復當中起著堿基切除修復和復制叉穩(wěn)定的作用［5］。抑制PARP 會導致單鏈斷裂的積累，而單鏈斷裂的積累又會導致DNA雙鏈斷裂的積累。此外，PARP 抑制劑可以在單鏈斷裂位點捕獲PARP1和PARP2，從而抑制DNA 復制［6］。BRCA1和BRCA2基因突變存在于大約15%的高級別漿液性上皮性卵巢癌中［7］。已有研究表明，在高級別漿液性上皮性卵巢癌的婦女中，生殖細胞和體細胞中BRCA1和BRCA2突變的幾率是19%到30%，而這其中接近50%有同源重組缺陷［8］。因此，PARP 抑制劑在BRCA突變患者中具有很好的研究前景。

目前，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）已經批準三種PARP 抑制劑用于治療復發(fā)性上皮性卵巢癌。其中，奧拉帕利和盧卡帕利可用于復發(fā)性BRCA突變卵巢癌及鉑類藥物治療后復發(fā)性鉑敏感性卵巢癌的治療，尼拉帕利對后者的治療也有一定的效果［9］。

1.PARP抑制劑治療復發(fā)性卵巢癌

PARP 抑制劑的抗腫瘤效果是在對復發(fā)性卵巢癌的研究中被發(fā)現(xiàn)的。2014年，奧拉帕利被批準用于BRCA突變的晚期卵巢癌，主要依據是多個實體腫瘤和生殖系統(tǒng)腫瘤BRCA1或BRCA2突變患者的多中心Ⅱ期臨床研究。奧拉帕利的批準主要基于對298例惡性或疑似惡性生殖系統(tǒng)BRCA突變相關癌癥患者的開放、非隨機臨床實驗，其中包括193 例卵巢癌患者?；颊呙刻炜诜W拉帕利兩次，每次400 mg，直到病情進展或對治療不耐受為止。實驗結果顯示：卵巢癌組、乳腺癌組、胰腺癌組和前列腺癌組的中位無進展生存期（progression free survival，PFS）分別為7 個月、3.7 個月、4.6 個月和7.2 個月，6 個月無進展的比例分別為54.6%、29.0%、36.4%和62.5%，中位生存率分別為16.6 個月、11 個月、9.8 個月和18.4 個月。該研究表明，在針對生殖系統(tǒng)BRCA1/2突變腫瘤的研究中，腫瘤對奧拉帕利的反應與腫瘤類型無明顯相關性，無論組織器官來源如何，均具有抗腫瘤活性。PARP 抑制劑可以在BRCA1/2突變生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中應用［10］。

目前，對符合上述FDA 批準標準的患者，可以同時使用奧拉帕利或盧卡帕利。治療方案的選擇取決于醫(yī)生對患者情況的評估，包括患者對藥物副作用的耐受度及相關臨床試驗的結論。目前，尚無相關研究比較奧拉帕利與盧卡帕利在復發(fā)性卵巢癌中的療效。

2.復發(fā)卵巢癌癌中PARP抑制劑的維持治療

2017年FDA首次批準奧拉帕利用于復發(fā)性高級別漿液性卵巢癌患者的維持治療，其主要理論依據是2016 年NOVA/ENGOT-OV16 發(fā)表的實驗數(shù)據，這是一項Ⅲ期、雙盲、隨機、安慰劑對照試驗，研究對象為復發(fā)性、鉑敏感性、高級別漿液性卵巢癌患者。553 例患者被納入研究，并隨機以2∶1 的比例給予尼拉帕利和安慰劑進行治療，主要觀測節(jié)點為PFS。在553 例入組患者中，有203 例患者在BRCA突變隊列中（其中138 例為尼拉帕利，65 例為安慰劑），有350 例患者在非BRCA突變隊列中（其中234 例為尼拉帕利，而116 例為安慰劑）。與安慰劑組相比，尼拉帕利組患者的無進展生存期中位數(shù)顯著更長，在553 例入組患者中，有203 例在BRCA突變隊列中（其中138 例為尼拉帕利，65 例為安慰劑），有350 例患者在非BRCA突變隊列中（其中234 例為尼拉帕利，而116 例為安慰劑）。與安慰劑組相比，尼拉帕利組患者的無進展生存期中位數(shù)顯著更長，尼拉帕利組中報告的最常見的3 級或4 級不良事件是血小板減少癥（占33.8%），貧血（占25.3%）和中性粒細胞減少（占19.6%），可以通過調整劑量來控制［11］。

此外，奧拉帕利被FDA 批準用于對鉑類藥物化療完全或部分反應的復發(fā)性上皮性卵巢癌患者的維持治療，這主要建立在一項Ⅱ期試驗的數(shù)據之上。2012年，在一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期試驗中，有265 名鉑類敏感性、復發(fā)性、高級別漿液性卵巢癌患者接受了治療，研究證明使用奧拉帕利的復發(fā)性卵巢癌患者PFS 有顯著改善［12］。但在2016 年發(fā)表的隨訪數(shù)據中并沒有顯示總體生存率有顯著改善［13］。2017年，奧拉帕利用于維持治療中的卵巢癌Ⅲ期試驗納入了BRCA1或BRCA2基因突變的鉑敏感性高級別漿液性或子宮內膜樣卵巢癌患者，參與者之前至少接受過兩種化療方案，并且對最近的治療方案有完全或部分的反應?；颊唠S機以2:1 的比例接受奧拉帕利或安慰劑治療，主要終點是PFS，結果發(fā)現(xiàn)接受奧拉帕利治療的女性PFS 明顯長于接受安慰劑的女性（19.1 個月vs5.5 個月），生活質量指標無明顯統(tǒng)計學差異。在藥物副作用方面，奧拉帕利組中罹患3 級或更高級別貧血的患者更常見，但3 級或更高級別的中性粒細胞減少癥或血小板減少癥在兩組中沒有明顯差異［14］。

2017 年，《柳葉刀·腫瘤學》上發(fā)表了關于盧卡帕利作為維持治療藥物的相關研究。這是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗，研究對象為高級別漿液性或子宮內膜樣卵巢癌患者。參與者之前至少接受過兩種鉑類藥物治療方案，并且對最后一次治療有部分或完全的反應。無論BRCA突變狀況如何，患者均被納入研究，但隨機化的分層是根據BRCA1/BRCA2突變與否?；颊弑浑S機分為兩組，分別為盧卡帕利組和安慰劑組，治療必須在最后一劑鉑類藥物化療后8 周內開始，主要結局指標為PFS。與安慰劑組相比，盧卡帕利的中位PFS 顯著改善（10.8 個月vs5.4 個月）?；谇捌谂R床研究數(shù)據，F(xiàn)DA于2018年批準盧卡帕利用于對鉑類化療有完全或部分反應的復發(fā)性卵巢癌患者的維持治療［15］。

3.PARP抑制劑聯(lián)合治療

鑒于PARP 抑制劑單獨應用在延長患者生存中的效果，有研究開展了PARP 抑制劑聯(lián)合其他藥物在復發(fā)卵巢癌中的療效評估。奧拉帕利與脂質體多柔比星聯(lián)合應用于Ⅰ期試驗表明，兩者的聯(lián)合應用是可耐受的，參與試驗的44 名患者中有28 名卵巢癌患者，發(fā)現(xiàn)最大耐受劑量時25%（3/12）鉑耐藥患者和71.4%（10/14）鉑敏感患者有完全或部分的反應［16］。此后，Kummar S等在卵巢癌的隨機Ⅱ期試驗中研究了維利帕利聯(lián)合口服環(huán)磷酰胺的療效。他們發(fā)現(xiàn)藥物聯(lián)合應用并不明顯優(yōu)于單獨口服環(huán)磷酰胺，并且由于缺乏改善療效的方案，該研究被提前終止［17］。此外，有一項隨機Ⅱ期試驗評估了卡鉑、紫杉醇和奧拉帕利的聯(lián)合應用，之前接受最多三種藥物治療的、對鉑敏感的復發(fā)性卵巢癌患者被納入研究，隨機分為卡鉑/紫杉醇/奧拉帕利組和卡鉑/紫杉醇組。主要結果是PFS，患者不需要有BRCA突變，結果發(fā)現(xiàn)含奧拉帕利組PFS 明顯延長，中位數(shù)分別為12.2個月和9.6個月，這種差異在BRCA突變的亞組中更為明顯［18］。

Matulonis UA 等最近發(fā)表了一項關于PI3K 通路抑制劑BKM120 聯(lián)合奧拉帕利的I 期研究。這項研究包括46 名卵巢癌患者（其中26 位患者對鉑耐藥）和24名乳腺癌患者。在有BRCA突變的28名卵巢癌患者中，29%患者有部分反應，46%患者病情達到穩(wěn)定狀態(tài)。而在BRCA野生型的8 名卵巢癌患者中也觀察到了治療反應，分別有12%和62%的患者有部分反應或病情穩(wěn)定［19］。

抗血管生成藥物西地尼布與奧拉帕利聯(lián)合用于復發(fā)性高級別漿液性或子宮內膜樣卵巢癌的隨機Ⅱ期研究中，有90 名女性隨機參與試驗，按BRCA突變狀態(tài)（突變型vs野生型vs未知）進行分層，中期分析發(fā)現(xiàn)，與單獨接受奧拉帕利治療組的PFS（9 個月）相比，聯(lián)合治療組的PFS（17.7 個月）明顯改善。值得注意的是，在評估BRCA野生型或未知患者的亞分析中，聯(lián)合用藥的PFS 為16.5 個月，而奧拉帕利單獨用藥的PFS為5.7個月。這種PFS差異明顯大于BRCA突變的患者（聯(lián)合治療PFS19.4個月vs奧拉帕利治療16.5個月）［20］。

4.PARP抑制劑的前景

PARP 抑制劑在治療卵巢癌中具有應用前景。首先，在已經受益于PARP 抑制的人群中，必須使PARP 抑制劑才可以獲得更好的療效。但是，在治療前需要充分評估患者的情況，尋找更好的生物標志物、最優(yōu)組合或新的用藥方法，來保持對PARP抑制劑的敏感性。其次，針對藥物容易產生耐藥的問題，尋找克服PARP 抑制劑耐藥性的方法。最后，必須尋找更加有效的預防措施來應對PARP 抑制劑所產生的不良反應，確?；颊吣軌蛟趹肞ARP 抑制劑期間內接受合適的藥物劑量。這些問題的解決將為PARP 抑制劑在復發(fā)性卵巢癌的治療上提供更好的應用前景。

二、聚乙二醇脂質體多柔比星

Blake EA 等對鉑敏感性復發(fā)性上皮性卵巢癌患者接受聚乙二醇脂質體多柔比星（pegylated liposomal doxorubicin，PLD）維持治療的患者進行回顧性分析，其主要觀察指標是鉑敏感性復發(fā)性上皮性卵巢癌患者化療后PLD 維持治療的PFS，結果發(fā)現(xiàn)中位PFS 為14.5 個月，中位隨訪時間為30.5 個月，開始PLD 維持后的總生存期為51.2 個月，患者出現(xiàn)的藥物毒性反應主要包括黏膜炎、口腔炎、掌跖感覺異常和骨髓抑制等，3 級毒性事件很少（20%），沒有4～5級毒性事件發(fā)生［21］。雖然PLD 長期耐受性良好，但已有多篇報道在PLD 維持治療的患者中，部分患者有口腔鱗狀細胞癌的發(fā)生［22］?？偟膩碚f，對鉑敏感的復發(fā)性上皮性卵巢癌患者，可以選用PLD 作為新型靶向藥物，但應該慎重評估藥物的毒副作用。

三、抗血管生成藥物、抗代謝藥物及腹腔熱灌注化療的應用

貝伐單抗是一種抑制血管內皮生長因子a 的單克隆抗體，自2013年起，日本已經將貝伐單抗與其他聯(lián)合應用于卵巢癌的抗癌治療方案中。Ⅲ期OCEANS 試驗比較了單獨化療與化療聯(lián)合貝伐單抗治療鉑敏感性復發(fā)性卵巢癌的療效。其中，對照組給予吉西他濱聯(lián)合卡鉑治療，實驗組給予卡鉑聯(lián)合貝伐單抗治療。結果表明，采用卡鉑聯(lián)合貝伐單抗治療后，PFS 明顯改善。中位PFS 在實驗組為12.4個月，對照組為8.4個月［23］。

美國國家癌癥研究所進行了一項針對9 例復發(fā)性卵巢癌患者接受了細胞腫瘤減滅術聯(lián)合腹腔內高溫化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）的治療和隨訪的描述性研究。納入對象標注為為狀態(tài)良好、肝腎功能正常的復發(fā)性上皮性卵巢癌患者。隨訪過程中，有2 例死亡，1 例復發(fā)，6例患者過程順利，中位隨訪時間為39 個月（29 個月到47 個月），總體生存中位數(shù)為42 個月。然而，這類治療需要進一步的評估和更大規(guī)模的研究，以便更好地評估潛在的益處和可能的并發(fā)癥［24］。

四、小結與展望

雖然卵巢癌的化療經典方案在過去十年中沒有太大的變化，但作為后續(xù)維持治療和靶向治療目前正在研發(fā)中，這種的新型治療主要針對患者的分子標志或遺傳亞群，這就使的復發(fā)性上皮性卵巢癌患者的治療方案有了更多選擇。當涉及到鉑類化療復發(fā)卵巢癌復發(fā)情況下的維持治療時，抗血管生成藥物、PARP抑制劑和PLD等都是可供選項。

考慮到復發(fā)性卵巢癌選擇治療方案的復雜性。在選擇最佳治療方案時，必須考慮患者的身體因素和家庭因素，如復發(fā)情況、身體狀態(tài)、藥物毒性、分子結構、既往治療反應、經濟水平、家庭情況等多個方面。隨著對上皮性卵巢癌分子機制認識的不斷深入，新的治療方法也將不斷發(fā)展。例如，目前正在研究的PD-1/PD-L1 抑制劑等免疫調節(jié)劑，可能在復發(fā)性上皮性卵巢癌的治療中發(fā)揮作用。此外，隨著新型藥物的不斷涌現(xiàn)，臨床醫(yī)生應該更加傾向于通過臨床試驗來獲取最重要的臨床數(shù)據和結論，并且通過調整治療方法和選擇治療方案實現(xiàn)療效的不斷改善，從而為復發(fā)性卵巢癌患者取得最大的生存獲益。