餐后血脂致冠心病機制的研究進展

趙怡茜，劉貴建，谷 春，吳 敏

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病簡稱冠心病，是嚴重威脅人類生命的全球健康問題，研究其防治策略具有重要意義[1]。目前，臨床與科研多集中于空腹血脂的變化，忽略人體大多數(shù)時間處于餐后狀態(tài)，對餐后血脂關注不足[2]。研究表明，非空腹及餐后血脂與冠心病的發(fā)生與發(fā)展密切相關[3]。本研究對餐后血脂的概念、餐后血脂與冠心病的關系、餐后血脂致冠心病的機制及藥物干預進展進行綜述。

1 餐后血脂概述

1.1 餐后血脂概念 餐后血脂是脂肪餐負荷后循環(huán)中富含三酰甘油的脂蛋白(triglyceride-rich lipoproteins，TRLs)升高的代謝狀態(tài)[4]。飲食是餐后血脂的主要調(diào)節(jié)因素，不同營養(yǎng)素的數(shù)量及質(zhì)量影響餐后血脂水平[5]。餐后乳糜微粒(chylomicron，CM)和極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL)均富含三酰甘油(triglyceride，TG)，兩者合稱為TRLs，被認為是冠心病的重要危險因素[6]。脂肪負荷后增加的TG有80%以上來自于殘余脂蛋白(remnant lipoprotein，RLP)。RLP中載脂蛋白B100(apolipoprotein B100，ApoB100)含量高于載脂蛋白B48(apolipoprotein B48，ApoB48)，主要為VLDL殘余物[7]。餐后血脂升高主要表現(xiàn)為TRLs、CM和TG升高，而膽固醇、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)等升高不明顯，故表現(xiàn)為餐后高三酰甘油血癥(postprandial hyper triglyceridemia，PHT)。研究表明，PHT是冠心病的重要危險因素，并可影響病情發(fā)展[8]。

1.2 口服脂肪耐量試驗(oral fat tolerance test，OFTT) 通過OFTT測定機體對高脂餐(high-fat meal，HFM)的反應，是評估腸道和全身脂質(zhì)代謝的有效方法[9]。目前國際上未形成OFTT程序的官方指南，一般在禁食12 h后給予OFTT并在餐后每小時采集血樣直至6 h，與口服葡萄糖耐量試驗相似[10]。2011年，一個由科學家和臨床醫(yī)生組成的專家小組提出，標準化OFTT應在禁食8 h后給予高脂餐，包括75 g脂肪、25 g碳水化合物和10 g蛋白質(zhì)[11]。由于飲食結(jié)構(gòu)不同，國外OFTT熱量往往高于國內(nèi)，探究一種更符合我國居民飲食習慣的OFTT方案是未來研究的方向。

1.3 餐后血脂峰值的意義 餐后血脂測試過程繁瑣，故難以在臨床常規(guī)應用。研究表明，餐后4 h是餐后TG反應的最佳時間。希臘餐后血脂研究是一項大型前瞻性、開放性試驗，研究表明餐后4 h TG與心血管疾病密切相關[12]。Sciarrillo等[13]探究OFTT的簡化方案，受試者僅在基線及餐后4 h被采集血樣，且期間活動不受限制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其TG水平與標準方案受試者非常相似，臨床可行性強。

1.4 餐后高脂血癥 餐后高脂血癥表現(xiàn)為餐后階段富含TG的CM殘余升高和持續(xù)的PHT[14]。多項研究表明，高脂肪攝入會引起餐后血脂升高[15-16]。一項對212名受試者進行的橫斷面研究表明，高脂餐后任意時間TG濃度為280 mg/dL(15.56 mmol/L)可作為臨界值[17]。歐洲動脈粥樣硬化學會推薦，日常餐后高TG水平臨界值為2.0 mmol/L[18]。美國心臟病協(xié)會聲明指出，空腹TG<1.70 mmol/L的病人，餐后TG水平應小于2.26 mmol/L。

Tian等[19]研究常規(guī)早餐對餐后血脂的影響，結(jié)果表明，超重人群餐后4 h非高密度脂蛋白膽固醇高于健康人，且更容易發(fā)展為PHT。該研究提出，早餐后4 h TG 2.0 mmol/L的水平提示中國超重人群血脂升高。Xu等[20]研究發(fā)現(xiàn)，中國冠心病病人高脂餐后，TG水平在餐后4 h達到峰值，且顯著高于非冠心病病人，預測餐后高TG的最佳臨界值為3.12 mmol/L。

2 餐后血脂與冠心病

2.1 餐后TG與冠心病 臨床及實驗研究表明，PHT增加了循環(huán)中性粒細胞ApoB48受體的轉(zhuǎn)錄活性，從而使細胞內(nèi)TG積聚[21]。哥本哈根市一項前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，隨著非空腹TG水平升高，普通人群發(fā)生急性心肌梗死、缺血性心臟病的風險增加[22]。美國曾對健康婦女進行前瞻性研究，在中位數(shù)為11.4年的隨訪中，發(fā)現(xiàn)在調(diào)整年齡、血壓、吸煙和激素治療后，餐后2～4 h TG水平與心血管事件關聯(lián)性最強，而空腹TG與心血管事件關聯(lián)性較差[23]。表明PHT是動脈粥樣硬化性心血管疾病和其他慢性疾病的潛在風險預測因子[24]。

2.2 餐后VLDL與冠心病 Koba等[25]對32例急性心肌梗死病人進行OFTT檢測，對以高浮力LDL A型(凝膠電泳直徑>25.5 nm)和B型(凝膠電泳直徑<25.5 nm)為特征的病人觀察以下參數(shù)：血漿中的脂質(zhì)、載脂蛋白(Apo)和Svedberg浮選率(Sf)>400(CM)、Sf 60～400(VLDL大組分)及Sf 20～60(VLDL小組分)。結(jié)果顯示，B型病人餐后脂蛋白殘粒膽固醇(RLP-C)、VLDL大組分膽固醇及TG明顯升高，B型病人VLDL大組分膽固醇、TG和ApoB曲線下面積明顯高于VLDL小組分。表明冠心病病人餐后VLDL大分子組分及RLPs含量升高相關，從而有助于小而密LDL的形成。

2.3 餐后血脂預測冠心病的爭議 大量證據(jù)表明，餐后血脂在心血管疾病中占有重要地位，但一些研究也對餐后血脂預測冠心病提出質(zhì)疑。一項以社區(qū)為基礎的動脈粥樣硬化風險研究發(fā)現(xiàn)，餐后血脂并不能預測心血管疾病風險[4]。荷蘭一項橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)整空腹TG反應后，餐后TG反應與頸動脈內(nèi)膜中層厚度(intima media thickness，IMT)之間的關聯(lián)消失，而空腹TG濃度與IMT之間的關聯(lián)仍然存在，故不認可膳食試驗在心血管危險分層中的作用[26]。

3 餐后血脂致冠心病的機制研究

3.1 餐后血脂對內(nèi)皮功能的影響 餐后CM及其殘余物能穿透內(nèi)皮細胞，導致泡沫細胞形成，經(jīng)修飾后成為高度致動脈粥樣硬化性顆粒，持久的非空腹狀態(tài)對內(nèi)皮細胞造成持續(xù)刺激，更容易發(fā)生動脈硬化。Zhao等[27]研究餐后血脂對冠心病病人內(nèi)皮功能的影響，發(fā)現(xiàn)餐后2～7 h TG顯著升高，肱動脈血流介導的血管舒張功能(flow-mediated vasodilatation，F(xiàn)MD)顯著下降，表明餐后血脂可能通過誘導內(nèi)皮功能降低引起動脈粥樣硬化，進而導致冠心病。Whisner等[28]探究不同含量脂肪和纖維的膳食對10～17歲青少年餐后血脂的影響，發(fā)現(xiàn)高脂膳食餐后TG較低脂膳食顯著上升，F(xiàn)MD明顯降低，而在高脂膳食中增加纖維能提高FMD，這提示了谷物纖維糾正PHT及改善內(nèi)皮損害的潛能。

3.2 餐后血脂對炎癥的影響 動脈粥樣硬化是一種多因素的炎癥性疾病，脂質(zhì)能夠介導炎癥反應并且進一步影響冠心病的發(fā)生[29-30]。研究表明TRLs中的脂肪酸調(diào)節(jié)人單核細胞來源的樹突狀細胞的成熟和活化，并進一步誘導循環(huán)免疫細胞餐后炎癥反應[31]。Derosa等[32]探究標準化OFTT餐后血脂對健康人炎性因子的影響，結(jié)果顯示，可溶性血管細胞黏附因子-1、可溶性細胞間黏附因子-1、超敏C反應蛋白和腫瘤壞死因子-α水平在餐后明顯升高，餐后血脂導致系統(tǒng)性炎癥反應，影響血管內(nèi)皮功能。Lundman等[33]探究了高脂餐對冠心病病人促炎細胞因子白細胞介素-6(IL-6)的影響，冠心病組餐后TG反應明顯高于對照組，且兩組餐后IL-6水平均較餐前增加2倍，表明餐后炎癥是動脈粥樣硬化的關鍵調(diào)節(jié)因子。

此外，Herieka等[34]對57項關于高脂飲食誘導的急性餐后炎癥研究進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)細胞因子和可溶性黏附分子等大多數(shù)炎癥標志物在高脂飲食后并未持續(xù)升高，然而，白細胞表面標志物、mRNA和蛋白質(zhì)幾乎均升高，提出了未來將對餐后炎癥研究的關注點放在白細胞的觀點。

3.3 餐后血脂對氧化應激的影響 一項對無心血管疾病的絕經(jīng)后婦女[年齡(57±8)歲]的研究發(fā)現(xiàn)，餐后TG與基線(0.9±0.4)mmol/L相比，2 h升至(1.6±0.6)mmol/L，4 h升至(1.8±0.5)mmol/L，還原型谷胱甘肽(glutathione，GSH)由基線(8.4±1.9)μmol/L降至2 h (5.1±1.9)μmol/L，F(xiàn)MD由基線(7.7±2.8)μmol/L降至2 h(2.3±2.6)μmol/L，表明餐后血脂通過氧化負荷導致內(nèi)皮功能障礙[35]。Tsai等[36]探究標準高脂餐對健康人餐后氧化應激的影響，結(jié)果表明，餐后血清TG升高，餐后2 h血漿谷胱甘肽過氧化物酶顯著降低，餐后4 h花生四烯酸氧化修飾的自由基催化產(chǎn)物的尿排泄量顯著增加，F(xiàn)MD顯著降低。血清抗氧化酶的耗竭和氧化修飾產(chǎn)物的排泄增加表明餐后內(nèi)皮功能障礙與氧化應激增強有關。Patel等[37]研究表明肥胖人群餐后單核細胞活性氧生成顯著增加，且在3 h后繼續(xù)增加，而正常組則恢復至基線，表明餐后血脂會影響氧化應激，并且肥胖者可能比正常體重者有更高的動脈粥樣硬化風險。

3.4 其他機制 對餐后RLP的研究發(fā)現(xiàn)，脂蛋白脂酶(lipoprotein lipase，LPL)活性不足，大部分以RLP-LPL復合物形式存在于RLP中，可能是引起CM和VLDL部分水解及餐后RLP-TG顯著升高的原因，是動脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展的一個原因[38]。研究發(fā)現(xiàn)，冠心病病人基線和餐后LPL活性均低于正常人，表明餐后LPL活性的改變與冠心病密切相關[39]。

4 藥物干預餐后血脂抗動脈粥樣硬化

4.1 西藥干預 西藥類降脂藥主要有他汀類藥物和貝特類藥物。他汀類通過競爭性地抑制膽固醇生物合成的限速酶來減少肝臟中膽固醇的合成，促進肝細胞表面LDL受體表達增加，進而導致血液中LDL的攝取增加，LDL和其他含ApoB的脂蛋白(包括富含TG的顆粒)的血漿濃度降低。他汀類藥物通常使TG水平降低10%～20%。貝特類用于高三酰甘油血癥病人。貝特類是過氧化物酶體增殖物激活受體的激動劑，通過轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)脂質(zhì)和脂蛋白代謝的各個步驟。貝特類在降低空腹、餐后TG及富含TRLs殘余顆粒方面均具有良好的療效[40]。

4.2 中醫(yī)藥干預 近年來，隨著研究的深入，越來越多中藥被發(fā)現(xiàn)具有抗動脈粥樣硬化的作用。研究發(fā)現(xiàn)，血脂康可改善高脂餐后病人的TG、超敏C反應蛋白、FMD，說明血脂康可通過抗炎和降脂改善病人血管內(nèi)皮功能[41]。角豆果實提取物含有65%的不溶性多酚和2%的可溶性多酚，可降低健康大鼠胰腺脂肪酶活性，減少脂肪的消化和吸收，改善餐后血脂[42]。一項對桔梗飲料進行的隨機對照試驗表明，桔?？缮呓】凳茉囌哐獫{脂蛋白脂酶活性，清除脂肪餐后TRLs，從而改善餐后血脂反應[43]。中醫(yī)藥在改善餐后血脂抗動脈粥樣硬化方面顯示出較好的研究前景。

5 小 結(jié)

餐后血脂代謝紊亂可促進冠心病發(fā)生、發(fā)展，且餐后血脂譜可更準確地反映血脂真實水平[44]。餐后血脂與空腹TG密切相關，在心血管疾病評估中占有越來越重要的地位，甚至在空腹血脂無法測定時，餐后4 h TG可能取代空腹TG[45]。多種不可控因素(如病理條件、遺傳背景、年齡、性別和更年期狀況)和生活方式(飲食、體力活動、吸煙、酒精和藥物使用)均會影響餐后血脂[46]?？崭寡?lián)合餐后血脂的共同檢測，有助于臨床醫(yī)生更加全面、準確地評估病人心血管疾病風險。今后需進一步研究不同比例膳食成分的脂肪餐，更好地適合我國人群的體質(zhì)與代謝特點。餐后血脂致動脈粥樣硬化的機制涉及內(nèi)皮功能、炎癥、氧化應激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激等，常規(guī)藥物如他汀類、貝特類對降低餐后血脂有較好療效。近年來，研究表明中醫(yī)藥在改善餐后血脂方面具有獨特優(yōu)勢。新近研究表明，餐后TG升高與高密度脂蛋白相關載脂蛋白CⅢ(HDL-ApoCⅢ)呈正相關[47]。餐后血脂的相關研究為冠心病的防治提供了新的研究方向。