腸道菌群與腦卒中發(fā)生發(fā)展關(guān)系的研究進展

屈夢揚，潘艷芳，賈曉濤，謝 敏，應(yīng)小平，方 艷，張玫倩，魏 靜

腦卒中又稱腦血管意外，是一種常見的腦血管疾病，是全球致死、致殘的第二原因，其發(fā)病率逐年升高，每年新增病例超過1 300萬人[1]。隨著人們生活質(zhì)量的提高及社會經(jīng)濟的發(fā)展，腦卒中在我國的發(fā)病率也逐年升高，也是我國致死、致殘的第一大原因[2]。近年來，研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群通過神經(jīng)、神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展[3-4]。腸道菌群是寄居在人體腸道內(nèi)數(shù)量龐大的微生物種群，也是腸道微生態(tài)系統(tǒng)的重要組成部分[5]。腸道菌群可以通過代謝活動與宿主發(fā)生作用而影響宿主的生理、病理過程。正常情況下，腸道菌群與宿主維持一種動態(tài)的生態(tài)平衡，這種生態(tài)平衡一旦受到宿主及外環(huán)境的影響就會被打破，則導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，從而引發(fā)疾病。全面了解腸道菌群在腦卒中發(fā)生發(fā)展中的作用，有望為腦卒中的防治提供新靶點?，F(xiàn)就腸道菌群與腦卒中關(guān)系的研究進展進行綜述。

1 腦卒中

腦卒中是由于腦部血管突然破裂或因血管阻塞導(dǎo)致血液不能流入大腦而引起腦組織損傷的一組疾病。腦卒中可分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中，其中，缺血性腦卒中發(fā)病率高于出血性腦卒中，占腦卒中總數(shù)的71%[6]。出血性腦卒中由腦出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血造成，高血壓是腦出血的主要誘因，尤其是清晨血壓異常升高[7]。缺血性腦卒中主要包括腦梗死、短暫性腦缺血，常見原因為動脈粥樣硬化并發(fā)血栓形成，導(dǎo)致血液循環(huán)障礙。主要臨床表現(xiàn)為失語、偏癱、認(rèn)知功能下降、口眼歪斜等，即使急性期過后仍可能遺留明顯的殘障，會給病人及家庭造成沉重的精神和經(jīng)濟負擔(dān)。因此，有效控制危險因素，預(yù)防復(fù)發(fā)一直是腦卒中防治的關(guān)鍵。腦卒中的危險因素比較多，主要包括高血壓、高血脂、糖尿病、肥胖、動脈粥樣硬化、吸煙及酗酒等。最新研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中的發(fā)生還與雌激素、血清膽紅素等密切相關(guān)[8]。

2 腸道菌群

腸道菌群是寄居在人體腸道內(nèi)數(shù)量龐大、種類繁多的微生物種群，主要由細菌組成，其細胞總數(shù)超過1×104cfu，可分為五大門類，分別為變形菌門、擬桿菌門、厚壁菌門、放線菌門及疣微菌門，其中，擬桿菌門和厚壁菌門數(shù)量多，占健康人腸道細菌的90%以上，而放線菌門、變形菌門和疣微菌門的數(shù)量較少。根據(jù)腸道菌群的作用，可將其分為三大類，即有益菌(雙歧桿菌、乳酸菌等)、條件致病菌(大腸桿菌、腸球菌等)及有害菌(葡萄球菌、變形桿菌)[9]。腸道菌群的代謝產(chǎn)物有短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)、氧化三甲胺(trimethylamine oxide，TMAO)、脂多糖、葉酸、次級膽汁酸、硫酸氫鹽等。腸道菌群不僅可以促進物質(zhì)的合成與代謝，還可以合成維生素、抵抗病原體、增強腸道屏障功能及提高機體免疫力而影響腸道與機體健康。生理狀態(tài)下，腸道菌群與機體間維持動態(tài)平衡，一旦受到藥物、飲食、年齡、腸道動力異常及免疫功能障礙等影響[10]，這種平衡就會被打破，導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)及宿主疾病的發(fā)生。腸道菌群失調(diào)可引發(fā)多種疾病，主要包括炎癥性腸病(克羅恩病、結(jié)腸炎)、腸易激綜合征、肝硬化、高血壓、高血脂、糖尿病、冠心病、肥胖、動脈粥樣硬化等[11]。近年來，研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失調(diào)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如腦卒中、帕金森病、阿爾茲海默病等密切相關(guān)。

3 菌-腸-腦軸

研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群通過腸-腦軸和大腦進行相互調(diào)節(jié)稱為“菌-腸-腦”軸[12]?！熬?腸-腦”軸主要包括腸道菌群及代謝產(chǎn)物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)免疫系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)。腸道菌群通過腦-腸的神經(jīng)解剖通路、神經(jīng)內(nèi)分泌與下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸通路、腸道免疫通路、腸道菌群代謝系統(tǒng)、腸道黏膜和血腦屏障5種途徑影響大腦生理、行為和認(rèn)知功能[13]。腸道可以通過兩條神經(jīng)解剖通路與大腦相互作用，一條是腸道通過脊髓中的自主神經(jīng)和迷走神經(jīng)系統(tǒng)直接與大腦進行相互調(diào)節(jié)；另一條是腸道中的腸神經(jīng)系統(tǒng)和脊髓中的迷走神經(jīng)相互作用。動物實驗發(fā)現(xiàn)，腸道菌群能夠激活迷走神經(jīng)來調(diào)節(jié)大腦功能[14]。神經(jīng)內(nèi)分泌與HPA軸通路可以調(diào)節(jié)激素對機體的影響，腸道菌群通過激活迷走神經(jīng)、產(chǎn)生細胞因子、釋放腸道菌群代謝產(chǎn)物(如短鏈脂肪酸、神經(jīng)遞質(zhì))等方式調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動，并可以促進神經(jīng)內(nèi)分泌的成熟。若這些信號通過血腦屏障到達大腦就會激活HPA軸釋放糖皮質(zhì)激素，激活大腦小膠質(zhì)細胞而影響細胞因子(C反應(yīng)蛋白、白細胞介素等)調(diào)節(jié)大腦功能[15]。腸道免疫細胞可以直接或間接調(diào)節(jié)腸道菌群[16]，腸道菌群也可以通過代謝產(chǎn)物對腸上皮細胞和腸道免疫細胞直接產(chǎn)生作用，而維持腸道菌群和宿主間的動態(tài)平衡[17]。腸道菌群合成的神經(jīng)遞質(zhì)如5-羥色胺、多巴胺等穿過腸黏膜層對大腦產(chǎn)生作用[18]。這些途徑為人們探討腸道菌群與腦卒中的關(guān)系提供了基礎(chǔ)。

4 腸道菌群與腦卒中的關(guān)系

4.1 腸道菌群及其代謝產(chǎn)物與腦卒中危險因素的關(guān)聯(lián) 腦卒中常見的危險因素包括高血壓、高血脂、2型糖尿病、雌激素、肥胖、動脈粥樣硬化、吸煙及酗酒等。腸道菌群及其代謝產(chǎn)物與上述影響腦卒中的危險因素密切相關(guān)。現(xiàn)就腸道菌群及其代謝產(chǎn)物對高血壓、高血脂、2型糖尿病、雌激素的影響進行詳細闡述。

高血壓是腦卒中最重要的危險因素之一，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物與高血壓發(fā)病密切相關(guān)。近年來多項研究發(fā)現(xiàn)，與健康人群相比，高血壓病人腸道菌群的豐富性、多樣性明顯減少，厚壁菌門與擬桿菌門比例增加。Yang等[19]將自發(fā)性高血壓大鼠、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)誘發(fā)高血壓大鼠及部分高血壓病人糞便中的微生物與健康對照組相比，發(fā)現(xiàn)高血壓病人腸道微生物的豐富性、多樣性及均勻度顯著下降，厚壁菌門/擬桿菌門比例增加，證實了該觀點。腸道菌群代謝產(chǎn)物如SCFAs、TMAO、硫酸氫鹽等在調(diào)節(jié)血壓方面起重要作用。SCFAs通過G蛋白偶聯(lián)受體41(G protein-coupled receptor 41，Gpr41)降低血壓，還可通過嗅覺感受器受體78(olfactory receptor 78，Olfr78)升高血壓[20]。TMAO的血漿水平升高可促進高血壓的發(fā)生，高循環(huán)TMAO濃度與高血壓有關(guān)，并且TMAO濃度高者患高血壓的風(fēng)險增加了12%[21]。硫酸氫鹽可直接作用于血管調(diào)節(jié)血壓。健康人體內(nèi)的腸道菌群可通過以下3種途徑降低血脂含量：①腸道菌群分泌膽固醇氧化酶促進膽固醇分解而維持機體膽固醇平衡。②腸道菌群中的雙歧桿菌、乳酸桿菌等產(chǎn)生結(jié)合膽汁酸水解酶，此酶使結(jié)合膽汁酸變成游離膽汁酸，促進肝臟利用膽固醇合成更多膽汁酸而降低血膽固醇。③腸道菌群代謝產(chǎn)物SCFAs可調(diào)節(jié)膽固醇在血與肝臟中的重分布，從而降低血清三酰甘油和膽固醇的含量。腸道菌群還可以通過TMAO通路促進巨噬細胞對膽固醇的逆行轉(zhuǎn)運，維持膽固醇的平衡而調(diào)節(jié)血脂[22]。

與健康人相比，2型糖尿病病人腸道菌群結(jié)構(gòu)明顯失調(diào)。研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病病人腸道內(nèi)大腸埃希菌等有害菌明顯增加，雙歧桿菌數(shù)量明顯減少[23]。同時腸道菌群失調(diào)可導(dǎo)致肥胖及胰島素抵抗而引發(fā)2型糖尿病。SCFAs通過激活Gpr41 和G蛋白偶聯(lián)受體43 (G protein-coupled receptor 43，Gpr43)抑制炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)遠端小腸分泌隱窩細胞而維持血糖水平，增加機體對胰島素的敏感性[24]。腸道菌群失調(diào)時，大量脂多糖進入血液與CD14細胞結(jié)合激活Toll樣受體-4(TLR-4)通路，機體會出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致胰島素抵抗。有研究證實了膽汁酸與法尼醇X受體(FXR)結(jié)合調(diào)節(jié)血糖代謝[25]。因此，SCFAs、脂多糖、膽汁酸可影響血糖水平。雌激素是影響腦卒中的一個重要因素，雌激素可以調(diào)節(jié)血流，影響血管的舒張和收縮，若雌激素水平下降，則導(dǎo)致血管硬化而引發(fā)腦卒中[26]。腸道菌群可產(chǎn)生一種β-葡萄糖苷酸酶，當(dāng)雌激素經(jīng)過肝臟加工后隨膽汁排到腸道時β-葡萄糖苷酸酶使腸道內(nèi)的結(jié)合型雌激素轉(zhuǎn)換為游離型雌激素，通過肝腸循環(huán)再進入血液，使循環(huán)雌激素水平升高。腸道菌群失調(diào)則會出現(xiàn)β-葡萄糖苷酸酶生成減少，進而導(dǎo)致循環(huán)雌激素水平降低促使腦卒中的發(fā)生。有研究通過分析60名絕經(jīng)后健康女性的糞便菌群發(fā)現(xiàn)，循環(huán)雌激素和雌激素代謝水平受菌群多樣性影響，雌激素代謝物和雌二醇比值呈正相關(guān)[27]。因此，腸道菌群與腦卒中的危險因素雌激素密切相關(guān)。

4.2 腸道菌群對腦卒中后免疫功能的影響 腸道菌群對腦卒中后的炎癥和免疫反應(yīng)有重要的作用。腸道是人體最大的免疫系統(tǒng)，其主要包含腸相關(guān)淋巴組織(GALT)。GALT的作用是促使腸道識別并殺傷致病菌，對抗原發(fā)生免疫應(yīng)答。腸道免疫系統(tǒng)含有大量的炎癥和免疫細胞，以派氏結(jié)(PP)、固有層免疫細胞(LP)等免疫細胞區(qū)為主。LP包括B細胞、CD4和CD8亞群的T細胞、巨噬細胞、rδT細胞等。其中，T細胞(Th1、Th2、Th17、Tregs)與腦卒中的發(fā)生密切相關(guān)[28]。Th1、Th7促進神經(jīng)炎性，Th2、Tregs可減輕神經(jīng)炎癥保護腦組織。腦卒中后，腸道固有層的淋巴細胞能夠發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)。有研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中后腸道rδT細胞數(shù)量增多，并可遷移至軟腦膜，通過產(chǎn)生白細胞介素-17(IL-17)使腦卒中后的炎癥反應(yīng)增加[29]。研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中后Tregs可以抑制炎癥反應(yīng)，對神經(jīng)保護起重要作用[30]。研究發(fā)現(xiàn)，阿莫西林可使小鼠內(nèi)的Tregs細胞增加，抑制腸道、rδT細胞表達IL-17而減小大腦中動脈阻塞后的梗死體積[31]。因此，腸道菌群對腦卒中后免疫細胞功能有重要影響。

4.3 腦卒中病人腸道菌群代謝產(chǎn)物的改變 腦卒中病人的腸黏膜受損，大量細菌易位，腸道菌群及代謝產(chǎn)物嚴(yán)重失調(diào)。缺血性腦卒中病人腸道菌群代謝產(chǎn)物SCFAs比例和數(shù)量改變，其中乙酸下降，戊酸、異戊酸相對升高。一項研究比較了622例初次腦卒中病人和622名健康對照者血液中TMAO水平，發(fā)現(xiàn)隨著血液中TMAO水平的升高，初次腦卒中的發(fā)生風(fēng)險也升高[32]。

5 小 結(jié)

腸道是人體的免疫和內(nèi)分泌器官，腸道內(nèi)寄居的微生物在維持機體健康中起著至關(guān)重要的作用。腸道菌群通過腸-腦軸與大腦相互調(diào)節(jié)，腸道菌群可以通過神經(jīng)、神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)等多種途徑影響大腦生理、行為和認(rèn)知功能。腸道菌群與腦卒中的發(fā)生密切相關(guān)，腸道菌群不僅影響腦卒中的危險因素如高血壓、高血脂、2型糖尿病、雌激素等，還影響腦卒中后的免疫功能。近年來，腸道菌群與腦卒中的關(guān)系成為研究的熱點課題，但目前腸道菌群和腦卒中相互作用的具體機制還需進一步探索，全面了解腸道菌群在腦卒中發(fā)生發(fā)展中的作用，有望為防治腦卒中提供新的靶點。