乙型肝炎患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生機(jī)制及臨床防治

韓一凡，徐小元

北京大學(xué)第一醫(yī)院 感染疾病科，北京 100034

HBV感染已成為全球性關(guān)注的公共健康問題。我國現(xiàn)有慢性HBV感染者約7000萬，其中2000～3000萬為慢性乙型肝炎(CHB)患者[1]；隨著時間的推移，HBV感染人群趨于中老齡化，患者肝性骨病發(fā)生率增高的現(xiàn)象逐漸引起人們關(guān)注。該疾病以骨量減少、骨質(zhì)疏松為主要臨床表現(xiàn)，是慢性肝病患者常見的并發(fā)癥之一，有報(bào)道[2-3]稱其骨質(zhì)疏松發(fā)病率達(dá)到12%～55%，而骨折發(fā)生率可高達(dá)40%，國內(nèi)也有乙型肝炎、丙型肝炎等病毒性肝炎患者骨質(zhì)疏松的研究報(bào)道[4]，但對于乙型肝炎患者發(fā)生骨質(zhì)疏松具體機(jī)制的研究及報(bào)道尚少，乙型肝炎患者在疾病發(fā)生發(fā)展的不同階段對骨質(zhì)疏松的影響尚不明確，臨床缺乏統(tǒng)一的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和管理方法，本文就乙型肝炎患者骨質(zhì)疏松發(fā)生機(jī)制、藥物對骨質(zhì)疏松的影響、乙型肝炎患者骨折風(fēng)險(xiǎn)評估、預(yù)防和骨質(zhì)疏松藥物治療方面綜述如下。

1 乙型肝炎患者骨質(zhì)疏松發(fā)生機(jī)制

骨質(zhì)疏松是一種常見的以骨密度減低、骨微組織破壞導(dǎo)致骨脆性及骨折風(fēng)險(xiǎn)增加為主要特點(diǎn)的全身骨疾病，目前認(rèn)為是成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞通過調(diào)節(jié)骨重建的過程影響了骨質(zhì)疏松的發(fā)生，而這一過程受到多種細(xì)胞因子、激素及電解質(zhì)的調(diào)控。骨質(zhì)疏松是慢性肝病患者的常見并發(fā)癥之一，而乙型肝炎作為我國慢性肝病最常見的病因，其與骨質(zhì)疏松的關(guān)系尚未引起人們的關(guān)注，有研究[5]收集了自2000年-2011年共36 146例乙型肝炎患者臨床資料后發(fā)現(xiàn)，乙型肝炎患者組骨質(zhì)疏松發(fā)病率較對照組增高了1.13倍(95%CI：1.03～1.25)，年齡的增長、合并肝硬化是骨質(zhì)疏松發(fā)生的危險(xiǎn)因素。但是在非肝硬化和肝硬化階段，乙型肝炎患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的不同機(jī)制尚不明確，而在乙型肝炎治療階段，所用藥物對骨質(zhì)疏松的影響也逐漸引起人們的關(guān)注。

1.1 非肝硬化的CHB與骨質(zhì)疏松 關(guān)于非肝硬化的CHB對骨質(zhì)疏松的影響尚存爭議，有研究[6]納入60例CHB非肝硬化期患者，根據(jù)性別(女性分為絕經(jīng)前后)和年齡(20～40歲、40～65歲)分組后與健康對照組對比發(fā)現(xiàn)，只有20～40歲男性的CHB患者與健康對照組之間骨密度的T值存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(1.30±1.09 vs 0.23±1.46,P<0.05)，其余各組與健康對照組均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，認(rèn)為非肝硬化的CHB并不是骨量低下的主要危險(xiǎn)因素；但也有研究持相反觀點(diǎn)，張強(qiáng)等[7]研究顯示相比于乙型肝炎肝硬化患者，乙型肝炎非肝硬化患者的護(hù)骨素更低、核因子-κβ受體活化因子配體值更高。核因子-κβ受體活化因子配體和護(hù)骨素同屬TNF家族，該配體可以由肝內(nèi)免疫細(xì)胞產(chǎn)生,通過與破骨細(xì)胞表面的受體結(jié)合從而激活破骨細(xì)胞，護(hù)骨素可由除成骨細(xì)胞外的多種細(xì)胞(如肝臟細(xì)胞)分泌，通過阻止核因子-κβ受體活化因子配體與破骨細(xì)胞上的受體結(jié)合，從而抑制破骨細(xì)胞的激活，CHB非肝硬化患者的核因子-κβ受體活化因子配體升高、護(hù)骨素降低、護(hù)骨素/核因子-κβ受體活化因子配體比例失調(diào)最終均導(dǎo)致破骨細(xì)胞激活、骨破壞增加。這表明CHB非肝硬化期患者可通過核因子-κβ受體活化因子配體-核因子-κβ受體活化因子-護(hù)骨素系統(tǒng)影響骨代謝穩(wěn)態(tài)的平衡，最終參與骨質(zhì)疏松的發(fā)生；另有研究[8]表示非肝硬化CHB患者有明顯的骨密度減低，有15%患者已發(fā)生骨質(zhì)疏松，研究中所有患者按照肝臟組織學(xué)纖維化分期(Knodell-Ishak評分)后對比發(fā)現(xiàn)纖維化程度高(3～4期)的患者骨密度下降更明顯，這表明在肝硬化發(fā)生前的肝纖維化期，CHB患者已經(jīng)出現(xiàn)骨量低下，而隨著肝纖維化逐漸加重變?yōu)楦斡不?，骨量低下進(jìn)行性加重，最終導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生。盡管如此，由于上述研究樣本量較小，且具體機(jī)制尚未完全明確，未來還需更多關(guān)于非肝硬化CHB患者骨質(zhì)疏松的研究加以證實(shí)。

1.2 乙型肝炎肝硬化與骨質(zhì)疏松 肝硬化是肝性骨病發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，乙型肝炎肝硬化患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生與骨吸收增加、骨形成減少相關(guān)，這一過程受到炎癥反應(yīng)、高膽紅素血癥、維生素D和鈣磷代謝紊亂的影響。

有研究[7]根據(jù)Child-Pugh分級(A～C級)將乙型肝炎肝硬化患者分為A、B、C組，通過與健康對照組的比較發(fā)現(xiàn)，從對照組、A至C組，護(hù)骨素值逐漸降低，核因子-κβ受體活化因子配體值逐漸升高，護(hù)骨素/核因子-κβ受體活化因子配體比值不斷降低，各組與對照組以及各組之間相互對比均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，乙型肝炎肝硬化患者組骨質(zhì)疏松發(fā)生率高于對照組，提示核因子-κβ受體活化因子配體-核因子-κβ受體活化因子-護(hù)骨素系統(tǒng)可能參與乙型肝炎肝硬化患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生，而該系統(tǒng)又受到TNFα、IL-1、IL-6的調(diào)控，最終導(dǎo)致骨吸收和骨破壞。研究[9]發(fā)現(xiàn)乙型肝炎肝硬化患者血清中TNFα、IL-1、IL-6水平升高，而炎癥因子的升高與HBV感染相關(guān)。TNFα促進(jìn)骨吸收過程的機(jī)制可能為TNFα可以激活成骨細(xì)胞和組織間質(zhì)細(xì)胞表達(dá)核因子-κβ受體活化因子配體，從而誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的分化和活動，除此之外TNFα還具有促進(jìn)破骨細(xì)胞形成的作用——在破骨細(xì)胞形成的早期，TNFα能通過促進(jìn)集落刺激因子1受體基因的表達(dá)來增加骨髓中破骨細(xì)胞池的大小，加速破骨細(xì)胞分化成熟。IL-1β是一種有強(qiáng)刺激骨吸收作用的前炎癥因子，該因子可以增加核因子-κβ受體活化因子配體的分泌，促進(jìn)破骨細(xì)胞形成。有研究[10]通過分析IL-1α缺失、IL-1β缺失和IL-1a/β均缺失的小鼠發(fā)現(xiàn)該類小鼠的股骨骨密度、骨小梁和骨皮質(zhì)厚度均有顯著增加，也提示IL-1β有促進(jìn)破骨細(xì)胞活動的作用。在肝臟受到各種類型損傷后,IL-6的表達(dá)均會增加，可以直接激活破骨細(xì)胞或者通過促進(jìn)成骨細(xì)胞產(chǎn)生核因子-κβ受體活化因子配體間接激活破骨細(xì)胞[11-13]。

綜上，CHB進(jìn)展到乙型肝炎肝硬化階段時，引起骨質(zhì)疏松的機(jī)制之一可能是由于HBV感染引起炎癥反應(yīng)，通過炎癥因子影響和調(diào)控核因子-κβ受體活化因子配體-核因子-κβ受體活化因子-護(hù)骨素系統(tǒng)，導(dǎo)致骨吸收增加和骨形成減少，引起骨密度降低、骨質(zhì)疏松發(fā)生，而這一過程可能在CHB向CHB肝硬化發(fā)展的進(jìn)程中進(jìn)行性加重。此外，研究[14]顯示黃疸患者的血清也會導(dǎo)致核因子-κβ受體活化因子配體/護(hù)骨素基因表達(dá)的明顯上調(diào)，高膽紅素還會下調(diào)Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2基因的表達(dá)，該基因編碼的是參與成骨細(xì)胞分化的重要因子，而黃疸、高膽紅素血癥是所有肝硬化患者包括乙型肝炎肝硬化在內(nèi)的常見表現(xiàn)，因此也有觀點(diǎn)認(rèn)為不同病因的肝病在進(jìn)展為肝硬化、高膽紅素血癥時，其通過高膽紅素引起骨質(zhì)疏松的發(fā)生機(jī)制可能是相近的。鈣磷代謝及調(diào)節(jié)該過程的維生素D、甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)也會影響骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展。研究[15]顯示乙型肝炎肝硬化組的患者相比于健康對照組，其1，25(OH)2D3水平明顯降低，并與骨密度、骨鈣素呈正相關(guān)，1，25(OH)2D3對于鈣在胃腸道的吸收等鈣磷代謝過程有重要作用，其水平的降低，進(jìn)一步加重肝硬化的鈣水平降低，促使骨吸收增加以提升血鈣濃度；但是PTH水平與患者骨密度、Ca水平無明顯相關(guān)，被認(rèn)為是乙型肝炎肝硬化患者發(fā)生低鈣血癥后的一種繼發(fā)性改變。

關(guān)于乙型肝炎肝硬化失代償期與骨質(zhì)疏松的研究較少，如上所述，患者隨著Child-Pugh分級升高，護(hù)骨素、護(hù)骨素/核因子-κβ受體活化因子配體比值的降低更為嚴(yán)重，這提示在乙型肝炎肝硬化患者由代償期進(jìn)入失代償期的過程中，仍持續(xù)通過核因子-κβ受體活化因子配體-核因子-κβ受體活化因子-護(hù)骨素系統(tǒng)影響骨質(zhì)疏松的發(fā)生，肝功能下降的嚴(yán)重程度與該系統(tǒng)受影響的程度相關(guān)，但是Child-Pugh分級是對肝硬化患者肝功能較為準(zhǔn)確的分級方法，而乙型肝炎肝硬化代償期、失代償期的鑒別診斷更多是依靠臨床癥狀的區(qū)分，兩者不能完全等同。研究[16]顯示肝功能逐漸減退進(jìn)入失代償期時，肝臟產(chǎn)生的胰島素樣生長因子1減少，對成骨細(xì)胞增殖和分化的促進(jìn)作用減弱，成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成減少，可能對骨質(zhì)疏松的發(fā)生產(chǎn)生影響。有研究[17]顯示，相比于非肝硬化的對照組，肝硬化失代償期患者的骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生率增加，但是有無肝性腦病對于肝硬化患者的骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生率并無影響。因此關(guān)于肝硬化失代償期與骨質(zhì)疏松的研究還需進(jìn)一步開展。

1.3 藥物對骨質(zhì)疏松的影響 除了某些抗病毒藥物對骨質(zhì)疏松有影響外，還有利尿劑、維生素K、喹諾酮類藥物、糖皮質(zhì)激素等乙型肝炎患者常用藥物也會影響骨質(zhì)疏松的發(fā)生。

利尿劑如今廣泛應(yīng)用于乙型肝炎肝硬化腹水患者的治療，我國《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南》[18]將螺內(nèi)酯和呋塞米推薦為一線治療方案。螺內(nèi)酯其結(jié)構(gòu)與醛固酮相似，為醛固酮的競爭性抑制劑，作用于遠(yuǎn)曲小管和集合管，阻斷Na+-K+和Na+-H+交換，使得Na+排泄增多，可引起低鈉血癥，研究[19]顯示輕度的低鈉血癥(126～134 mmol/L)與髖部骨質(zhì)疏松升高有關(guān)(OR=2.85，95%CI：1.03～7.86)；呋塞米通過抑制腎小管髓袢粗段對NaCl的重吸收起到利尿作用，也可引起低鈉血癥導(dǎo)致骨質(zhì)疏松發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高；Lim等[20]納入8127例平均使用袢利尿劑4.4年的高齡女性(≥65歲)與未使用利尿劑的對照組比較發(fā)現(xiàn)，前者的髖部骨密度明顯降低，骨密度降低風(fēng)險(xiǎn)較對照組高20%左右，這可能是因?yàn)檫蝗椎锐壤騽┻€可以抑制腎小管對Ca2+的重吸收，增加鈣的排泄，引起低鈣血癥，從而導(dǎo)致PTH繼發(fā)升高促使骨轉(zhuǎn)化不平衡，最終導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生，因此臨床使用利尿劑治療肝硬化腹水期間需密切監(jiān)測血鈉、鈣等電解質(zhì)的變化。

維生素K是合并凝血功能障礙的乙型肝炎患者的常用藥物。維生素K不僅通過調(diào)節(jié)鈣在體內(nèi)的利用，促進(jìn)鈣離子整合到骨內(nèi)，還介導(dǎo)了骨鈣素羧基化的過程。骨鈣素的礦物質(zhì)結(jié)合能力取決于3個谷氨酸殘基，而殘基的γ羧化就依賴于維生素K，提示維生素K可以通過促進(jìn)骨形成減少骨質(zhì)疏松的發(fā)生[21]，有大量研究顯示維生素K缺乏與髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)提升有關(guān)，因此維生素K的使用可能對骨質(zhì)疏松及骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生起到保護(hù)作用，但目前暫無關(guān)于乙型肝炎患者使用維生素K對骨質(zhì)疏松發(fā)生影響的研究，需要在日后的臨床管理和治療過程中多加關(guān)注。

喹諾酮類藥物常用于自發(fā)性腹膜炎、食管胃靜脈曲張破裂出血相關(guān)感染的治療。我國《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南》[18]、《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》[22]均推薦喹諾酮類藥物用于上述感染的治療。體外實(shí)驗(yàn)[23]顯示，環(huán)丙沙星濃度超過100 mg/ml時會明顯抑制成骨細(xì)胞的增殖，研究對比了不同喹諾酮類藥物在體外對成骨細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)礦化的抑制作用，結(jié)果顯示左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、曲伐沙星對成骨細(xì)胞抑制作用依次增加，同時發(fā)現(xiàn)含有上述藥物的培養(yǎng)物會導(dǎo)致鈣沉積明顯下降[24]。研究[25]顯示，在體外喹諾酮類藥物可通過巨噬細(xì)胞集落刺激因子和核因子-κβ受體活化因子配體誘導(dǎo)破骨細(xì)胞生成增加，在成骨細(xì)胞增殖受阻、破骨細(xì)胞活躍后，骨形成減少而骨吸收增加，這可能是該藥物影響骨質(zhì)疏松發(fā)生的機(jī)制，關(guān)于乙型肝炎患者使用喹諾酮類藥物對骨質(zhì)疏松的影響也有待更多臨床研究證實(shí)。

《肝衰竭診治指南(2018年版)》[26]建議乙型肝炎肝衰竭患者可短期酌情使用激素治療。盡管骨質(zhì)疏松和骨折是糖皮質(zhì)激素使用期間最常見的不良反應(yīng)之一，但疾病發(fā)生與糖皮質(zhì)激素使用劑量和使用時間相關(guān)，短期糖皮質(zhì)激素用藥史對乙型肝炎肝衰竭患者未來骨質(zhì)疏松發(fā)生的影響需要更多隨訪研究進(jìn)一步探究。

2 骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測和預(yù)防

骨折的風(fēng)險(xiǎn)隨著年齡的增長而不斷升高，與一般人群類似，對于具有危險(xiǎn)因素的乙型肝炎患者也應(yīng)當(dāng)進(jìn)行骨折風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測，常見的危險(xiǎn)因素主要包括年齡(男性≥50歲，絕經(jīng)后女性)、脆性骨折病史[27]。除了雙能X線吸收檢測法外，骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測工具(FRAX)是目前評估骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的主要工具，已被《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南(2017)》[28]和2016年美國內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會骨質(zhì)疏松診療指南[29]推薦。盡管慢性肝病已被納入該評估工具的繼發(fā)骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)因素中，研究[30]顯示使用肝臟瞬時彈性成像檢測的乙型肝炎肝硬化患者中，高肝臟硬度值是其骨質(zhì)疏松發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，臨床中需要開發(fā)和研究更適合乙型肝炎患者評價(jià)骨質(zhì)疏松及骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的工具。

針對乙型肝炎患者骨疾病的防治并不能僅針對某一方面，而是包括積極改善肝功能、治療病毒性肝炎以及預(yù)防和控制危險(xiǎn)因素。對于危險(xiǎn)因素的預(yù)防和控制應(yīng)當(dāng)更多地聚焦于可糾正的因素，特別是營養(yǎng)狀態(tài)、BMI、生活習(xí)慣等因素，同時在骨質(zhì)疏松和骨折發(fā)生高?；颊叩闹委熤袘?yīng)避免使用替諾福韋(TDF)。營養(yǎng)方面，建議攝入富含鈣、低鹽和適量蛋白質(zhì)的飲食，一般人群的骨質(zhì)疏松治療推薦每日蛋白質(zhì)攝入量為0.8～1.0 g/kg體質(zhì)量，并每天攝入牛奶300 ml或相當(dāng)量的奶制品[31]，目前對合并肝性腦病的肝病患者也推薦每日攝入1.2～1.5 g/kg的蛋白質(zhì)維持氮平衡[32]，故針對骨質(zhì)疏松制定的蛋白補(bǔ)充量并不會增加肝性腦病的風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)然也有其他研究建議更高(1.0～1.8 g/kg的蛋白攝入量)，但需要視患者營養(yǎng)不良的程度來決定[33]。雖然營養(yǎng)支持對于減低骨折發(fā)生的作用未完全證實(shí)，但是早期識別和早期營養(yǎng)支持治療可能對于預(yù)防骨質(zhì)疏松發(fā)生有一定的作用。研究[34]顯示，肝硬化患者中，吸煙者骨密度減低的風(fēng)險(xiǎn)更高，患者教育和改善生活習(xí)慣也有重要的作用。如今富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)已經(jīng)正式進(jìn)入我國CHB一線治療方案，相比于TDF，TAF的血藥濃度降低了近90%且臨床療效相近，骨密度和腎功能損害較TDF更低。

3 乙型肝炎患者骨質(zhì)疏松的藥物治療

目前各國的骨質(zhì)疏松指南關(guān)于治療藥物的推薦和選擇已有較為明確和詳細(xì)的介紹[28]，包括鈣劑、維生素D的補(bǔ)充，抗骨質(zhì)疏松藥物如骨吸收抑制劑、骨形成促進(jìn)劑、其他機(jī)制類藥物(維生素K2類、鍶鹽)等。一項(xiàng)納入38例肝硬化患者并予以12個月的骨化三醇補(bǔ)充治療的臨床試驗(yàn)[35]顯示，只有骨化三醇的補(bǔ)充治療與骨密度提高有關(guān)。盡管鈣劑和維生素D被廣泛推薦用于骨質(zhì)疏松的治療，但是長期治療的醫(yī)從性仍是問題，有報(bào)道[36]顯示高齡患者堅(jiān)持超過1年服用上述藥物的比例不足50%，這需要引起臨床醫(yī)生的注意。上述指南和藥物均針對一般人群骨質(zhì)疏松的診治，《肝硬化診治指南》[37]建議在補(bǔ)充鈣劑、維生素D的基礎(chǔ)上加用唑來膦酸，在降低骨折風(fēng)險(xiǎn)的同時，并沒有增加食管胃靜脈曲張破裂出血的風(fēng)險(xiǎn)，但需依照腎功能情況用藥，因此未來還需針對乙型肝炎患者用藥選擇和使用劑量進(jìn)一步探索。

4 結(jié)論

骨質(zhì)疏松是乙型肝炎的常見并發(fā)癥，CHB的非肝硬化和肝硬化患者均可通過核因子-κβ受體活化因子配體-核因子-κβ受體活化因子-護(hù)骨素系統(tǒng)影響骨質(zhì)疏松的發(fā)生，隨疾病發(fā)展影響逐漸加深；乙型肝炎肝硬化患者還可能通過炎癥反應(yīng)、高膽紅素血癥、維生素D及鈣磷代謝紊亂影響骨質(zhì)疏松的發(fā)生。此外，乙型肝炎治療常用藥物對骨質(zhì)疏松的影響和如何防治骨質(zhì)疏松發(fā)生也需引起臨床的關(guān)注。