B 細(xì)胞激活因子在牙周炎發(fā)生發(fā)展中的作用

張正， 王左敏

1.天津市口腔醫(yī)院，天津市口腔功能重建重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南開(kāi)大學(xué)口腔醫(yī)院牙周科，天津（300041）； 2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院口腔科，北京（100020）

牙周炎為人類(lèi)最為常見(jiàn)的免疫炎癥性疾病之一，同時(shí)也是引起牙齒缺失和危害全身健康主要的口腔疾?。?］。牙周致病菌感染誘發(fā)的宿主過(guò)度免疫反應(yīng)被認(rèn)為是牙周炎發(fā)病的重要機(jī)制，涉及的主要免疫細(xì)胞包括：中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞、T 細(xì)胞和B 細(xì)胞等［2］。筆者所在課題組前期通過(guò)調(diào)控B 細(xì)胞免疫反應(yīng)明顯改善了牙周炎的組織破壞程度，這說(shuō)明針對(duì)B 細(xì)胞的調(diào)控有潛力成為牙周炎的治療策略［3］。B 細(xì)胞激活因子（B cell acti?vating factor，BAFF）是B 細(xì)胞發(fā)育必不可少的細(xì)胞因子，其在增強(qiáng)B 細(xì)胞免疫炎癥反應(yīng)方面具有重要作用［4］。BAFF 已被證實(shí)能夠調(diào)控牙周炎B 細(xì)胞免疫反應(yīng)和組織破壞過(guò)程，但BAFF 的牙周致病機(jī)制尚未完全明了［5］。本文將就BAFF 在牙周炎發(fā)生和進(jìn)展中的表達(dá)及作用進(jìn)行綜述，旨在為開(kāi)展BAFF牙周致病機(jī)制研究提供依據(jù)。

1 BAFF 的生物學(xué)特性

BAFF 是B 細(xì)胞分化和保持穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，又稱為B 淋巴細(xì)胞激活因子（B lymphocyte stim?ulator，BLyS），屬于腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）超家族的一員［6］。BAFF 能夠在細(xì)胞表面以膜結(jié)合形式表達(dá)，是一種由285 個(gè)氨基酸組成的Ⅱ型跨膜蛋白。在經(jīng)過(guò)蛋白酶切割后，BAFF 還能夠以可溶性蛋白（由152 個(gè)氨基酸組成）的形式釋放至胞外［7］。在免疫炎癥反應(yīng)中，機(jī)體多種免疫細(xì)胞均能表達(dá)和分泌BAFF，包括：T 細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞以及自然殺傷細(xì)胞等［8］（圖1）。

Figure 1 The expression and role of BAFF in periodontitis圖1 BAFF 在牙周炎發(fā)生和進(jìn)展中的表達(dá)及作用

BAFF 可通過(guò)結(jié)合于三種受體發(fā)揮生物學(xué)功能，分別是BAFF 受體（BAFF receptor，BAFF?R），B細(xì)胞成熟抗原（B cell maturation antigen，BCMA）和跨膜激活劑及鈣調(diào)親環(huán)素配體相互作用分子（transmembrane activator and calcium modulating cy?clophilin ligand interactor，TACI）［9］。這三種受體可在不同發(fā)育階段的B 細(xì)胞中表達(dá)，其中BAFF?R 是B 細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中第一個(gè)表達(dá)的受體，也是過(guò)渡性和幼稚B 細(xì)胞存活所需的唯一受體，它對(duì)于維持幼稚B 細(xì)胞的存活至關(guān)重要［8］。BCMA 可在生發(fā)中心B 細(xì)胞和終末分化B 細(xì)胞中表達(dá)［8］，其功能則僅限于維持漿細(xì)胞的穩(wěn)定和B 細(xì)胞的抗原提呈［10］。TACI 主要在活化的B 細(xì)胞中表達(dá)［8］，TACI 主要負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)BAFF 誘導(dǎo)的漿細(xì)胞生成和T 細(xì)胞非依賴性的免疫球蛋白的類(lèi)型轉(zhuǎn)換和分泌［10］。

2 BAFF 在牙周炎發(fā)生和進(jìn)展過(guò)程中的表達(dá)

近年來(lái)，BAFF 已被證實(shí)能夠在系統(tǒng)性紅斑狼瘡［11］，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎［12］和慢性阻塞性肺?。?3］等多種免疫炎癥性疾病中發(fā)揮關(guān)鍵致病作用。牙周炎作為一種常見(jiàn)的免疫炎癥性疾病，同樣存在BAFF 的高表達(dá)。

2.1 BAFF 在牙周炎患者唾液、齦溝液和牙齦組織中的表達(dá)

牙周炎發(fā)生和進(jìn)展過(guò)程中，BAFF 被發(fā)現(xiàn)能夠高表達(dá)于唾液、齦溝液和牙齦組織。早在2005 年P(guān)ers 等［14］就發(fā)現(xiàn)，舍格倫綜合征患者唾液中升高的BAFF 表達(dá)與牙周臨床指標(biāo)，特別是牙周探診深度（probing depth，PD）顯 著 正 相 關(guān)（R2＝0.70，P＜0.01）。Gümü? 等［15］對(duì)101 例有妊娠期糖尿病的妊娠期女性進(jìn)行齦溝液BAFF 檢測(cè)后，發(fā)現(xiàn)有牙齦炎癥的妊娠期糖尿病女性齦溝液內(nèi)BAFF 表達(dá)水平顯著高于無(wú)牙齦炎的妊娠期糖尿病女性。Akcal?等［16］對(duì)全身健康人群進(jìn)行牙周檢查和BAFF 檢測(cè)后，發(fā)現(xiàn)牙齦炎患者唾液和齦溝液內(nèi)BAFF 表達(dá)水平均高于牙周健康者，同時(shí)唾液和齦溝液內(nèi)BAFF表達(dá)水平均與菌斑指數(shù)（plaque index，PI）（唾液：r＝0.39，P＜0.01；齦溝液：r＝0.61，P＜0.01）和牙周探診出血（bleeding on probing，BOP）（唾液：r＝0.29，P＜0.05；齦溝液：r＝0.52，P＜0.01）顯著正相關(guān)。Abe 等［5］在對(duì)臨床牙周炎樣本和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型進(jìn)行分析后，發(fā)現(xiàn)牙周炎患者和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物局部牙齦組織BAFF 基因和蛋白表達(dá)水平均顯著增加?？梢钥闯?，牙周炎癥狀態(tài)下，口腔內(nèi)存在明顯增高的BAFF 表達(dá)，高表達(dá)的BAFF 甚至在牙齦炎癥時(shí)即可出現(xiàn)。

2.2 BAFF 在牙周炎患者外周血中的表達(dá)

牙周炎發(fā)生和進(jìn)展過(guò)程中，患者外周血BAFF水平同樣發(fā)生顯著改變。研究顯示，牙齦炎患者血清BAFF 水平明顯高于牙周健康者，外周血BAFF 水 平 與PI 顯 著 正 相 關(guān)（r＝0.34，P＜0.05）［16］。在妊娠期糖尿病人群中，伴牙齦炎的患者血清BAFF 水平顯著高于不伴牙齦炎者，同時(shí)血清BAFF 與PI（r＝0.26，P＜0.01）、PD（r＝0.28，P＜0.01）和BOP（r＝0.28，P＜0.01）均正相關(guān)［15］。Nile等［17］對(duì)200 例全身健康受試者進(jìn)行BAFF 檢測(cè)后，發(fā)現(xiàn)牙周炎患者外周血BAFF 表達(dá)水平高于健康對(duì)照組（P＜0.05），同時(shí)BAFF 的表達(dá)與PD（r＝0.28，P＜0.01）和附著喪失程度（attachment loss，AL）（r＝0.28，P＜0.01）顯著正相關(guān)。Gümü? 等［18］開(kāi)展的病例對(duì)照研究得到了相似的結(jié)論，顯示牙周炎患者升高的血清BAFF 水平除了與PD（r＝0.74，P＜0.01）和AL（r＝0.74，P＜0.01）相關(guān)之外，還 與PI（r＝0.61，P＜0.01）和BOP（r＝0.61，P＜0.01）顯著正相關(guān)［18］。同時(shí)，Gümü? 等［19］研究顯示，在伴和不伴系統(tǒng)性疾病（類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥）的牙周炎患者血清中均可檢測(cè)到BAFF 的存在，并且血清BAFF 與BOP 顯著正相關(guān)（P＜0.01）。BAFF 在自身免疫性病變、感染、癌癥和過(guò)敏等多種全身性疾病中發(fā)揮重要作用，牙周炎對(duì)全身BAFF 表達(dá)的影響很可能會(huì)間接改變上述疾病的病變過(guò)程。

3 BAFF 在牙周炎發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用

盡管BAFF 是B 細(xì)胞分化和保持穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，它同樣能夠直接或間接對(duì)T 細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而改變多種免疫炎癥性疾病的發(fā)病過(guò)程。

3.1 BAFF 可增加炎癥部位B 細(xì)胞數(shù)量

本課題組前期進(jìn)行的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)譜數(shù)據(jù)分析顯示，B 細(xì)胞為炎癥牙齦組織浸潤(rùn)水平增加最為顯著的免疫細(xì)胞之一［20］。數(shù)量增加的B 細(xì)胞是誘導(dǎo)牙槽骨破壞的重要因素，B 細(xì)胞缺陷型牙周炎小鼠骨質(zhì)破壞明顯減少［2］。同時(shí)，B 細(xì)胞還是牙周組織核因子κB 受體活化劑配體（receptor activator of nuclear factor κB ligand，RANKL）的重要來(lái)源，它能夠誘導(dǎo)RANKL 依賴性的牙槽骨破壞［21］。研究顯示，免疫炎癥反應(yīng)中表達(dá)增加的BAFF 可抑制B 細(xì)胞凋亡，增加B 細(xì)胞數(shù)量［22］。相反，使用單克隆抗體抑制牙齦局部BAFF，可顯著降低B 細(xì)胞的數(shù)量和牙周組織破壞的程度［5］。

3.2 BAFF 可介導(dǎo)B 細(xì)胞亞型轉(zhuǎn)變

牙周炎發(fā)病過(guò)程中，B 細(xì)胞亞型改變同樣能夠影響牙周炎的組織破壞過(guò)程［23］。據(jù)報(bào)道，健康牙齦組織以免疫球蛋白非分泌型B 細(xì)胞為主，隨著牙周炎的進(jìn)展細(xì)胞浸潤(rùn)逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)橐訧gG 和IgM 分泌型B 細(xì)胞和漿細(xì)胞為主［2］。研究顯示，BAFF 轉(zhuǎn)基 因 小 鼠IgG 和IgM 產(chǎn) 生 量 顯 著 增 加［24］。抑 制BAFF 可顯著降低免疫炎癥反應(yīng)局部以及血清IgG、IgM 的水平［13，25］。體外實(shí)驗(yàn)中，重組BAFF 可以劑量依賴方式促進(jìn)B 細(xì)胞產(chǎn)生IgM［25］。上述研究均說(shuō)明，BAFF 可在介導(dǎo)B 細(xì)胞亞型轉(zhuǎn)變中發(fā)揮作用。

3.3 BAFF 可 促 進(jìn)CD4+T 細(xì) 胞 聚 集

炎癥牙齦組織中至少有兩種CD4+T 細(xì)胞聚集，即輔助性T 細(xì)胞1（T helper cell 1，Th1）和Th17 細(xì)胞［23］。BAFF 可誘導(dǎo)Th1 反應(yīng)，增加干擾素γ 產(chǎn)生，促進(jìn)炎癥細(xì)胞向病變部位聚集［26］。BAFF 可激發(fā)Th17 細(xì)胞，通過(guò)白細(xì)胞介素?17 調(diào)節(jié)組織炎癥［27］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，白細(xì)胞介素?17 是一種與牙槽骨破壞密切相關(guān)的細(xì)胞因子［28］。因此，BAFF 調(diào)控的CD4+T 細(xì)胞在牙周炎進(jìn)展中發(fā)揮何種作用，將是學(xué)者開(kāi)展BAFF 牙周致病機(jī)制研究的重要方向。

3.4 BAFF 可抑制調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（regulatory T cells，Tregs）產(chǎn)生

Tregs 是免疫系統(tǒng)的一個(gè)關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，它能夠抑制其他免疫細(xì)胞的活性，進(jìn)而緩解牙周炎癥反應(yīng)和組織破壞程度［29］。BAFF 能夠通過(guò)調(diào)節(jié)白細(xì)胞介素?2 和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子?β（transforming growth factor?β，TGF?β）的方式，抑制Tregs 的產(chǎn)生［30］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，沉默BAFF 能夠明顯增加Tregs 的數(shù)量，并緩解多種免疫炎癥性疾病的發(fā)病過(guò)程，包括：自身免疫性關(guān)節(jié)炎［31］和過(guò)敏反應(yīng)性氣管炎［30］等。因此，BAFF 對(duì)牙周組織破壞的調(diào)控是否與浸潤(rùn)水平改變的Tregs 有關(guān)，仍是將來(lái)開(kāi)展BAFF 牙周致病機(jī)制研究的重要內(nèi)容。

3.5 BAFF 可減少M(fèi)2 型巨噬細(xì)胞數(shù)量

炎癥牙齦組織中的巨噬細(xì)胞主要分為2 種亞型，即：M1 型巨噬細(xì)胞和M2 型巨噬細(xì)胞。M1 型巨噬細(xì)胞可誘導(dǎo)破骨細(xì)胞性骨吸收，而M2 型巨噬細(xì)胞能夠緩解牙槽骨破壞，在牙周炎發(fā)病過(guò)程發(fā)揮保護(hù)作用［32］。研究顯示，BAFF 能夠抑制M2 型巨噬細(xì)胞的產(chǎn)生，而應(yīng)用BAFF 拮抗劑可以明顯增加M2 型巨噬細(xì)胞的數(shù)量，進(jìn)而減輕免疫炎癥反應(yīng)中組織破壞程度［33］?？紤]到M2 型巨噬細(xì)胞在緩解牙槽骨破壞的重要作用，在將來(lái)開(kāi)展BAFF 牙周致病機(jī)制研究過(guò)程中，還應(yīng)對(duì)M2 型巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)狀況進(jìn)行深入探討。

4 結(jié)束語(yǔ)

綜上所述，現(xiàn)有證據(jù)表明牙周炎發(fā)生和進(jìn)展過(guò)程中存在BAFF 因子的高表達(dá)。同時(shí)，局部高表達(dá)的BAFF 因子在炎癥性組織破壞中發(fā)揮重要作用。針對(duì)BAFF 的調(diào)控已被認(rèn)為是治療多種免疫炎癥性疾病的潛在靶標(biāo)，包括：類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬和動(dòng)脈粥樣硬化等［4］。BAFF 能否成為牙周炎潛在的治療策略，目前還缺乏深入的機(jī)制研究予以證實(shí)。此外，BAFF 還在多種全身性疾病中高表達(dá)，并發(fā)揮重要致病作用。然而，BAFF 能否成為牙周炎和全身性疾病雙向聯(lián)系的重要原因，同樣需要開(kāi)展相關(guān)研究予以探討。