磁共振血氧水平依賴成像在糖尿病腎病的研究進(jìn)展

王志遠(yuǎn)，李淑豪，喻思思，龔良庚

作者單位：

南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院影像中心，南昌 330006

全世界目前有超過4億例糖尿病患者，我國有近1.14億人患有糖尿病，是目前糖尿病患病人數(shù)最多的國家[1]。研究顯示近40%糖尿病患者并發(fā)糖尿病腎臟疾病(diabetic kidney disease，DKD)，DKD已成為糖尿病患者致殘和致死的主要原因[2]。腎組織缺氧是DKD病理生理改變的主要因素之一[3]，早期監(jiān)測腎氧合變化并及時進(jìn)行治療干預(yù)，對于提高糖尿病患者的存活率，改善生活質(zhì)量至關(guān)重要。血氧水平依賴MRI (blood oxygen level dependent MRI，BOLD-MRI)利用順磁性去氧血紅蛋白作為內(nèi)源性對比劑評估組織氧分壓變化，無創(chuàng)地監(jiān)測腎臟的氧合水平，有望成為探測糖尿病患者腎臟早期損害、功能評估及隨訪監(jiān)測的有效工具。以往關(guān)于BOLDMRI的研究主要集中與慢性腎病(chronic kidney disease，CKD)的研究上，然而，導(dǎo)致慢性腎病的原因有很多，糖尿病是導(dǎo)致慢性腎病的重要原因之一，其病理生理較其他疾病不盡相同，根據(jù)病因?qū)δI臟慢性損害進(jìn)行細(xì)致研究，才能夠從根本上延緩病情，提高患者生存質(zhì)量。因此筆者就BOLDMRI在DKD中的研究應(yīng)用展開綜述。

1 糖尿病腎病的病理及臨床

DKD主要損害腎小球，病理表現(xiàn)包括腎小球系膜增生、基底膜增厚及Kimmelstiel-Wilson (K-W)結(jié)節(jié)，嚴(yán)重者也可引起腎小管間質(zhì)纖維化及腎小管萎縮等。DKD具體發(fā)病機(jī)制尚不明確，但普遍認(rèn)為缺氧是DKD發(fā)生、發(fā)展的一個重要原因[3]。早期高血糖及高灌注使腎小球超濾，腎小管重吸收負(fù)荷增大，氧消耗增加，引起腎小管功能性缺氧。持續(xù)高血糖引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，細(xì)胞線粒體損傷并功能異常，腎組織細(xì)胞氧利用障礙，導(dǎo)致細(xì)胞缺氧[4]。糖脂代謝紊亂及腎血流動力學(xué)異常，腎血流量及灌注減少，致使腎臟缺氧。長期缺氧促進(jìn)腎慢性炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致腎小球硬化、腎小管間質(zhì)纖維化，腎小球及小管周圍血管網(wǎng)密度減低，進(jìn)一步加重腎組織缺氧和腎臟損害，形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致腎功能不全[5]。

臨床通常采用微量蛋白尿、估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)和穿刺活檢對DKD進(jìn)行診斷及評估，但均有不足之處[6]。從功能上直接監(jiān)測腎氧合變化對評估DKD病理及功能狀態(tài)具有潛在價值。目前，檢測腎缺氧的方法包括侵入性氧敏感電極測量法、哌莫硝唑染色法等，這些技術(shù)因存在采樣局限性或具有創(chuàng)傷性，一般只用于動物研究，不適宜對患者進(jìn)行隨訪監(jiān)測。BOLD-MRI成像技術(shù)具有安全無創(chuàng)、可重復(fù)使用等優(yōu)點，為臨床檢測腎氧合提供了一種新的技術(shù)。

2 BOLD-MRI的基本原理及腎臟病變的研究應(yīng)用

BOLD-MRI是利用脫氧血紅蛋白的順磁性特性，來評估組織氧合情況的一種影像學(xué)技術(shù)。當(dāng)組織內(nèi)脫氧血紅蛋白含量增高時，會導(dǎo)致局部磁場不均，加速鄰近質(zhì)子去相位，引起組織的T2或T2*值縮短。通常用表觀弛豫率R2*(R2*=1/T2*)值來表示BOLD-MRI信號強(qiáng)度。R2*值與組織去氧血紅蛋白呈正相關(guān)，與組織的氧分壓呈負(fù)相關(guān)。R2*值增大，反映局部組織的脫氧血紅蛋白濃度增加，即氧分壓降低[7]。因此R2*是組織缺氧的一項指標(biāo)，在BOLD-MRI上R2*信號越高，表明組織缺氧越嚴(yán)重。

BOLD-MRI對腎氧合水平的變化較為敏感，能提供腎組織在各種病理生理條件下的氧合變化的功能信息，多項研究證實其在腎臟應(yīng)用的有效性和可重復(fù)性[8-9]。目前，BOLDMRI在急性腎損傷、糖尿病/非糖尿病慢性腎病、腎動脈狹窄、腎移植以及藥物對腎臟的影響等方面，得到廣泛的研究及應(yīng)用[10-13]。

3 BOLD-MRI在DKD中的研究應(yīng)用

3.1 BOLD-MRI在糖尿病腎臟早期損害的研究

DKD發(fā)病較為隱匿、緩慢，臨床主要依靠微量蛋白尿進(jìn)行診斷。然而，在糖尿病患者腎臟損傷的早期，由于腎臟代償功能微量蛋白尿往往表現(xiàn)為陰性[6]。早期提示或發(fā)現(xiàn)糖尿病腎臟損害具有重要臨床意義，BOLD-MRI有希望在早期發(fā)現(xiàn)及監(jiān)測糖尿病腎臟缺氧損害發(fā)揮重要作用。

過川根等[14]研究發(fā)現(xiàn)糖尿病鼠成模2 d后，與正常對照組相比，腎髓質(zhì)R2*(medullary R2*，MR2*)明顯增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，與dos-Santos等[15]的研究一致，提示糖尿病腎髓質(zhì)早期存在缺氧，推測糖尿病早期腎髓質(zhì)缺氧可能與高代謝活動氧耗量增加有關(guān)[16-17]。而微量蛋白尿一直到7 d后兩組間差異才有統(tǒng)計學(xué)意義，說明糖尿病腎髓質(zhì)缺氧發(fā)生在微量蛋白尿之前，BOLD-MRI比微量白蛋白能更早的反映糖尿病患者腎臟病理生理變化。利用BOLD-MRI聯(lián)合彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)對糖尿病患者的研究中，發(fā)現(xiàn)尿微量白蛋白值正常時腎髓質(zhì)R2*較正常對照組升高(P＜0.01)，但各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)值(反映擴(kuò)散各向異性)較正常組降低[18]，推測由于早期髓質(zhì)缺氧，腎小管及周圍間質(zhì)水腫，髓質(zhì)徑向排列的小管和(或)血管的微結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致FA值的降低。BOLD-MRI能早期發(fā)現(xiàn)并監(jiān)測糖尿病腎臟缺氧損害，結(jié)合其他功能磁共振可提示微觀結(jié)構(gòu)改變，為臨床更早地干預(yù)治療以改善患者預(yù)后提供依據(jù)。

3.2 BOLD-MRI評估DKD的功能及分期

糖尿病腎病臨床一般用eGRF和白蛋白/肌酐對DKD進(jìn)行功能評估和分期，研究發(fā)現(xiàn)BOLD-MRI的R2*值在DKD功能評估中有重要研究價值，且與分期標(biāo)準(zhǔn)有相關(guān)性。

Yin等[19]根據(jù)Mogensen分期作為分組依據(jù)發(fā)現(xiàn)，DKD早期組(Ⅰ～Ⅱ期)和Ⅲ期MR2*顯著高于對照組、Ⅳ期及Ⅴ期(P＜0.01)；而對照組、早期組和Ⅲ組腎皮質(zhì)R2*(cortical R2*，CR2*)顯著低于Ⅳ、Ⅴ期組(P＜0.01)。蔣振興等[20]的研究顯示，鑒別正常腎臟、早期DKD (eGFR≥60 ml·min-1·1.73 m-2)腎髓質(zhì)R2*的診斷效能最高，R2*值為33.88 1/s時，敏感度94.74%，特異度90.91%，AUC為0.940；而區(qū)分早期、中晚期DKD (eGFR＜60 ml·min-1·1.73 m-2)腎皮質(zhì)R2*的診斷效能最大，R2*值為17.63 1/s時，敏感度與特異度分別為80%及84.21%，AUC為0.884。表明BOLD-MRI在評價腎功能及區(qū)別不同分期DKD方面具有一定的臨床價值。

在分析腎皮、髓質(zhì)R2*與eGFR的相關(guān)性的研究中，各文獻(xiàn)結(jié)論不完全一致。上述兩項研究都發(fā)現(xiàn)CR2*與eGFR呈負(fù)相關(guān)，Yin等[19]認(rèn)為MR2*與eGFR無相關(guān)性，但蔣振興等[20]研究發(fā)現(xiàn)MR2*與eGFR呈正相關(guān)。另有報道早期2型糖尿病患者腎髓質(zhì)R2*與血清胱抑素計算的腎小球濾過率呈正相關(guān)[21]。僅納入Ⅲ期的(Mogensen分期) DKD患者的研究認(rèn)為，皮質(zhì)R2*與eGFR無顯著相關(guān)，髓質(zhì)R2*與eGFR呈負(fù)相關(guān)[22]。產(chǎn)生分歧的原因可能與各研究選取病人分期的不同有關(guān)，另外受試者的生理因素(如水合狀態(tài)、鈉鹽平衡等)以及藥物的使用也可能對腎氧合造成影響[23]。

3.3 BOLD-MRI評估藥物及治療對DKD的影響

BOLD-MRI技術(shù)是研究藥物對DKD影響的有效工具。部分學(xué)者利用BOLD-MRI檢測腎臟對利尿劑的反應(yīng)，作為評價腎小管功能完整性的一個指標(biāo)[24]。正常人注射呋塞米后腎髓質(zhì)R2*急劇下降，而糖尿病患者腎髓質(zhì)R2*表現(xiàn)出較為遲鈍的反應(yīng)，且只稍降低[25]，提示DKD腎小管功能受損。碘對比劑引起的急性腎損傷(contrast-induced acute kidney injury，CI-AKI)是一種特殊形式的急性腎功能損害。Wang等[26]利用BOLD-MRI聯(lián)合體素內(nèi)不相干運(yùn)動(intravoxel incoherent motion，IVIM)成像監(jiān)測DKD早期CI-AKL，發(fā)現(xiàn)注射碘對比劑后1～24 h后腎皮、髓質(zhì)灌注相關(guān)擴(kuò)散系數(shù)(D*)、灌注分?jǐn)?shù)(f)值逐漸下降，而R2*逐漸升高，72 h后逐漸恢復(fù)至基線水平，且DKD組的各參數(shù)恢復(fù)時間較正常對照組更長，提示DKD對碘對比劑耐受性降低。并發(fā)現(xiàn)D*、f值下降變化早于R2*升高，說明CI-AKI是先發(fā)生血液灌注的減低,隨后導(dǎo)致腎臟缺氧。另外，BOLD-MRI發(fā)現(xiàn)碘對比劑濃度和黏度與CIAKI的嚴(yán)重程度有相關(guān)性，濃度越高或黏度越大引起腎缺氧越嚴(yán)重，且高濃度以影響外髓層氧合為明顯[27]，而高黏度對內(nèi)髓層和皮質(zhì)氧合的影響更顯著[28]。BOLD-MRI可靈敏反映注射含碘對比劑后糖尿病腎氧含量變化，有助于了解碘對比劑腎毒性作用機(jī)制和影響因素，為臨床合理應(yīng)用對比劑和監(jiān)測腎功能提供輔助信息。

腎素血管緊張素系統(tǒng)抑制劑是減緩2型糖尿病腎病進(jìn)展的有效藥物，普遍認(rèn)為其可改善腎缺氧。然而，BLOD-MRI卻發(fā)現(xiàn)服用依那普利和坎地沙坦的2型糖尿病腎病患者腎皮質(zhì)和髓質(zhì)氧合并無明顯改善[29]?？赡苡捎陂L期用藥，適應(yīng)機(jī)制導(dǎo)致腎氧合變化輕微，BOLD-MRI對這種微小變化不敏感。而脂質(zhì)前列素E1短期使用可明顯提高DKD氧合水平，尤其是改善腎髓質(zhì)缺氧[30]，提示脂質(zhì)前列素E1對DKD患者缺氧損傷有保護(hù)作用。但長期接受脂質(zhì)前列素E1治療的效果有待研究證實。另外，DKD患者經(jīng)降血糖治療后腎髓質(zhì)的氧合增加，而腎皮質(zhì)無明顯變化[31]。BOLD-MRI可用于評價藥物及治療對DKD的腎氧合變化，提供藥物及治療對DKD作用機(jī)制的信息，從而在臨床的藥物研究和治療中起到指導(dǎo)作用。

3.4 BOLD-MRI評估DKD的預(yù)后

臨床發(fā)現(xiàn)，一些DKD患者的腎小球濾過率可以長期保持穩(wěn)定，而部分患者腎功能持續(xù)發(fā)展，甚至迅速進(jìn)展至終末期腎病[32]。早期對這些患者進(jìn)行區(qū)分，從而制定針對性的治療方案，具有重要的臨床意義。利用BOLD-MRI預(yù)測DKD的進(jìn)展是新的研究方向。

髓質(zhì)R2*與皮質(zhì)R2*的比值(R2*ratio between medulla and cortical，MCR)可較直觀反映腎臟內(nèi)皮髓質(zhì)的氧梯度差。有研究發(fā)現(xiàn)[19]，DKD早期階段(Mogensen分期Ⅰ～Ⅲ期) MCR顯著升高，隨著DKD病情的加重(Mogensen分期Ⅳ～Ⅴ期) MCR顯著降低，MCR隨著病程發(fā)展呈先升后降的動態(tài)變化，MCR下降之后，eGFR持續(xù)降低，大量蛋白尿開始出現(xiàn)，提示MCR逆轉(zhuǎn)后腎功能出現(xiàn)惡化。另一項研究也發(fā)現(xiàn)相似現(xiàn)象[14]，推測MCR的動態(tài)改變可能反映腎臟病理生理變化，腎臟損傷從高滲代償功能階段進(jìn)入器質(zhì)性損害階段。結(jié)合病理對照研究發(fā)現(xiàn)，MCR逆轉(zhuǎn)下降階段，腎小球系膜細(xì)胞明顯增殖，并形成結(jié)節(jié)性硬化[33]，證實DKD進(jìn)入器質(zhì)不可逆損害階段。因此臨床一旦發(fā)現(xiàn)MCR的逆轉(zhuǎn)，則需要警惕DKD出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)損傷的可能。通過BOLD-MRI監(jiān)測MCR的變化，推測DKD的進(jìn)展及預(yù)后，可能為臨床預(yù)后的判斷提供重要依據(jù)。

最近一項隊列研究顯示，與基線相比，BOLD-MRI測得的CR2*與未來3年eGFR的變化顯著相關(guān)[34]，腎皮質(zhì)R2*值較高(＞90%)的CKD患者，eGFR下降速度更快，并且與CR2*值較低的患者相比，CR2*值高的患者需要更多的干預(yù)治療。國內(nèi)學(xué)者的一項研究也得出同樣結(jié)論[35]。認(rèn)為較高的CR2*值可作為未來CKD腎功能下降的獨立預(yù)測因子。但上述兩項研究僅納入少量DKD患者，且不同病因?qū)е碌穆阅I病腎缺氧機(jī)制并不相同[36]，因此CR2*能否預(yù)測未來DKD功能的變化，還需要更多的研究和驗證。

4 BOLD-MRI的局限性及展望

BOLD-MRI作為一種無創(chuàng)、安全的MRI技術(shù)，是評估腎臟組織氧合的有力工具，但仍有不足之處。首先，BOLD-MRI僅能反映脫氧血紅蛋白含量的變化，而對其產(chǎn)生的原因(耗氧量增加或是供氧量減少)無從探究，故難以用于解釋DKD缺氧機(jī)制。因此，還需聯(lián)合運(yùn)用ASL、IVIM及T1mapping等多種MRI序列，結(jié)合腎血流量、灌注、水腫或腎組織纖維化等方面信息，才能更好解釋腎缺氧的機(jī)制[37]。其次，BOLD-MRI信號是反映組織氧合變化的間接指標(biāo)，且R2*值與組織氧分壓的定量化相關(guān)缺乏有效的校準(zhǔn)方法[38]，因而，定量評估氧含量存在一定困難。然而，近期有研究顯示，利用氧敏感劑OX63作為體內(nèi)順磁性示蹤劑，結(jié)合動態(tài)核極化磁共振成像(DNP-MRI)，可定量檢測活體動物腎組織氧含量[39]，為MRI腎氧含量的定量研究帶來了希望。另外，BOLD-MRI信號受多因素影響(如受試者水合狀態(tài)，鈉鹽平衡及藥物使用等)，目前也缺乏規(guī)范化掃描協(xié)議及圖像分析方法，使其在多中心的研究開展受到限制。因此，制定標(biāo)準(zhǔn)化受檢者準(zhǔn)備流程、圖像分析方法及規(guī)范化的掃描協(xié)議，也將是未來需要解決的問題[40]。

盡管BOLD-MRI函待完善，但其作為目前唯一可無創(chuàng)監(jiān)測腎氧合的檢查方法，在DKD的研究應(yīng)用中仍具有獨特的優(yōu)勢。相信，隨著技術(shù)的發(fā)展，方法的優(yōu)化，MRI功能的不斷完善，尤其是結(jié)合其他相關(guān)技術(shù)的應(yīng)用，其在腎臟疾病早期缺氧損傷、預(yù)測腎功能減退、治療評估及了解藥物對腎臟影響等領(lǐng)域上發(fā)揮越來越大的作用。

利益沖突：無。