低水平鉛暴露對(duì)兒童神經(jīng)損傷作用及機(jī)制的研究進(jìn)展*

蔚立濤，關(guān)明杰

(1.內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院2018級(jí)研究生，內(nèi)蒙古 包頭 014060；2.內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院)

鉛對(duì)人的健康危害十分嚴(yán)重，主要通過(guò)呼吸道、消化道和皮膚接觸進(jìn)入體內(nèi)[1]，入體后易蓄積很難排出，對(duì)人各系統(tǒng)均有損傷，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)受損傷更敏感、更重[2]。兒童期處于生長(zhǎng)發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，此期受到鉛毒性危害更大、持續(xù)時(shí)間更久、更受社會(huì)廣泛關(guān)注。目前國(guó)內(nèi)兒童血鉛水平為26.7 μg/L，其中8.6 %超過(guò)50 μg/L[2]。雖然很多行業(yè)和產(chǎn)品的生產(chǎn)致力于減低鉛及其制品的添加，但是由于生產(chǎn)工藝和技術(shù)要求無(wú)法完全替代或避免添加鉛及其制品，使得鉛污染處于低水平持續(xù)狀態(tài)[1]。研究發(fā)現(xiàn)即使血鉛水平低于10 μg/dL的低水平鉛暴露，兒童的智力發(fā)展、學(xué)習(xí)記憶能力和執(zhí)行功能仍有不同程度的損害[3,4]，因此，筆者梳理了目前有關(guān)低水平鉛暴露對(duì)兒童神經(jīng)系統(tǒng)損傷作用及機(jī)制的文獻(xiàn)作綜述，為預(yù)防和治療鉛暴露兒童神經(jīng)損傷提供參考，以便更好的促進(jìn)兒童健康成長(zhǎng)。

1 低水平鉛暴露對(duì)兒童神經(jīng)損傷作用

1.1低水平鉛暴露導(dǎo)致兒童感覺(jué)障礙 低水平鉛暴露降低兒童視、聽(tīng)、嗅、觸等感覺(jué)功能，易導(dǎo)致感覺(jué)功能紊亂。Guy等通過(guò)電子顯微鏡、斷層掃描檢測(cè)鉛暴露小鼠，發(fā)現(xiàn)其視桿細(xì)胞和視錐細(xì)胞連接突觸變形、功能紊亂，視力受損嚴(yán)重[5]。吳靜等發(fā)現(xiàn)低水平鉛暴露影響中國(guó)兒童聽(tīng)覺(jué)、視力、味覺(jué)和觸覺(jué)[6]。Audrey等發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期鉛暴露與兒童視覺(jué)空間注意力損傷有關(guān)[7]。Yu等通過(guò)橫斷面調(diào)查聽(tīng)力損傷發(fā)病率，鉛污染區(qū)3～7歲學(xué)齡前兒童血鉛水平為(4.94 ± 0.20)μg/dL是28.8 % 顯著高于血鉛水平為(3.85 ± 1.81)μg/dL 非污染區(qū)兒童聽(tīng)力損傷發(fā)病率13.6 %[2]。

1.2低水平鉛暴露導(dǎo)致兒童智力、注意力、學(xué)習(xí)記憶、認(rèn)知障礙 Hong等對(duì)中國(guó)學(xué)校8～12歲兒童橫斷面血鉛水平聯(lián)合瑞文測(cè)試智力發(fā)現(xiàn)血鉛水平低于44 μg/L時(shí)，智力與血鉛水平呈負(fù)相關(guān)[8,9]。歐洲食品安全局得出結(jié)論兒童血鉛升高1.22 μg/dL智商降低一個(gè)百分點(diǎn)[10]。Pan等對(duì)華南工業(yè)區(qū)兒童流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)血鉛與兒童智商呈顯著負(fù)相關(guān)[11]。Yu等研究發(fā)現(xiàn)出生前長(zhǎng)期鉛暴露兒童有明顯多動(dòng)、沖動(dòng)，注意力不集中表現(xiàn)[1,7]。Wang等研究發(fā)現(xiàn)低水平長(zhǎng)期鉛暴露SD大鼠的學(xué)習(xí)記憶障礙、認(rèn)知能力降低[12]。鉛暴露導(dǎo)致兒童血鉛水平低于2 μg/dL是國(guó)際普遍關(guān)注的問(wèn)題，兒童鉛暴露可能導(dǎo)致包括工作記憶障礙的行為和認(rèn)知缺陷，并且可能持續(xù)到成年[4]。Anne等檢測(cè)鉛暴露三年級(jí)學(xué)生標(biāo)準(zhǔn)化閱讀和數(shù)學(xué)測(cè)試成績(jī)有關(guān)，即使血鉛水平極低也是如此，預(yù)防兒童鉛暴露對(duì)提高學(xué)習(xí)成績(jī)至關(guān)重要[13]。

1.3低水平鉛暴露導(dǎo)致兒童運(yùn)動(dòng)功能障礙 注意力缺陷多動(dòng)障礙(ADHD)，主要表現(xiàn)為多動(dòng)、沖動(dòng)和注意力不集中[14]，是兒童時(shí)期常見(jiàn)的精神發(fā)育障礙性疾病[1]。Olivier等通過(guò)前瞻性隊(duì)列研究出生前后低水平鉛暴露水平與基于教師報(bào)告表、破壞行為障礙評(píng)估量表中較高的多動(dòng)、沖動(dòng)評(píng)分值有關(guān)聯(lián)[15]。任旭冉等發(fā)現(xiàn)大鼠飲用鉛溶液的模型具有ADHD典型的多動(dòng)、沖動(dòng)癥狀[16]。Meng等對(duì)低水平鉛暴露兒童薈萃分析發(fā)現(xiàn)鉛暴露增加罹患孤獨(dú)癥譜系障礙(ASD)的風(fēng)險(xiǎn)[17]。

2 低水平鉛暴露對(duì)兒童神經(jīng)系統(tǒng)損傷機(jī)制

2.1低水平鉛暴露破壞兒童血腦屏障 血腦屏障具有控制物質(zhì)進(jìn)出和維持微環(huán)境穩(wěn)態(tài)功能。兒童期血腦屏障發(fā)育尚未成熟，鉛及其化合物更易通過(guò)血液進(jìn)入血腦屏障，破壞神經(jīng)細(xì)胞，引發(fā)一系列的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[1]。首先，脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞的連接蛋白-43(Cx-43)是間隙連接蛋白控制許多物質(zhì)進(jìn)出[18]。研究表明低濃度鉛暴露可使Cx-43結(jié)構(gòu)受損，血腦屏障的毛細(xì)血管通透性增高[19]。鉛在BCB中積累，蛋白表達(dá)降低，結(jié)構(gòu)破壞、通透性增加。其次，鉛暴露激活非受體蛋白酪氨酸激酶(Src)介導(dǎo)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，下調(diào)緊密連接蛋白質(zhì)(TJP)表達(dá),破壞大腦屏障完整性[20]。另外，鉛暴露的脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞(Z310)細(xì)胞膜中的銅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CTR1)和ATP7A的表達(dá)下降，細(xì)胞內(nèi)的銅積累增加，游離銅離子容易與氧氣作用形成有毒的自由基(ROS)，可能是導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病發(fā)生的機(jī)制[21]。

2.2低水平鉛暴露破壞兒童神經(jīng)細(xì)胞及突觸結(jié)構(gòu) 神經(jīng)細(xì)胞分為神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，是大腦處理信息的載體。低水平鉛暴露對(duì)神經(jīng)元損傷嚴(yán)重[22]。妊娠期和哺乳期鉛暴露的子鼠體內(nèi)海馬Tau蛋白磷酸化(P-tau)增加，可能導(dǎo)致微管功能紊亂造成神經(jīng)細(xì)胞死亡，可能是導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶能力降低的原因[23]。星形膠質(zhì)細(xì)胞是大腦中最豐富的細(xì)胞，鉛暴露的星形膠質(zhì)細(xì)胞失去保護(hù)作用，導(dǎo)致神經(jīng)元易凋亡[24]。鉛暴露的星形膠質(zhì)細(xì)胞C-fos和C-jun蛋白表達(dá)降低，可能是誘導(dǎo)神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞凋亡的原因[25]。低水平鉛暴露子鼠海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞興奮性氨基酸谷氨酸(Glu)含量上升，抑制性氨基酸絲氨酸(Ser)、甘氨酸(Gly)和γ-氨基丁酸(γ-GABA)含量下降[26]可能是學(xué)習(xí)記憶障礙的原因。哺乳期鉛暴露大鼠海馬、小腦和前額葉皮層的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞突觸蛋白表達(dá)降低[27]。鉛暴露大鼠腦糖原含量和新陳代謝速率降低，影響腦中神經(jīng)元與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的能量代謝。鉛暴露子鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞糖原磷酸化酶(PYGM)及磷酸化酶激酶(PHKB)表達(dá)降低，進(jìn)而導(dǎo)致磷酸化糖原合成酶(Gys)表達(dá)降低，糖原數(shù)量減少，影響腦能量代謝，降低大腦糖原水平和新陳代謝的速率，減少葡萄糖的可用性，可能會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞之間的能量代謝障礙[28]。小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞因子主要來(lái)源，長(zhǎng)期低水平鉛暴露小鼠海馬小膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量減少[29]，可能是導(dǎo)致海馬區(qū)缺少神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，學(xué)習(xí)記憶能力減退[30]。

突觸是神經(jīng)元之間和神經(jīng)元與效應(yīng)細(xì)胞間信息交流的重要物質(zhì)基礎(chǔ)。鉛暴露誘導(dǎo)突觸中線(xiàn)粒體拉長(zhǎng)、腫脹或收縮[5]，突觸神經(jīng)末梢腫脹、突觸裂隙結(jié)構(gòu)模糊和增厚以及突觸小泡的密度增加[31]。鉛暴露大鼠抑制介導(dǎo)谷氨酸受體1(GluR1)表達(dá)[32]。鉛暴露下調(diào)海馬和前額葉長(zhǎng)時(shí)程信號(hào)一氧化氮，導(dǎo)致突觸傳遞功能障礙[4]，降低工作和學(xué)習(xí)記憶[12]。Yang等發(fā)現(xiàn)鉛暴露大鼠海馬中突觸小泡蛋白2C(SV2C)表達(dá)降低，啟動(dòng)子區(qū)限制性神經(jīng)元沉默原件(NRSE)表達(dá)升高，影響神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和突觸傳遞，影響突觸可塑性，導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)傳遞異常以及神經(jīng)元功能障礙，進(jìn)而導(dǎo)致學(xué)習(xí)和記憶障礙[33]。Miriam等發(fā)現(xiàn)妊娠期鉛暴露子鼠神經(jīng)突觸受損可導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)的功能發(fā)生永久改變[34]

2.3低水平鉛暴露破壞兒童神經(jīng)系統(tǒng)離子平衡及其通道 鉛可以通過(guò)Ca2+、Zn2+、Fe2+通道進(jìn)入細(xì)胞，模擬Ca2+、Zn2+、Fe2+破壞離子通道，打亂Ca2+、Zn2+、Fe2+平衡[4]。鉛誘導(dǎo)脈絡(luò)膜上皮銅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(CRT1)表達(dá)上調(diào)，細(xì)胞內(nèi)的銅保留增加[21]，導(dǎo)致銅穩(wěn)態(tài)失調(diào)。鉛暴露可誘導(dǎo)鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(FP1)表達(dá)，增加腦內(nèi)鐵的積累[35]。此外，F(xiàn)P1的過(guò)表達(dá)可以降低鉛暴露 PC12細(xì)胞鐵積累[36]，導(dǎo)致鐵穩(wěn)態(tài)的失衡。鋅是大腦發(fā)揮功能的必需元素，在BCB中存在鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ZnT)，鉛暴露增加了脈絡(luò)膜上皮細(xì)胞中ZnT2的表達(dá)可能使更多的Zn離子沉積到細(xì)胞內(nèi)Zn池中，導(dǎo)致BCB細(xì)胞質(zhì)出現(xiàn)Zn相對(duì)缺乏狀態(tài)[37]。鉛離子取代線(xiàn)粒體中的鈣離子和鋅離子導(dǎo)致線(xiàn)粒體功能障礙、細(xì)胞能量代謝受損和凋亡[38]。血鉛和維生素D存在負(fù)相關(guān)關(guān)系，鉛會(huì)降低維生素D代謝酶、活化酶及受體表達(dá)，干擾維生素D代謝[39]。鉛可以通過(guò)二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白DMT1(IRE)進(jìn)入大腦皮層，皮層鉛濃度明顯上升[40]。鉛暴露大鼠神經(jīng)元5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SERT)無(wú)法正常攝取5-HT[29]，出現(xiàn)認(rèn)知缺陷[29]。另外，鉛暴露小鼠酪氨酸羥化酶和多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的水平均增加，小鼠重復(fù)行為增多[41]。干擾電信號(hào)及化學(xué)信號(hào)多巴胺、去甲腎上腺素、五羥色胺等神經(jīng)傳遞[32]。Yuan等發(fā)現(xiàn)鉛暴露降低細(xì)胞活力，上調(diào)早期生長(zhǎng)反應(yīng)基因1(EGR1)介導(dǎo)神經(jīng)分裂癥1(DISC1)基因的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)疾病[42]。

2.4低水平鉛暴露促進(jìn)兒童神經(jīng)系統(tǒng)氧化應(yīng)激 董桂娟等發(fā)現(xiàn)鉛暴露大鼠海馬、大腦皮層和小腦的一氧化氮合酶(NOS)活性受抑制[43]。鉛暴露的兒童大腦氧化應(yīng)激水平增高，一氧化氮合酶受破壞[44]，鉛暴露對(duì)大腦海馬、前額葉皮層氧化應(yīng)激影響最大[36]。李敏等發(fā)現(xiàn)低水平鉛暴露細(xì)胞上清液中SOD、GSH和GSH-PX含量均下降，MDA含量升高，推測(cè)鉛暴露細(xì)胞損傷的機(jī)制可能是氧化應(yīng)激[45]。于德娥等發(fā)現(xiàn)哺乳期鉛暴露大鼠神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)水平降低，Bax/Bcl-2比值降低，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)氧化應(yīng)激水平提高[46]。

3 討論

鉛是對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)損傷最嚴(yán)重的金屬之一，兒童具有摸爬滾打習(xí)慣，經(jīng)常接觸墻壁涂料、玩具等，更容易受到鉛暴露。目前文獻(xiàn)報(bào)道低水平鉛暴露兒童的神經(jīng)損傷主要體現(xiàn)在感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)、智力和學(xué)習(xí)記憶能力減退，其機(jī)制可能是損傷血腦屏障、神經(jīng)細(xì)胞、突觸可塑性，導(dǎo)致電解質(zhì)平衡紊亂和氧化應(yīng)激增強(qiáng)。筆者建議繼續(xù)加大對(duì)低水平鉛暴露兒童的健康問(wèn)題關(guān)注，加快對(duì)低水平鉛暴露兒童神經(jīng)損傷的作用及機(jī)制的深層次研究，不斷研發(fā)新藥、防護(hù)用品，預(yù)防和治療兒童鉛暴露所致神經(jīng)損傷。積極引導(dǎo)企業(yè)為制定和落實(shí)降低鉛使用量和排放量生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)，加大兒童健康教育宣傳力度，引導(dǎo)兒童做好防護(hù)措施，免受鉛暴露危害，更好的促進(jìn)兒童健康成長(zhǎng)。