胃腸間質瘤全程化管理

陶凱雄，張鵬

(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院胃腸外科，湖北 武漢 430022)

胃腸間質瘤(gastrointestinal stromal tumor, GIST)雖然較為少見，但卻是消化道最常見的間葉源性腫瘤[1]。1983年，Mazur和Clark首次提出了GIST的概念[2]。Hirota等[3]在1998年發(fā)現(xiàn)GIST可能來源于Cajal細胞且與c-KIT基因功能獲得性突變相關。其后Heinrich等[4]在2003年發(fā)現(xiàn)部分c-KIT突變陰性的GIST病人中存在PDGFRA基因突變，至此GIST的發(fā)病機制才被基本闡明。

芬蘭Joensuu教授[5]在此基礎上于2001年首次在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上報道1例晚期GIST病人接受甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate, IM)治療并取得成功，開啟了GIST診治的新時代。隨后B2222研究表明對于復發(fā)轉移/不可切除GIST，高達84%的病人可從IM治療中獲益，中位生存時間達57個月[6]。因此2002年美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)啟用快速通道批準IM治療轉移復發(fā)/不可切除的晚期GIST。而鑒于GIST即便完整切除后仍有50%～90%的病人會發(fā)生復發(fā)轉移，2002年啟動了Z9001研究以探討1年IM輔助治療能否延長完整切除術后GIST無復發(fā)生存時間，其結果顯示對于直徑大于3 cm的GIST，術后IM輔助治療1年可顯著降低病人復發(fā)風險(達65%)[7]。而后啟動的SSG XVIII/AIO研究于2012年發(fā)布最終結果，對于高危GIST病人接受3年IM輔助治療預后顯著優(yōu)于1年輔助治療[8]。因此手術聯(lián)合IM已成為目前局部進展期GIST治療的標準方案。而舒尼替尼、瑞戈非尼及阿伐普利尼(Avapritinib)等近年不斷涌現(xiàn)的新型靶向藥物為耐藥型GIST提供了更多選擇。同時，超聲內鏡等影像學檢查及病理檢測的進步使得GIST的診斷水平逐漸提高；二代測序廣泛應用讓醫(yī)師對“野生型”GIST有了新的認識；而外科技術和外科理念的進步也使GIST手術策略不斷更新。

隨著對GIST發(fā)病機制認識的加深，靶向藥物及醫(yī)療技術的進步，GIST病人的生存期顯著延長，有望進入“慢性病”范疇，因此GIST病人全程化管理的理念應運而生。全程化管理在高血壓等慢性病中已取得卓越效果，近年來逐漸被引入腫瘤診治中。而GIST診療理念和手段發(fā)展迅速，病人生存時間長，臨床決策復雜，亟需推廣全程化管理方案，以使廣大GIST病人充分獲益。在此，筆者結合近年國內外文獻和本中心經(jīng)驗，對GIST診治中如何更好實施全程化管理進行評述。

一、診斷及術前準備

(一)診斷

隨著超聲內鏡和影像學技術的發(fā)展，無癥狀的小GIST檢出率明顯提高。文獻報道[9]對年齡>50歲的人群連續(xù)尸檢發(fā)現(xiàn)微小胃GIST(<1 cm)檢出率高達22.5%?？梢姳憩F(xiàn)出癥狀的臨床型GIST僅占所有GIST的一小部分，有大量微小及亞臨床GIST未被發(fā)現(xiàn)，而亞臨床GIST如何進展為臨床GIST尚不明確。王躍祥教授團隊研究顯示MAX基因失活使p16基因沉默進而導致的細胞周期異?？赡苁窃缙贕IST腫瘤發(fā)展的驅動事件[10]。亞臨床GIST多為體檢或因其他疾病就診偶然發(fā)現(xiàn)。臨床型GIST表現(xiàn)無特異性，取決于腫瘤大小、部位及生長方式，最常見的臨床表現(xiàn)為腹痛、腹部不適及消化道出血。因此一旦出現(xiàn)上述表現(xiàn)或難以用其他原因解釋的貧血時，應及時就診，以便早期發(fā)現(xiàn)GIST，及時干預治療。

GIST的臨床診斷主要依賴于內鏡和影像學。內鏡下GIST與其他黏膜下腫瘤表現(xiàn)類似，大多為光滑完整黏膜覆蓋的腫物，部分可伴有潰瘍灶。但普通內鏡對腫瘤大小及起源等難以準確評估。而超聲內鏡可明確腫瘤大小、來源、血供及腫瘤邊緣形態(tài)等信息。國內外指南均推薦對于直徑<2 cm的胃GIST依據(jù)超聲內鏡下表現(xiàn)指導其治療策略。對具有邊界不規(guī)整、潰瘍、強回聲及異質性等不良因素的小GIST建議盡早手術切除，對無上述不良因素的GIST可定期復查。此外，超聲引導下細針穿刺活檢(endoscopic ultrasonography guided fine-needle aspiration, EUS-FNA)也是黏膜下病灶最常用活檢方式。增強CT為GIST首選的影像學檢查方法，有助于明確腫瘤大小、位置、形態(tài)、血供、淋巴結及遠處轉移等情況。而MRI對特殊部位如直腸、盆底區(qū)域或肝轉移GIST的術前評估具有重要意義。PET-CT在靶向治療的早期療效評價中作用較大，但由于價格昂貴，其應用受限。

(二)術前準備

對擬行手術切除的GIST病人，除常規(guī)影像學評估外，術前還應進行營養(yǎng)狀態(tài)、靜脈血栓栓塞癥風險等評估，而對病情復雜病人需多學科團隊(multi-disciplinary team, MDT)討論以制定治療方案。研究報道預后營養(yǎng)指數(shù)(prognostic nutritional index, PNI)可作為GIST預后的預測指標[11]。本中心數(shù)據(jù)也顯示術前營養(yǎng)狀態(tài)不僅會影響GIST病人術后康復，還會影響病人長期預后。因此可利用PNI、病人主觀整體評估(patient-generated subjective global assessment，PG-SGA)等工具評估GIST病人營養(yǎng)狀態(tài)作為預后判斷參考。此外應常規(guī)進行Caprini評分以評估病人術后血栓風險，對于血栓風險較高病人應使用低分子肝素預防靜脈血栓栓塞癥。同時，接受術前治療病人在手術前需停靶向藥物1周以上，積極改善病人營養(yǎng)狀態(tài)，對水腫較重病人必要時可予利尿，對白細胞減少病人予以升白細胞治療，警惕水腫及骨髓抑制對術后恢復的不良影響。

對復發(fā)/轉移、病情復雜、瘤體巨大或位置特殊的GIST病人應積極進行MDT討論。MDT團隊通常需包括胃腸外科、腫瘤內科、病理科、肝臟外科、影像科、藥劑科、消化科、介入科、營養(yǎng)科及護理等科室。MDT不僅有助于判斷手術指征及制定安全可行的手術方案，也將提升術后康復、靶向藥物治療方案制定及術后隨訪等環(huán)節(jié)的科學有效性，使病人充分獲益。

二、手術

(一)手術原則

盡管靶向藥物療效顯著，但外科手術仍是根治GIST的唯一手段，因此外科醫(yī)師在GIST全程化管理中應起主導作用。GIST手術應遵循以下幾個原則：①完整切除，確保陰性切緣。②切除范圍遵循非擴大原則。GIST 淋巴結轉移率一般小于2%，通常無需常規(guī)淋巴結清掃。當然，對于術中發(fā)現(xiàn)呈明顯浸潤性生長或疑似淋巴結轉移的GIST，可行聯(lián)合臟器切除及淋巴結清掃以確保手術效果。③遵循無瘤原則，著重避免術中腫瘤破裂。手術操作過程中應細心輕柔，保證假包膜的完整，并注意使用取物袋及切口保護套防止醫(yī)源性播散。

(二)手術方式

開放手術是GIST治療的基本手段。此外，GIST質軟易碎，腹腔鏡手術器械操作缺乏觸感，可能造成腫瘤破裂、播散，因此既往對GIST腹腔鏡手術存在爭議，2007年之前美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南并不推薦對GIST病人行腹腔鏡手術。但隨著腹腔鏡技術的進步和臨床實踐的證實，國內外指南均逐漸放寬腹腔鏡手術的適應證。本中心研究顯示腹腔鏡手術對解剖困難部位及5～10 cm GIST均安全可行，但需強調的是不能為了追求微創(chuàng)而盲目實施腹腔鏡手術[12-13]。

雖較多回顧性研究表明內鏡切除對GIST、特別是對胃GIST治療安全有效，但作為樣本量較小的回顧性研究，其結論證據(jù)級別不高[14-15]，因此NCCN指南對內鏡治療GIST缺乏相關推薦意見，2017年《中國胃腸間質瘤診斷治療共識》對內鏡治療GIST也未做常規(guī)推薦。因此筆者建議可開展大樣本前瞻性研究探討內鏡技術治療胃GIST的安全性與有效性；在得到高級別證據(jù)支持之前，對內鏡治療GIST應持謹慎態(tài)度。

(三)晚期GIST的手術治療

靶向治療時代，晚期GIST的外科治療策略發(fā)生了明顯的變化。IM靶向藥物是治療晚期GIST的首選和基石，但同時也不應忽視手術的重要作用[16]。晚期GIST病人需長期服用靶向藥物，繼發(fā)耐藥風險較高，因此在靶向藥物達到最大療效時可考慮手術減輕腫瘤負荷以降低繼發(fā)耐藥可能。而對局限性進展的GIST病人，經(jīng)過充分評估后可積極手術以減輕病人腫瘤負荷，部分病人甚至可達到無疾病狀態(tài)，此外還可利用手術標本進行二代測序以指導下一步治療。國內師英強教授團隊牽頭的手術聯(lián)合伊馬替尼對比單純伊馬替尼治療晚期GIST療效的臨床研究顯示，手術聯(lián)合伊馬替尼組2年無進展生存率為88.4%(17/19)，而單純伊馬替尼組僅為57.7% (13/22)，這提示對疾病控制良好的晚期GIST，手術聯(lián)合伊馬替尼治療可能療效更佳[17]。此外丹娜-法伯腫瘤中心和紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的聯(lián)合研究也顯示對無多灶進展的轉移性GIST病人，手術療效與二線藥物舒尼替尼相當[18]。上述研究均表明在靶向治療時代，外科手術在晚期GIST的治療中仍可發(fā)揮重要作用。

三、術后

(一)圍手術期并發(fā)癥

GIST手術通常不需進行淋巴結清掃，但圍手術期并發(fā)癥同樣不容忽視。術后吻合口漏及腹腔感染是較為常見的術后并發(fā)癥。根據(jù)筆者經(jīng)驗，賁門、十二指腸、空腸起始部等部位術后發(fā)生吻合口漏風險較大，上述部位消化道重建時應特別注意。此外，術前治療病人若停藥時間較短，組織水腫未充分消退，也會增加術后吻合口漏的風險；同時術后需警惕因重度骨髓抑制導致感染。而對來源于胃竇及小彎側的胃GIST，還應警惕術后胃癱發(fā)生的可能。

(二)重視病理診斷和基因檢測

GIST術后規(guī)范全面的病理診斷是病人術后規(guī)范化、個體化治療的基礎。GIST標本離體后應盡快固定于至少3 倍于標本體積的中性10%福爾馬林液，對于直徑≥2 cm的腫瘤組織，必須予以切開，避免組織自溶影響后續(xù)免疫組化和分子檢測的可行性和準確性。完善的病理報告應包括基本診斷、腫瘤部位、最大徑、細胞形態(tài)、核分裂象、CD117、DOG-1、CD34、Ki-67及SDHB等免疫組化指標，對術前治療病人還需評判靶向治療療效。筆者曾接診數(shù)例因病理診斷不完善導致術后未接受規(guī)范靶向治療而復發(fā)的病人，因此應高度重視病理診斷規(guī)范化。

基因檢測對判斷GIST病人自然預后及靶向治療反應均有指導作用。常規(guī)檢測位點應包括c-KIT基因第9、11、13和 17號外顯子以及PDGFRA基因第12和18號外顯子?！吨袊鳪IST診治專家共識(2017版)》推薦疑難病例、擬行靶向治療(包括術前治療、輔助治療和晚期GIST靶向治療)、野生型、繼發(fā)耐藥GIST病人行常規(guī)基因檢測。筆者認為對有條件的野生型和耐藥病人可考慮二代測序。近年來隨著對GIST研究的不斷深入，在既往定義的“野生型”GIST中發(fā)現(xiàn)了一些新的致病基因突變類型，因此“野生型”GIST可能并非真正的野生型，通過二代測序可能發(fā)現(xiàn)其潛在基因突變有助于制定后續(xù)治療方案。而對繼發(fā)耐藥型GIST，部分病人可通過二代測序檢測到潛在有效的治療靶點，為治療提供更多選擇。

(三)規(guī)范靶向治療方案

十余年來，GIST病人生存時間顯著延長，靶向藥物在GIST治療中取得的巨大成功是關鍵，但只有規(guī)范的方案才可使病人充分獲益。目前國內專家共識建議胃來源中危GIST病人輔助治療至少1年，非胃來源中危GIST及所有高危GIST病人輔助治療至少3年，而復發(fā)轉移/不可切除的晚期病人應持續(xù)服藥。但部分基層醫(yī)院醫(yī)師對GIST認識不足，并未指導病人規(guī)范服藥。此外足夠的藥物劑量也是保證療效的重要前提。IM輔助治療及晚期一線治療常規(guī)劑量均為400 mg/d，但需指出的是GIST基因突變類型與其對IM敏感性相關，需結合基因突變制定治療方案。c-KITexon 9 突變的晚期GIST可能需要接受600 mg/d或800 mg/d更高劑量的IM治療，但目前尚無證據(jù)支持exon 9突變的輔助治療病人需服用高劑量IM。此外，PDGFRAexon 18 D842V突變對IM原發(fā)耐藥，這部分病人可考慮使用阿伐普利尼(Avapritinib)。

四、隨訪及病人教育

(一)隨訪

規(guī)范的隨訪是提高療效的重要舉措?！吨袊改c間質瘤診斷治療共識(2017版)》推薦對晚期病人每3個月復查一次；對中、高危病人術后3年內每3個月復查，然后每6個月1次，直至5年；5年后每年隨訪1次；對低危病人，每6 個月進行隨訪復查，持續(xù)5 年。腹膜和肝臟是GIST最常見轉移部位，因此腹、盆腔增強CT或MRI應為常規(guī)復查項目。但從全程化管理的角度出發(fā)，對GIST病人的隨訪不應僅僅關注于病人的危險度分級，還應綜合考慮病人腫瘤特性、基因突變類型等因素。如病人手術未達到完整切除或術中發(fā)生腫瘤破裂，則應高度警惕其復發(fā)轉移可能。對服用IM靶向治療的病人，需要注意c-KITexon 9突變及c-KITexon 11 缺失突變特別是557～558缺失的GIST病人對IM相對不敏感。而對依從性差、拒絕接受IM輔助治療的病人更應警惕其復發(fā)風險。同時根據(jù)本中心經(jīng)驗，GIST復發(fā)轉移多于術后1～2年內發(fā)生[19]，因此在此階段可適當縮短隨訪間隔期。

隨訪期間除關注疾病本身外，應重視病人第二腫瘤的篩查與靶向治療相關不良反應的管理。一項基于美國SEER數(shù)據(jù)庫的研究顯示GIST病人發(fā)生肺癌等其他腫瘤風險較正常健康人群高[20]，因此隨訪過程中需警惕病人其他癥狀，可依據(jù)病人個體高危因素進行胸部CT等其他檢查。GIST靶向治療相關不良反應不僅影響病人生活質量、還可能導致病人服藥依從性下降影響藥物療效。因此酪氨酸激酶抑制劑(TKI)相關不良反應的處理不容忽視。水腫、消化道反應、皮疹、白細胞減少及手足皮膚反應是TKI最常見的不良反應，多為1～2級，經(jīng)過對癥處理后通?？删徑?，且隨著服藥時間延長，不良反應往往會逐漸減輕。而對3～4級較嚴重不良反應可考慮減量或停藥，待癥狀減輕后再恢復治療。

(二)血藥濃度檢測

有條件的中心還應開展IM血藥濃度檢測以更好地評估IM療效，規(guī)避不良反應，制定個體化給藥方案。既往研究顯示晚期GIST病人若IM血藥濃度低于1 100 μg/L，其預后相對較差，表明晚期GIST療效與IM血藥濃度相關。但目前GIST完整切除術后IM輔助治療的有效血藥濃度尚存爭議。本中心研究顯示輔助治療血藥濃度低于1 100 μg/L的高危GIST病人預后與高血藥濃度高危病人并無顯著差異，提示1 100 μg/L可能并不適于作為輔助治療病人血藥濃度參考標準，但結論仍需多中心更長期隨訪的研究進一步證實[21]。此外，研究報道白細胞減少等不良反應與血藥濃度相關[22]。綜上，對輔助治療GIST病人，血藥濃度檢測的主要意義在于參考血藥濃度處理不良反應，而對于療效預測可能并無顯著參考價值。

(三)教育

GIST病人往往需要長期服用靶向藥物并隨診復查，因此服藥及復查依從性對預后有重要影響。為了讓病人能更好地了解疾病，理解服用靶向藥物和按時復查的必要性，需重視GIST病人教育。病人教育應該貫穿整個全程化管理過程，利用專病門診、微信、科普書籍及患教會等多種手段和渠道，提高病人對GIST的認識，增加對醫(yī)師的信任，提高其依從性。此外，醫(yī)學人文關懷也是病人教育的重要部分。GIST病人長期服用靶向藥物，面臨各種不良反應及較重的經(jīng)濟負擔，同時也處于復發(fā)轉移的陰影中，常常會產生不安與焦慮等心理問題。GIST專病醫(yī)師不僅需要治療疾病，還需要安慰幫助病人，解除病人的心理隱患，增強病人戰(zhàn)勝疾病的信心。

五、結語

近20年來GIST診療水平的不斷突破令人矚目，極大地改善了GIST病人的預后。但我國各地醫(yī)療資源存在較大差距，欠發(fā)達地區(qū)GIST診療水平有待提高。建立并推廣全程化管理的理念，可推動國內GIST診療規(guī)范化，并進一步改善GIST病人預后。