血清硫氧還蛋白1對(duì)判斷腦外傷嚴(yán)重程度及其預(yù)后的價(jià)值

羅方接，秦至臻，李小云，曾志明

腦外傷是由外力因素造成人體頭腦部的創(chuàng)傷。一項(xiàng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，腦外傷的年發(fā)病率約為790/10萬(wàn)[1]，且死亡率較高，年死亡率約為13.0/10萬(wàn)[2]。在存活患者中常遺留永久性功能障礙，給患者的身心和生活帶來(lái)沉重的壓力。由于腦外傷患者的病情進(jìn)展迅速，臨床中難以快速、有效地評(píng)估患者的預(yù)后狀況。近年來(lái)，研究者越來(lái)越重視血清學(xué)因子在腦外傷中的作用。硫氧還蛋白1 (thioredoxin 1，Trx1)為一類小分子蛋白，廣泛參與腫瘤、免疫、炎性反應(yīng)[3,4]。既往研究指出，腦外傷后患者腦組織中會(huì)發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)[5]，高氧化壓力狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致腦組織中DNA、蛋白質(zhì)等因子的不可逆損傷。已有研究發(fā)現(xiàn)Trx與腦外傷白質(zhì)恢復(fù)情況呈正相關(guān)[6]。本研究旨在進(jìn)一步驗(yàn)證Trx1水平同腦外傷患者病情嚴(yán)重程度和預(yù)后的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選擇東莞市松山湖中心醫(yī)院2017-02至2018-08收治的腦外傷患者84例，其中男49例，女35例；年齡23～59歲，平均(40.17±5.03)歲；致傷原因中交通事故31例，墜落24例，擊打19例，跌倒10例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)通過(guò)影像學(xué)檢查符合腦外傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡18～59歲；(2)入院時(shí)間均未超過(guò)外傷發(fā)生后24 h；(3)對(duì)本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴有其他器官嚴(yán)重?fù)p傷或功能衰竭者；(2)外傷前存在心腦血管病變、干燥綜合征、腫瘤等影響Trx1水平的疾病者；(3)外傷前存在免疫功能障礙、嚴(yán)重感染性疾病等影響預(yù)后的疾??；(4)外傷前無(wú)精神疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病者。

1.2 方法

1.2.1 血清Trx1指標(biāo)檢測(cè) 分別在入院時(shí)、30 d后采集患者肘靜脈血5 ml，設(shè)置離心機(jī)轉(zhuǎn)速為2500 r/min，時(shí)間為10～15 min，離心后取上清液，使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清Trx1水平。

1.2.2 彌散張量成像檢測(cè) 所有患者分別在入院時(shí)、30 d后使用彌散張量成像技術(shù)進(jìn)行頭顱探查。采用Siemens Verio 3.0T磁共振掃描儀，選取16通道頭顱正交線圈。掃描序列包括：DTI(TR 12 000 ms，TE 124 ms，層間距0 mm，層厚2.0 mm，F(xiàn)OV 23.0 cm×23.0 cm)；T1mpr(TR 1750 ms，TE 3.0 ms，TI 900 ms，層間距0 mm，層厚1.0 mm，F(xiàn)OV 25.6 cm×25.6 cm)。采用磁共振掃描儀附帶的軟件進(jìn)行處理，測(cè)量右側(cè)扣帶束、右側(cè)內(nèi)囊前肢、右側(cè)外囊、右側(cè)內(nèi)囊后肢、右側(cè)顳葉、胼胝體壓部、左側(cè)扣帶束、胼胝體體部、右側(cè)枕葉、左側(cè)枕葉、左側(cè)外囊、左側(cè)顳葉、左側(cè)內(nèi)囊前肢、左側(cè)內(nèi)囊后肢等14個(gè)區(qū)域的腦白質(zhì)FA值。

1.2.3 分組 按照患者的格拉斯哥昏迷指數(shù)(Glasgow coma scale，GCS)將其分為A組(重度，GCS為3～8分，n=29)、B組(中度，GCS為9～12分，n=31)、C組(輕度，GCS為13～15分，n=24)。所有患者均定期隨訪至2019年7月，無(wú)一例失訪病例。按照患者死亡及持續(xù)性神經(jīng)退行性病變發(fā)生情況，分為D組(存活且無(wú)持續(xù)性神經(jīng)退行性病變，n=29)和E組(死亡及發(fā)生持續(xù)性神經(jīng)退行性病變，n=55)。

1.3 觀察指標(biāo) 分別在入院時(shí)、30 d后使用彌散張量成像技術(shù)探查患者的腦白質(zhì)FA值和血清Trx1指標(biāo)，比較各組間上述指標(biāo)，分析血清Trx1對(duì)患者預(yù)后的影響。

2 結(jié) 果

2.1 血清Trx1和腦白質(zhì)各區(qū)FA值 C組入院時(shí)血清Trx1水平及腦白質(zhì)各區(qū)FA值比A組、B組明顯增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；B組入院時(shí)血清Trx1水平及腦白質(zhì)各區(qū)FA值比A組明顯增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。30 d后各組的腦白質(zhì)各區(qū)FA值和血清Trx1水平均比入院時(shí)明顯增加，差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，組間比較C組30 d后的腦白質(zhì)各區(qū)FA值和血清Trx1水平均比A組、B組明顯增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

2.2 血清Trx1水平同患者預(yù)后的關(guān)系 E組入院時(shí)的血清Trx1水平[(5.02±0.37)ng/ml]比D組的[(7.94±0.65)ng/ml]明顯降低，差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；經(jīng)Spearman分析顯示血清Trx1水平同患者死亡和持續(xù)性神經(jīng)退行性病變的發(fā)生相關(guān)(r=0.824，P<0.05)；經(jīng)Pearson分析顯示血清Trx1水平同患者右側(cè)扣帶束、右側(cè)內(nèi)囊前肢、左側(cè)扣帶束、胼胝體壓部FA值相關(guān)(r分別為0.841,0.759,0.710,0.708，P<0.05，圖1)。

表1 三組腦外傷患者的血清Trx1和腦白質(zhì)各區(qū)FA值比較

圖1 血清Trx1水平與腦外傷患者右側(cè)扣帶束FA值的關(guān)系

3 討 論

腦白質(zhì)位于大腦內(nèi)部，由神經(jīng)纖維組成，主要進(jìn)行神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞。Mierzwa等[7]指出，腦外傷患者會(huì)存在腦白質(zhì)纖維束的損傷，從而導(dǎo)致記憶力、注意力、癡呆等精神障礙，甚至?xí)l(fā)生死亡。

在本研究中，C組入院時(shí)的血清Trx1水平和腦白質(zhì)各區(qū)FA值比A組、B組明顯增加，提示 Trx1同腦外傷患者的病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，重癥患者的Trx1水平相對(duì)較低。腦外傷后機(jī)體腦組織及周邊血管、神經(jīng)受損，局部出現(xiàn)血腫，巨噬細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞在接收到損傷DAMPS的信號(hào)后會(huì)發(fā)生一系列應(yīng)激性反應(yīng)[8]，誘導(dǎo)趨化因子以及多種炎性因子的高水平表達(dá)，長(zhǎng)時(shí)間的神經(jīng)炎性反應(yīng)會(huì)阻礙腦外傷后機(jī)體的神經(jīng)再生，腦白質(zhì)變性持續(xù)存在，腦皮質(zhì)損傷后C-C-趨化因子受體2型可能會(huì)進(jìn)一步促使海馬組織受損，腦白質(zhì)脫髓鞘會(huì)影響患者的認(rèn)知功能[9]。Trx1水平的升高，可能同腦外傷后機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)調(diào)控免疫細(xì)胞CD4的水平有關(guān)[10]，細(xì)胞內(nèi)的氧化狀態(tài)會(huì)調(diào)控Trx1的表達(dá)水平，腦外傷后組織內(nèi)缺氧，過(guò)氧化物大量形成會(huì)誘導(dǎo)該物質(zhì)的合成[11]。

本研究結(jié)果表明，Trx1水平同腦外傷患者的FA值變化、神經(jīng)退行性病變的發(fā)生和死亡密切相關(guān)，該指標(biāo)可在一定程度上預(yù)測(cè)患者白質(zhì)的恢復(fù)情況和預(yù)后情況。腦外傷后機(jī)體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)會(huì)誘導(dǎo)神經(jīng)元發(fā)生細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致繼發(fā)性腦損害，影響患者的病情轉(zhuǎn)歸。腦外傷后神經(jīng)元發(fā)生細(xì)胞凋亡的途徑較多，文獻(xiàn)[12]指出，腦外傷動(dòng)物模型中caspase-12的表達(dá)水平同神經(jīng)元的細(xì)胞凋亡在不同時(shí)間的變化趨勢(shì)存在一致性。嚴(yán)重或持續(xù)性的應(yīng)激刺激會(huì)提高Caspase-12的水平，啟動(dòng)機(jī)體中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激促凋亡途徑，引發(fā)細(xì)胞凋亡[13]。而Zeng 等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，Trx1的表達(dá)同內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激有關(guān)，該物質(zhì)會(huì)調(diào)控細(xì)胞中Bcl-2相關(guān)X蛋白等抗凋亡蛋白、核因子-kB等促炎因子的水平，高水平的Trx1還會(huì)抑制神經(jīng)元的線粒體凋亡途徑[15]，減輕腦外傷后機(jī)體神經(jīng)元的損傷。另外，Trx1屬于抗氧化劑，該物質(zhì)可去除組織中的活性氧，下調(diào)組織中的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，增加p2水平[16]，減輕ROS對(duì)DNA和蛋白質(zhì)的破壞[17]，從而保護(hù)神經(jīng)元，促進(jìn)患者腦白質(zhì)的恢復(fù)，可能會(huì)預(yù)防神經(jīng)退行性病變的發(fā)生，下降患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)性。該研究還為今后臨床治療腦外傷患者，促進(jìn)患者白質(zhì)損傷的恢復(fù)提供了新的治療思路。

總之，Trx1同腦外傷患者的病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，可預(yù)測(cè)患者白質(zhì)的恢復(fù)和預(yù)后情況。