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    痤瘡丙酸桿菌的新命名及其與尋常痤瘡的相關(guān)性

    2020-01-10 21:19:39郎德休廖勇楊蓉婭
    中華皮膚科雜志 2020年5期
    關(guān)鍵詞:丙酸痤瘡表皮

    郎德休 廖勇 楊蓉婭

    解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心皮膚科,北京100700

    尋常痤瘡是一種累及毛囊皮脂腺單位的慢性炎癥性疾病,皮脂分泌增加、毛囊角化、微生物定植和炎癥等因素參與該病的發(fā)生發(fā)展。定植菌痤瘡丙酸桿菌是皮脂腺豐富部位的優(yōu)勢菌,在調(diào)節(jié)皮膚生態(tài)穩(wěn)定方面起關(guān)鍵作用,能防止其他有害病原體入侵,但它與尋常痤瘡的發(fā)病存在相關(guān)性[1]?;谄涠ㄖ灿谄つw的特征,最近基因組學(xué)研究支持將原有痤瘡丙酸桿菌(Propionibacterium acnes)命名改為Cutibacterium acnes(C. acnes),并研究其不同的分型[2]。近期研究[1,3]顯示,C.acnes 增殖并不是尋常痤瘡的病因,皮膚微生物菌群之間生態(tài)失衡及不同C.acnes 型別間的生態(tài)失衡可能在尋常痤瘡發(fā)病中起更關(guān)鍵的作用。此外,數(shù)篇文獻(xiàn)[4-5]報道C.acnes出現(xiàn)耐藥。因此,我們討論痤瘡丙酸桿菌的重新命名、其型別與尋常痤瘡的關(guān)系以及不同型別的耐藥現(xiàn)狀,探討微生物相互作用對尋常痤瘡的影響。

    一、C.acnes分型多樣性與尋常痤瘡

    1.痤瘡丙酸桿菌的重新命名:上世紀(jì),基于表型特征和分離來源將丙酸桿菌分為兩大類,即經(jīng)典型及皮膚相關(guān)型,16S rRNA 基因序列也能很好地反映丙酸桿菌屬系譜的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu),但不能區(qū)分種間的遺傳物質(zhì)差異[2]。Scholz 等[2]發(fā)現(xiàn)丙酸桿菌種間的基因組不能形成單一簇系;皮膚相關(guān)型的DNA G+C 含量和基因組含量較其他型低,在適應(yīng)皮膚環(huán)境過程中進(jìn)化獲得或失活某些基因,如獲得性的脂肪酶基因編碼的三?;视椭久负腿苎字改芴禺愋越到馄ぶ?,但缺乏產(chǎn)生谷胱甘肽/酞酸鹽和氨基丁酸的基因。因此,Scholz 等[2]根據(jù)高分辨率核心基因組、16S rRNA 基因序列及DNA G+C含量、基因組大小分析結(jié)果和分離來源、表型特征等聯(lián)合進(jìn)行分類,從多方面區(qū)分種間差異,將丙酸桿菌重新分為三大類,即Acidipropionibacterium gen. nov.、Cutibacterium gen. nov.和Pseudopropionibacterium gen. nov.,其中Cutibacterium gen.nov.包括痤瘡丙酸桿菌、貪婪丙酸桿菌、顆粒丙酸桿菌以及Propionibacterium humerusii,痤瘡丙酸桿菌重新命名為C.acnes。此后,多篇文獻(xiàn)采用了該新名稱[6-7],而且美國臨床和實驗室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會于2018 年發(fā)表的M100-S28標(biāo)準(zhǔn)也將痤瘡丙酸桿菌更名為C.acnes[7]。

    2.C.acnes 分型方法:不同時期C.ances 的分型方法有所不同[6,8-9]。最初,學(xué)者們通過recA 基因和tly 基因序列將C.acnes分型為ⅠA、ⅠB、Ⅱ和Ⅲ[9]。但由于recA和tly基因位點的分型方法不能很好地識別ⅠB 型菌株,因而出現(xiàn)了更精確的分型方法。利用多位點序列分型(MLST)方法,可識別Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型菌株,且能將Ⅰ型進(jìn)一步細(xì)分為ⅠA1、ⅠA2、ⅠB 和ⅠC,每個亞型都包含不同的CC 型或ST 型[8]。單位點序列分型方案則能更好地研究C. acnes ST 型的多樣性[8-9]。此外,還有學(xué)者使用16S rRNA 基因核糖體分型方法,但該方法識別率較低,臨床上較少使用[8-9]。通過不同的分型方法鑒定出的C.acnes 型別名稱不同,Dréno 等[10]整理出C.acnes分型方法與命名對照表,并采用統(tǒng)一的型別命名(ⅠA1、ⅠA2、ⅠB、Ⅱ和Ⅲ)。

    3.C.acnes 分型與尋常痤瘡:研究表明,尋常痤瘡患者皮膚中C.acnes相對豐度與健康人群相當(dāng)[11],或略低于健康人群[3]。Barnard 等[3]認(rèn)為,C.acnes 增殖可能與尋常痤瘡發(fā)病無關(guān),生物群落失衡及其整體毒力變化是更關(guān)鍵的致病因素,且痤瘡患者皮膚C.acnes分型與健康者存在差異。

    Lomholt 和Kilian[12]收集大樣本C. acnes 臨床菌株進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)ⅠA型菌株與中重度尋常痤瘡相關(guān)性強(qiáng),而其他分型如ⅠB、Ⅱ和Ⅲ與健康皮膚或機(jī)會性深部組織感染相關(guān)。另有研究[4,13]進(jìn)一步證實,ⅠA1 型主要與尋常痤瘡有關(guān),而ⅠA2、ⅠB、Ⅱ和Ⅲ型菌株在尋常痤瘡皮損中較少出現(xiàn)。Kwon 等[14]研究發(fā)現(xiàn),正常皮膚表面C.acnes 分型分布與粉刺皮損處相似,而丘疹和膿皰皮損處ⅠA 型增加、ⅠB和Ⅱ型減少,提示ⅠA 型C.acnes 在炎性微環(huán)境中增殖,且尋常痤瘡患者皮膚微生物群發(fā)生了變化。Fitz-Gibbon等[11]發(fā)現(xiàn),尋常痤瘡患者皮損中C.acnes菌株群落結(jié)構(gòu)與正常皮膚顯著不同,ⅠA1 型與尋常痤瘡密切相關(guān),Ⅱ型主要出現(xiàn)在健康皮膚,其他型別在健康人群組和痤瘡患者組的分布無明顯區(qū)別。此外,Lomholt 等[15]還發(fā)現(xiàn),ⅠA1 型是尋常痤瘡患者毛囊中的主要菌株型別,而健康人群的菌株型別更為多樣化,包括ⅠA1、ⅠA2、ⅠB 和Ⅱ型。上述研究結(jié)果比較一致,尋常痤瘡皮損中C.acnes 型別的組成多樣性降低,ⅠA 型(尤其ⅠA1 型)與尋常痤瘡相關(guān)性較強(qiáng),其他型別ⅠB、Ⅱ和Ⅲ主要分布于健康皮膚和深部組織感染。

    C.acnes與外周血單核細(xì)胞共培養(yǎng)的體外實驗[16]顯示,痤瘡相關(guān)菌株型別(ⅠA2、ⅠB1和ⅠC型)可誘導(dǎo)表達(dá)高水平的干擾素γ 和白細(xì)胞介素(IL)-17,激活輔助性T 細(xì)胞(Th)-1 和Th17 應(yīng)答,從而促進(jìn)痤瘡炎癥的發(fā)生;而健康相關(guān)型別菌株(Ⅱ和Ⅲ型)誘導(dǎo)表達(dá)高水平的IL-10,下調(diào)干擾素γ 和IL-17,從而減輕炎癥。然而,C.acnes 與人皮膚組織共培養(yǎng)時[17],不同型別菌株激活、促進(jìn)炎癥的能力不同,各型別的促炎潛能從高到低分別為Ⅲ、Ⅱ、ⅠC、ⅠA1 和ⅠB型,Ⅲ型菌株具有最高的促炎能力,能上調(diào)蛋白酶激活受體2、腫瘤壞死因子α、基質(zhì)金屬蛋白酶13 和金屬蛋白酶抑制因子2,其中基質(zhì)金屬蛋白酶/金屬蛋白酶抑制因子2比值變化可能在痤瘡炎癥后瘢痕形成過程中起至關(guān)重要的作用。此外,痤瘡相關(guān)的ⅠA2型菌株與健康相關(guān)Ⅱ型菌株相比能產(chǎn)生更多卟啉[18],卟啉通過氧化作用可產(chǎn)生毒性物質(zhì)角鯊烯過氧化物[19],促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生炎癥和免疫反應(yīng)介質(zhì)IL-8[20]。綜上所述,不同型別C.acnes誘導(dǎo)產(chǎn)生不同的促炎因子參與調(diào)節(jié)宿主固有免疫和痤瘡炎癥。

    飲食介導(dǎo)皮脂量和皮脂成分異常,使菌株的生存環(huán)境出現(xiàn)變化,能更好適應(yīng)環(huán)境變化的C.acnes菌株才能在微環(huán)境中存活[21]。與Ⅰ型菌株相比,Ⅱ型菌株的脂肪酶活性降低,其在一個多物種群落環(huán)境中的競爭空間和資源可能處于劣勢[22]。

    4.C.acnes分型與耐藥:對285株C.acnes菌株進(jìn)行藥物敏感性實驗發(fā)現(xiàn),85%的耐藥株屬于ⅠA1型[4];類似實驗顯示,15.8%的菌株對克林霉素耐藥(3.5%高水平耐藥),8.8%對紅霉素耐藥(5.5%高水平耐藥),9.6%對四環(huán)素耐藥(1.8%高水平耐藥),7 株高水平耐藥菌中,6 株分離自痤瘡患者,1株分離自治療痤瘡患者的健康皮膚科醫(yī)生,并且僅在痤瘡患者中檢測到四環(huán)素耐藥株[5]。從痤瘡皮損分離的所有ⅠC型菌株都對紅霉素和四環(huán)素耐藥[4],基因測序發(fā)現(xiàn)它們都存在23S rRNA 和16S rRNA 突變[5,11]。C.acnes 菌株對氟喹諾酮類抗生素耐藥機(jī)制的研究[23]顯示,大多數(shù)耐藥株為ⅠA 型,其耐藥機(jī)制為DNA 旋轉(zhuǎn)酶出現(xiàn)氨基置換。Nakase等[24]從痤瘡皮損分離的60.3%的臨床株都屬于ⅠA1型,55%的大環(huán)內(nèi)酯類耐藥株存在23S rRNA突變[24],而16S rRNA 突變與四環(huán)素耐藥相關(guān)[25],編碼rRNA 甲基轉(zhuǎn)移酶的獲得性erm(X)基因與高水平克林霉素和大環(huán)內(nèi)酯類耐藥相關(guān)[24-25]。然而,Sadhasivam等[26]發(fā)現(xiàn),C.acnes致病型ⅠA1對克林霉素敏感,而與健康皮膚相關(guān)的ⅠB 型對克林霉素表現(xiàn)出較高的耐藥性;敏感性分析還發(fā)現(xiàn)C.acnes分離株均對四環(huán)素和那氟沙星敏感,采用米諾環(huán)素與那氟沙星聯(lián)合治療痤瘡可獲得較顯著的臨床療效。以上研究提示,尋常痤瘡皮損中分離的C.acnes菌株具有獨特特征,是臨床工作者選擇最佳個體化治療方法的重要依據(jù),同時某些C.acnes型與尋常痤瘡的關(guān)聯(lián)可能比預(yù)期更復(fù)雜。由于皮損可能由多種病原微生物混合感染所致,經(jīng)驗性抗生素治療的效果存在一定局限性[5,27]。長期使用抗生素治療,隨之而來的耐藥問題不容忽視。研究[24-25]顯示,C.acnes 對目前批準(zhǔn)使用的某些抗生素(如紅霉素、四環(huán)素、克林霉素和喹諾酮類)敏感性下降。這些耐藥株的出現(xiàn)警示我們在臨床上應(yīng)該限制局部和系統(tǒng)應(yīng)用抗生素作為治療尋常痤瘡的長期和單一方案,可以使用替代療法,如使用過氧化苯甲?;蚵?lián)合外用維A酸類藥物。

    二、C.acnes與其他微生物的相互作用

    1.表皮葡萄球菌與C.acnes 的相互作用:對代表潮濕、干燥和皮脂豐富微環(huán)境的18 個不同人體皮膚部位樣本進(jìn)行宏基因組學(xué)分析[28]發(fā)現(xiàn),個體特征和皮膚部位決定了微生物群落組成,而C.acnes 分布具有個體特異性,表皮葡萄球菌分布具有部位特異性。皮脂豐富的環(huán)境中,正常皮膚和尋常痤瘡皮損中都能分離出C. acnes 和表皮葡萄球菌[29]。由于毛囊皮脂腺單位的獨特環(huán)境和化學(xué)性質(zhì),毛囊內(nèi)定植微生物可能與表面微生物組成不同。研究[30]顯示,表皮中表皮葡萄球菌豐度較高,而厭氧和皮脂豐富的毛囊中C.acnes 豐度較高。總的來說,表皮葡萄球菌和C.acnes分別為皮膚表面和毛囊皮脂腺最具優(yōu)勢的定植菌種,兩個菌種組成結(jié)構(gòu)失衡和相互作用可能是引起皮脂腺富集區(qū)皮膚疾病的原因。

    健康皮膚中C.acnes 和表皮葡萄球菌是穩(wěn)定的異質(zhì)性群落,但在尋常痤瘡皮損中,表皮葡萄球菌相對豐度增加,而C.acnes數(shù)量減少[3]。其他研究[31]發(fā)現(xiàn),表皮葡萄球菌可以發(fā)酵皮脂,從而產(chǎn)生琥珀酸,這種酸可抑制C.acnes 的生長,還能抑制C.acnes 介導(dǎo)的小鼠皮膚炎癥反應(yīng)。事實上,表皮葡萄球菌和C. acnes 已被證實存在相互作用。Christensen等[32]從健康皮膚和尋常痤瘡皮損中分離出77株C.acnes,包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ多種分型,產(chǎn)生細(xì)菌素或細(xì)菌素樣分子(如硫肽類抗生素),對表皮葡萄球菌有抗菌活性,同時大多數(shù)表皮葡萄球菌菌株也能夠抑制C.acnes生長。此外,與尋常痤瘡相關(guān)的C.acnes型ⅠA2比其他型對表皮葡萄球菌具有更高的抗菌活性[32]。利用C.acnes 和表皮葡萄球菌間相互拮抗的關(guān)系,可為開發(fā)治療尋常痤瘡和其他皮膚疾病的外用活性益生菌制劑提供依據(jù)。大量體內(nèi)外研究數(shù)據(jù)[33]也支撐以益生菌治療尋常痤瘡的可行性。

    2.噬菌體與C.acnes的相互作用:宏基因組學(xué)分析[3]顯示,與尋常痤瘡患者相比,健康人群中C.acnes 噬菌體更為普遍和豐富,這與其他通過培養(yǎng)C.acnes噬菌體計數(shù)的研究結(jié)果一致[34]。老年人中能檢測到更多的噬菌體,這可能是尋常痤瘡患病率隨年齡增長而下降的原因[35]。為了更好地理解細(xì)菌與噬菌體之間的相互作用,Liu 等[34]用15 種不同的噬菌體與C.acnes菌株相互作用,發(fā)現(xiàn)來自健康皮膚相關(guān)型別(ⅠB 型、Ⅱ型和Ⅲ型)的菌株可抵抗噬菌體的殺傷作用,而尋常痤瘡相關(guān)的菌株型可被噬菌體殺滅。上述研究提示,噬菌體具有成為治療尋常痤瘡的活性生物制劑的潛在價值。

    三、總結(jié)

    綜上所述,尋常痤瘡皮損與健康皮膚中C.acnes載菌量可能無明顯差異,但其型別與尋常痤瘡的關(guān)系值得關(guān)注,ⅠA型(尤其ⅠA1型)與尋常痤瘡高度相關(guān)。與尋常痤瘡相關(guān)性較高的菌株型的耐藥情況是個體化用藥的重要依據(jù)。微生物群組結(jié)構(gòu)失衡及相互作用也是誘發(fā)尋常痤瘡的原因,認(rèn)識C.acnes 與表皮葡萄球菌、噬菌體的相互作用可為未來開發(fā)新型活性生物制劑治療尋常痤瘡提供更可靠的證據(jù)。

    利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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