胰島素藥物的發(fā)現(xiàn)

南方周末特約撰稿　湯波

弗雷德里克·班廷（FrederickBanting）。

★一位學(xué)歷不高、沒有受過特定專業(yè)訓(xùn)練的年輕人完成了一項(xiàng)很多知名科學(xué)家都未能完成的壯舉，并于次年獲得諾貝爾獎(jiǎng)。至今他仍然保持著最年輕諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主的紀(jì)錄。

大約在三千五百多年前，古埃及的文獻(xiàn)里就有關(guān)于糖尿病癥狀的記載，不過一直沒有辦法治療。成書于兩千多年前、中國(guó)最早的醫(yī)學(xué)巨著《黃帝內(nèi)經(jīng)》中也有糖尿病癥狀的記載，不過當(dāng)時(shí)這些糖尿病癥狀被稱為“消渴癥”，該名稱一直延用到近代。1889年，德國(guó)兩名醫(yī)生將一只健康狗的胰切除，不久觀察到狗的尿液中糖分顯著增加，斷定糖尿病與胰損傷有關(guān)。之后30年間，美國(guó)、德國(guó)、羅馬尼亞等國(guó)的多位科學(xué)家對(duì)胰中胰島細(xì)胞的分泌物進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)胰島細(xì)胞分泌物對(duì)狗的糖尿病有療效，并將其命名為“胰島素”。

1920年冬季，剛剛獨(dú)立行醫(yī)半年的29歲加拿大外科醫(yī)生弗雷德里克·班廷（Frederick Banting）發(fā)現(xiàn)開私人診所并不能養(yǎng)家糊口，于是跑到西安大略大學(xué)謀得一份兼職工作，給大學(xué)生講授自己擅長(zhǎng)的外科手術(shù)課程。其中有一堂課是關(guān)于胰的，備課時(shí)，班廷查閱了大量關(guān)于胰的文獻(xiàn)。當(dāng)他看到德國(guó)醫(yī)生的狗胰切除實(shí)驗(yàn)和其他人的研究論文時(shí)，突然對(duì)胰島素的純化產(chǎn)生了濃厚興趣。

當(dāng)時(shí)很多人試圖從胰島細(xì)胞分泌物中純化胰島素，但是都沒有成功，這是因?yàn)橐葝u素容易被胰分泌的另一種酶——胰蛋白酶分解。憑借其外科醫(yī)生的直覺，班廷認(rèn)為如果破壞分泌胰蛋白酶的胰組織，將有希望保持胰島細(xì)胞的完整，為純化胰島素創(chuàng)造條件。

他找到母校多倫多大學(xué)生理學(xué)系主任約翰·麥克勞德教授（John Macleod），把自己的想法告訴了這

位糖代謝領(lǐng)域的權(quán)威專家，并希望能在他的指導(dǎo)下純化胰島素。麥克勞德教授最初對(duì)班廷的想法并不感興趣，因?yàn)榘嗤]有受過這方面的專業(yè)訓(xùn)練，學(xué)歷也不高，況且那么多知名科學(xué)家都沒能取得胰島素純化的成功，因此拒絕了班廷。不久，對(duì)自己的想法深信不疑的班廷再次去拜訪麥克勞德教授，教授最終答應(yīng)讓班廷留在自己的實(shí)驗(yàn)室，還派了兩名實(shí)習(xí)的學(xué)生協(xié)助他開展胰島素純化研究。班廷覺得胰島素純化實(shí)驗(yàn)并不需要3個(gè)人，就讓兩名學(xué)生用猜硬幣的方式?jīng)Q定誰(shuí)先來，結(jié)果一名叫查爾斯·貝斯特（Charles Best）的年輕人成為幸運(yùn)兒。

在麥克勞德教授的指導(dǎo)下，經(jīng)過1年多的無(wú)數(shù)次失敗，班廷和貝斯特最終從狗的胰中分離出微量的胰島素。當(dāng)他們將胰島素注射到去除胰的狗身上，狗的血糖濃度在一個(gè)小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)了顯著下降，但是好景不長(zhǎng)，這只狗的血糖很快又升了上去，第二天狗死于感染。這次失敗并沒有讓班廷等人灰心，他們改進(jìn)了純化方法，進(jìn)一步去除一些可能引起毒副作用的成分。為了解決狗的胰來源有限的問題，班廷想到了從屠宰場(chǎng)收集牛的胰，并從中純化出牛胰島素。班廷將純化出來的牛胰島素注射到患有糖尿病的狗和兔體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)它們的血糖很快降低了，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的成功使得班廷希望盡快進(jìn)行人體臨床試驗(yàn)。

幾經(jīng)波折，胰島素的首次臨床試驗(yàn)于1921年12月開展，患者是一名14歲的男孩，患有嚴(yán)重糖尿病，但是注射胰島素一天之后，男孩的血糖和尿糖濃度只是輕微地降低，完全沒有臨床療效，所幸沒有發(fā)生嚴(yán)重的副作用。

分析這次臨床試驗(yàn)失敗的原因，大家認(rèn)為還是純度的問題，于是麥克勞德教授邀請(qǐng)他的同事詹姆斯·科利普（James Collip）加入，后者擅長(zhǎng)生物活性成分的分離純化。科利普發(fā)現(xiàn)了胰島素的一個(gè)關(guān)鍵特性，即在90%濃度的酒精中才能沉淀，而絕大多數(shù)其他蛋白在更低濃度的酒精中就會(huì)沉淀。根據(jù)這個(gè)發(fā)現(xiàn)，科利普利用高濃度酒精沉淀法得到了高純度的胰島素。

1922年1月，臨床試驗(yàn)再次重啟，患者還是那個(gè)男孩，這次取得了空前的成功，一天后男孩的糖尿病指標(biāo)得到顯著改善。1923年，班廷和麥克勞德獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，這也許是獲得諾貝爾獎(jiǎng)最快的研究成果，而32歲的班廷至今仍然保持著最年輕諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主的紀(jì)錄。為了感謝貝斯特和科利普的貢獻(xiàn)，班廷和麥克勞德分別將各自分得的諾貝爾獎(jiǎng)金平分給了他們倆。