賴氨酸特異性去甲基化酶1參與的信號通路在腫瘤領(lǐng)域的研究進展

樊斐,丁杰,,夏宇,吳明,蔣專，,劉航,李顯,曾家興，,張林

【提要】 賴氨酸特異性去甲基化酶1(LSD1)通過特異性催化組蛋白H3第4位賴氨酸和第9位賴氨酸的脫一甲基、二甲基反應(yīng)并與組蛋白去乙?；赶嗷プ饔?，起到轉(zhuǎn)錄阻遏物的作用。近年來，研究證實LSD1可通過對多條信號通路中相關(guān)靶基因的調(diào)控，從而影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及侵襲轉(zhuǎn)移。本文就LSD1所參與的信號通路在腫瘤領(lǐng)域的研究進展作一綜述。

根據(jù)2019年國家癌癥中心發(fā)布的全國最新癌癥數(shù)據(jù)統(tǒng)計，2015年我國共新發(fā)惡性腫瘤392.9萬例，死亡約為233.8萬例，發(fā)病率約為285.83/10萬[1]。目前認為，細胞從正常細胞轉(zhuǎn)化為腫瘤細胞的主要原因是細胞信號通路調(diào)控機制發(fā)生紊亂所造成的，其中主要包括Wnt/β-catenin信號通路、Notch信號通路、NF-κB信號通路、PI3K/Akt信號通路、TGFβ/Smads信號通路、Jak-STAT信號通路、Ras-Raf-MAPK信號通路等。

表觀遺傳學(xué)是指在基因的DNA序列沒有發(fā)生改變的情況下，基因功能發(fā)生了可遺傳的變化，并最終導(dǎo)致了表型的變化，主要包括了組蛋白修飾、基因組印記、DNA甲基化、非編碼RNA、核小體定位、染色質(zhì)重塑等。在真核細胞中，組蛋白修飾包括了甲基化、乙?；?、磷酸化、泛素化、SUMO化(sumoylation)等。過去認為組蛋白的甲基化是一個不可逆的、永久性的組蛋白標記，直到2004年Shi Y課題組第一次發(fā)現(xiàn)并確認了組蛋白去甲基化酶—賴氨酸特異性組蛋白去甲基化酶1(lysine specific demethylase 1,LSD1)，證明了組蛋白的甲基化修飾和其它組蛋白修飾一樣，是一個可逆的過程[2]。

1 LSD1結(jié)構(gòu)與功能

LSD1又名KDM1、KIAA0601、AOF2、NAPO，是一種黃素腺嘌呤二核苷酸(flavin adenine dinucleotide, FAD)依賴性單胺氧化酶，在真核生物中十分保守。對LSD1進行序列結(jié)構(gòu)分析顯示其主要由3個部分組成，包括N端的SWIRM(Swi3p/Rsc8p/ Moira)結(jié)構(gòu)域，中間的Tower結(jié)構(gòu)域和C端的胺氧化酶結(jié)構(gòu)域(amine oxidase like, AOL)。Tower結(jié)構(gòu)域由兩個α螺旋組成，位于AOL兩葉之間，把AOL一分為二，分別為FAD結(jié)合域和底物結(jié)合域，形成催化活性中心，統(tǒng)稱為LSD1的活性區(qū)域。Tower結(jié)構(gòu)域?qū)SD1與其它蛋白相互作用發(fā)揮重要作用，對于維持LSD1的生物活性具有重要意義。LSD1非共價結(jié)合輔酶FAD，可特異性去除組蛋白H3第4位賴氨酸(H3K4)和組蛋白H3第9位賴氨酸(H3K9)的一甲基、二甲基修飾，從而影響基因的表達。

2 常見信號通路的組成與作用機制

2.1 Wnt信號通路組成與作用機制

Wnt信號通路作為一種在進化中高度保守的信號通路，參與了機體多種生物學(xué)過程的調(diào)控，包括了生長、發(fā)育、能量代謝、組織穩(wěn)定和干細胞維持等。細胞內(nèi)的Wnt通路主要由以下幾種蛋白構(gòu)成：Wnt蛋白(Wnt配體)；Wnt受體；Dishevelled(Dsh/Dvl)蛋白；β-連環(huán)蛋白(β-catenin)；糖原合成酶激酶3β(glycogen synthase kinase 3β,GSK-3β)；軸蛋白或傳導(dǎo)蛋白(Axin/Conductin)；APC蛋白(adenomatous polyposis coli)等。

Wnt信號通路可分為經(jīng)典通路和非經(jīng)典通路。經(jīng)典信號通路也稱為Wnt/β-catenin信號通路，由Wnt蛋白與相應(yīng)的膜受體Frz(frizzled)及低密度脂蛋白相關(guān)受體蛋白5/6(low-density lipoprotein-receptor-related protein 5/6, LRP5/6)組成的二聚體受體結(jié)合啟動，激活細胞內(nèi)的Dsh蛋白，活化的Dsh蛋白使GSK3β磷酸化而失活，導(dǎo)致APC-Axin-GSK3β介導(dǎo)的β-catenin降解過程受到抑制，使β-catenin在細胞質(zhì)中積累，然后轉(zhuǎn)移至細胞核內(nèi)，與T細胞轉(zhuǎn)錄因子(T cell factor,TCF)結(jié)合形成復(fù)合體后，調(diào)控下游靶基因的表達，從而調(diào)控細胞增生與凋亡。非經(jīng)典Wnt信號通路包括Wnt/Ca2+通路和Wnt/JNK通路。

2.2 Notch信號通路的組成與作用機制

Notch信號通路廣泛存在于脊椎動物及非脊椎動物，且在進化上高度保守，其通過相鄰細胞間相互作用調(diào)節(jié)細胞、組織、器官的分化和發(fā)育。不僅可以調(diào)節(jié)干細胞的細胞命運和增殖，還可以調(diào)節(jié)鄰近細胞之間的旁分泌信號。同時，Notch信號通路關(guān)鍵分子的基因突變在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中具有重要作用[3]。Notch信號通路由Notch受體(Notch1-4)、Notch配體(Delta-like1、3、4，Jagged1-2)、轉(zhuǎn)錄因子CSL(CBF-1、Suppressor of hairless、Lag的合稱)、其他的效應(yīng)物和相關(guān)調(diào)節(jié)分子組成。

Notch信號通路活化分為經(jīng)典Notch信號通路和CSL非依賴途徑。經(jīng)典的Notch信號通路又稱為CBF-1/RBP-Jk依賴途徑：①Notch基因編碼的Notch受體前體蛋白在核糖體合成以后，在高爾基體內(nèi)第一個裂解點(S1)被furin樣轉(zhuǎn)化酶裂解為兩個亞基，并以二硫鍵連接在一起形成異二聚體形式的Notch受體，后被轉(zhuǎn)運至細胞膜。②Notch受體與配體結(jié)合后，在金屬蛋白酶/腫瘤壞死因子-a作用下在第2個裂解點(S2)裂解為2個片段，水解下的N端產(chǎn)物(胞外區(qū))被配體表達細胞內(nèi)吞。③C端裂解產(chǎn)物進一步在跨膜區(qū)第3個裂解點經(jīng)由早老素1/2 (presenilin 1/2,PSEN1/2) 、Nicastrin、早老素增強子2 (presenilin enhancer 2,PEN2) 、APH1(Anterior pharynx defective 1)和γ-分泌酶組成的多蛋白聯(lián)合體酶切釋放Notch細胞內(nèi)片段 (notch intracellular domain,NICD) 至細胞質(zhì)中。④NICD進入細胞核，通過RAM(RBP-j kappa associated molecular)結(jié)構(gòu)域和cdc/ankyrin重復(fù)序列結(jié)合CSL蛋白并募集核轉(zhuǎn)錄激活蛋白家族MAML(mastermind-like family members)形成三元絡(luò)合轉(zhuǎn)錄激活物進而激活靶基因的轉(zhuǎn)錄。此外，有報道指出還存在一種CSL非依賴的Notch信號激活途徑，但其具體機制有待進一步研究。

2.3 PI3K/AKT信號通路的組成與作用機制

磷脂酰肌醇-3-激酶/絲氨酸-蘇氨酸激酶(phosphateidylinositol 3 kinase/serine-threonine kinase,PI3K/AKT)信號通路是具有酶活性的細胞內(nèi)信號通路，在細胞增殖、轉(zhuǎn)化、凋亡及腫瘤發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用。磷脂酰肌醇-3-激酶((phosphateidylinositol 3 kinase,PI3K)家族成員根據(jù)結(jié)構(gòu)和功能可分為I型、II型、III型，目前研究最為廣泛的是可被細胞表面受體激活的I型PI3K。根據(jù)細胞表面的受體不同，I型PI3K進一步分為IA與IB兩種亞型，分別從G蛋白偶聯(lián)受體(G Protein-Coupled Receptors, GPCRs)和酪氨酸蛋白激酶受體(receptor tyrosine kinases, RTKs)接受傳遞信號[4]。IA型PI3K是由催化亞基p110和調(diào)節(jié)亞基p85所構(gòu)成的異源二聚體，IB型PI3K由催化亞基p110γ和調(diào)節(jié)亞基p101組成。AKT是PI3K下游最重要的信號分子，是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，包括AKT1、AKT2、AKT3三個成員。AKT分子由N端到C端包括了PH結(jié)構(gòu)域、中心催化結(jié)構(gòu)域和羧基端的調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域。

當(dāng)外界信號刺激細胞膜表面受體時，PI3K被激活并在細胞膜上產(chǎn)生第二信使三磷酸(3,4,5)磷脂酰肌醇(phosphatidylinostol-3,4,5-triphosphate,PIP3)。PIP3與細胞內(nèi)含有PH結(jié)構(gòu)域的信號蛋白AKT結(jié)合，使得AKT轉(zhuǎn)位于細胞膜，進而促使細胞膜上的PI3K依賴性激酶1(3-phosphoinositide dependent kinase-1,PDK1)催化AKT的Thr308位點磷酸化，同時引起PI3K依賴性激酶2(3-phosphoinositide dependent kinase-2,PDK2)催化AKT的Ser473位點磷酸化導(dǎo)致AKT完全活化?；罨腁KT從細胞膜脫落進入細胞質(zhì)或細胞核，通過磷酸化作用激活或抑制下游靶蛋白Bad、Caspase-9、mTOR、NF-κB、P21、GSK3β、叉頭框轉(zhuǎn)錄因子家族等，從而調(diào)控細胞生長、分化、凋亡、血管生成等。此外，PI3K/AKT信號通路可受類脂磷酸酶PTEN(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10)和SHIP2(SH2-containing inositol 5-phosphatase)的負反饋調(diào)節(jié)，它們可分別使第二信使PIP3的3′和5′去磷酸化而降解，從而阻斷AKT及下游效應(yīng)分子的有效活化。

3 LSD1參與的常見信號通路與腫瘤

3.1 LSD1參與的經(jīng)典Wnt信號通路與腫瘤

3.1.1 LSD1參與的經(jīng)典Wnt信號通路與肝癌 原發(fā)性肝癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，近年來其發(fā)病率有增高趨勢，死亡率位居我國惡性腫瘤第二位。癌癥起始細胞(cancer initiating cells, CICs)負責(zé)惡性腫瘤的無限制細胞生長和化學(xué)抗性。研究證實，富含亮氨酸重復(fù)序列的G蛋白偶聯(lián)受體5(leucine-rich repeat containing G-protein coupled receptor 5,Lgr5)是Wnt/β-catenin信號通路的靶基因，其大量表達與肝細胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)的進展有關(guān)[5]。Lgr5(+)HCC細胞的行為類似于CICs，具有高度的致瘤性和對化療藥物的耐藥性。LSD1可通過對組蛋白去甲基化修飾抑制多種Wnt/β-catenin通路負調(diào)控蛋白如Prickle1、APC、SFRP5的表達，從而激活Wnt/β-catenin通路，維持Lgr5(+)HCC細胞的自我更新和耐藥性。

酪氨酸激酶抑制劑索拉非尼是一種新型的靶向腫瘤治療藥物，其治療的耐受性好，被CFDA批準用于不能手術(shù)的晚期肝癌患者治療。然而其臨床應(yīng)用經(jīng)常受到耐藥性發(fā)展的阻礙，研究證實腫瘤耐藥性與腫瘤干細胞(cancer stem cell, CSC)亞群的出現(xiàn)有關(guān)[6]。Huang等[7]研究顯示LSD1活性是長時間索拉非尼治療后出現(xiàn)腫瘤干細胞亞群所必須的，LSD1過表達導(dǎo)致的組蛋白去甲基化誘導(dǎo)腫瘤干細胞產(chǎn)生及其對索拉非尼的抗性。而LSD1抑制劑如帕爾吉蘭可激活多種Wnt通路抑制劑如Prickle1，APC，Sfrp5從而下調(diào)索拉非尼耐藥細胞中Wnt/β-catenin通路活性，顯著抑制索拉非尼抗性HCC細胞的干細胞樣特性。這些發(fā)現(xiàn)表明LSD1抑制劑可用于減輕索拉非尼的獲得性耐藥性，從而提高索拉非尼在HCC患者中的治療效果。

3.1.2 LSD1參與的經(jīng)典Wnt信號通路與結(jié)腸癌 據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究中心發(fā)布的2018年全球癌癥數(shù)據(jù)報告，結(jié)直腸癌是世界上第三常見的惡性腫瘤，死亡率位居第二位[8]。我國每年約有20萬人死于結(jié)腸癌，給人民的健康帶來嚴重威脅。一項基于TCGA數(shù)據(jù)庫的研究表明，大約93%的結(jié)腸癌患者存在Wnt通路的異?；罨痆9]。DKK(Dickkopf)家族是Wnt/β-catenin通路拮抗劑，屬于外分泌型糖蛋白，包括DKK1，DKK2，DKK3，DKK4四個成員。研究表明，LSD1可通過調(diào)節(jié)DKK家族中的DKK1影響Wnt/B-catenin信號通路活性，從而影響結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展[10]。關(guān)于LSD1調(diào)節(jié)DKK1的機制，目前認為存在兩種可能：①LSD1通過與多種分子伴侶相互作用導(dǎo)致H3K4去甲基化從而抑制目標基因的轉(zhuǎn)錄[11]；②LSD1穩(wěn)固DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1(DNA methylatransferase1,DNMT1)導(dǎo)致DNA CpG二核苷酸甲基化從而抑制目標基因轉(zhuǎn)錄[12]。其具體機制仍待進一步研究。

3.1.3 LSD1參與的經(jīng)典Wnt信號通路與胃癌 胃癌是我國最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，發(fā)病率高且預(yù)后較差。隨著表觀遺傳學(xué)的興起，組蛋白修飾與胃癌的關(guān)系已成為目前研究熱點。詹倩娜等[13]發(fā)現(xiàn)與正常組織相比，胃癌組織中的LSD1及Wnt3a表達均明顯升高。進一步研究發(fā)現(xiàn)，在胃癌細胞中，LSD1通過調(diào)控PORCN基因的轉(zhuǎn)錄從而影響Wnt3a的分泌進而影響Wnt/β-catenin通路活性，進一步影響胃癌細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。

3.2 LSD1參與的Notch信號通路與腫瘤

3.2.1 LSD1參與的Notch信號通路與小細胞肺癌 小細胞肺癌(small cell lung carcinoma, SCLC)是一類神經(jīng)內(nèi)分泌癌，與非小細胞肺癌相比，小細胞肺癌具有惡性程度高、侵襲性強、易發(fā)生轉(zhuǎn)移的特點。目前其治療選擇非常有限，患者經(jīng)過治療后往往產(chǎn)生化療耐藥從而導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)，因此迫切需要新的靶向治療。通過對人類小細胞肺癌基因組測序，我們發(fā)現(xiàn)編碼Notch受體的基因出現(xiàn)失活突變，表明NOTCH信號在小細胞肺癌中具有腫瘤抑制作用[14]。前期研究發(fā)現(xiàn)LSD1抑制劑對小細胞肺癌具有一定抑制作用[15-16]，但其具體作用機制仍不清楚。Augert等[17]最近報道了一類新的、高效的、不可逆LSD1抑制劑ORY-1001，對小細胞肺癌細胞亞群具有明顯的抗增殖作用。其研究表明LSD1可通過與Notch1位點結(jié)合，抑制Notch1表達和Notch信號傳導(dǎo)，而LSD1抑制劑ORY-1001則通過調(diào)節(jié)LSD1-NOTCH-ASCL1軸抑制小細胞肺癌的發(fā)生、發(fā)展。神經(jīng)母細胞特異性轉(zhuǎn)移因子(Achaete-scute homolog 1,ASCL1)是一種促進神經(jīng)內(nèi)分泌轉(zhuǎn)錄程序的轉(zhuǎn)錄因子，是肺神經(jīng)內(nèi)分泌細胞發(fā)育和SCLC細胞所必需的轉(zhuǎn)錄因子。Augert A的研究表明ORY-1001通過抑制LSD1活性激活Notch通路，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子ASCL1抑制從而抑制小細胞肺癌的發(fā)生、發(fā)展。更為重要的是該研究發(fā)現(xiàn)在耐藥的小細胞肺癌患者來源的異種移植模型中，ORY-1001誘導(dǎo)的Notch信號激活可產(chǎn)生持久的、完全的腫瘤抑制作用。這一發(fā)現(xiàn)，無疑為小細胞肺癌的靶向治療提供了新的方向。

3.2.2 LSD1參與的Notch信號通路與食管鱗狀細胞癌 食管鱗狀細胞癌是常見的消化道腫瘤之一，具有侵襲性強、易復(fù)發(fā)的特點，整體預(yù)后較差。其中LSD1和Notch信號通路的異常激活對食管鱗狀細胞癌的進展均具有重要作用，但是兩者是否互相影響、共同調(diào)控，目前尚無定論。有課題組研究[18]表明，在食管鱗狀細胞癌中LSD1功能受抑制后，Notch信號通路也受到抑制，表明LSD1可能通過調(diào)控Notch信號通路的活性，從而影響食管癌的發(fā)生、發(fā)展。進一步的研究顯示，LSD1可能通過與Notch通路靶基因Hes1的啟動子區(qū)域結(jié)合，從而調(diào)控Notch信號通路.Hou[19]等人研究發(fā)現(xiàn)LSD1可以與Notch3、Hes1(hairy and enhancer of spilt-1)和CR2的啟動子區(qū)結(jié)合，而利用環(huán)丙溴胺或shRNA抑制LSD1后可降低食管鱗狀細胞癌細胞內(nèi)Notch信號通路相關(guān)蛋白的表達，從而證實在食管鱗狀細胞癌內(nèi)，LSD1可能通過結(jié)合Notch通路相關(guān)基因的啟動子區(qū)域而積極調(diào)節(jié)通路活性。此外，Lu等[20]報道了一種新型Notch信號通路抑制劑FLI-06在食管鱗狀細胞癌中可以抑制腫瘤細胞增殖、誘導(dǎo)凋亡和G1期細胞周期停滯。其通過降低Notch3，DTX1和Hes1的表達來滅活Notch通路的同時，也可以抑制LSD1的表達，從而在食管鱗狀細胞癌中發(fā)揮抗瘤作用，但其具體機制有待進一步探討。

3.2.3 LSD1參與的Notch信號通路與肝細胞癌 肝細胞癌中的腫瘤干細胞(CSC)被認為與肝細胞癌治療的耐藥性及不良預(yù)后密切相關(guān)，但其具體的調(diào)控機制目前仍不清楚。腫瘤相關(guān)成纖維細胞(cancer-associated fibroblasts, CAFs)是腫瘤微環(huán)境的主要細胞成分，可通過多種機制促進促進腫瘤進展，包括增加腫瘤細胞增殖、血管生產(chǎn)、腫瘤侵襲、持續(xù)性干細胞生長及抑制腫瘤細胞死亡。Liu等[21]人研究發(fā)現(xiàn)，CAFs可通過調(diào)節(jié)Notch3來調(diào)控Notch信號，而Notch信號進一步通過誘導(dǎo)SIRT1表達來激活LSD1促進肝臟癌干細胞樣細胞自我更新。因此，抑制肝臟腫瘤干細胞中的CAFs/Notch3從而靶向LSD1乙酰化水平，為肝細胞癌的治療提供了一種潛在的策略。

3.3 LSD1參與的PI3K/AKT信號通路與腫瘤

3.3.1 LSD1參與的PI3K/AKT信號通路與結(jié)直腸癌 PI3K/AKT信號通路的突變對于結(jié)直腸癌發(fā)生、發(fā)展具有重要作用。研究顯示有超過40%的結(jié)直腸癌患者存在突變激活的PI3K/AKT信號通路，導(dǎo)致腫瘤的轉(zhuǎn)移和侵襲增加[22]。結(jié)直腸癌最常見的兩種PI3K/AKT通路突變是PI3K催化亞基的編碼基因PIK3CA的激活和通路抑制因子PTEN的缺失[23]。其中大約25%的結(jié)直腸癌患者存在PIK3CA的突變并且與腫瘤的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)、轉(zhuǎn)移及耐藥性密切相關(guān)[24-25]。

上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)的激活是癌癥進展和遷移的關(guān)鍵機制。結(jié)直腸癌包含許多遺傳和表觀遺傳的改變，這些改變可以促進上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化。Miller等[26]研究證實，對于PIK3CA突變型結(jié)直腸癌，LSD1可以通過增強腫瘤細胞中的AKT活性從而激活PI3K/AKT信號通路并且穩(wěn)定Snail蛋白，從而促進腫瘤細胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，推動癌癥的進展與轉(zhuǎn)移。

3.3.2 LSD1參與的PI3K/AKT信號通路與胃癌 胃癌患者通常預(yù)后較差，大多數(shù)患者就診時已處于晚期狀態(tài)，此時常伴有腫瘤的轉(zhuǎn)移。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是胃癌最常見的轉(zhuǎn)移形式，也是導(dǎo)致預(yù)后不良和復(fù)發(fā)的重要因素之一。研究顯示，LSD1在胃癌組織中高度表達，并且表達水平的改變在胃癌細胞增殖和轉(zhuǎn)移中起重要作用[27]。血管內(nèi)皮生長因子-C(vascular endothelial growth factor C,VEGF-C)是一種重要的淋巴管生成調(diào)控因子，可以誘導(dǎo)淋巴管生成并促進腫瘤的淋巴轉(zhuǎn)移。前期研究表明，VEGF-C介導(dǎo)的PI3K/AKT信號通路的激活在腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中起著重要的調(diào)節(jié)作用[28-29]。VEGF-C與血管內(nèi)皮生長因子受體-3(vascular endothelial growth factor receptor 3,VEGFR-3)結(jié)合并誘導(dǎo)其激活，從而進一步激活PI3K/AKT信號通路，上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶-2(matrix metalloproteinase-2,MMP2)和基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP9)的表達并促進淋巴管生成。Pan等[30]研究證實，LSD1可以通過調(diào)節(jié)VEGF-C影響PI3K/AKT通路活性，促進胃癌的侵襲與轉(zhuǎn)移。下調(diào)LSD1活性可以抑制胃癌細胞的侵襲與轉(zhuǎn)移，代表了一種有前途的腫瘤治療新靶點。

3.3.3 LSD1參與的PI3K/AKT信號通路與前列腺癌 前列腺癌是老年男性常見的惡性腫瘤之一，為雄激素受體依賴性腫瘤。雄激素受體(androgen receptor,AR)是一種配體依賴的核轉(zhuǎn)錄因子，對于前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展至關(guān)重要，可以驅(qū)動前列腺癌進展為去勢抵抗性前列腺癌(castration resistant prostate cancer, CRPC)[31]。在前列腺癌細胞中，LSD1可以介導(dǎo)AR的轉(zhuǎn)錄活性從而影響前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展，為利用LSD1抑制劑治療前列腺癌提供了分子基礎(chǔ)。然而，LSD1是否可以調(diào)節(jié)前列腺癌細胞中其它的腫瘤信號通路目前尚不清楚。最近有研究認為，LSD1可以通過調(diào)節(jié)PI3K調(diào)節(jié)亞單位p85的表達，從而激活PI3K/AKT信號通路，促進前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展[32]。因此，LSD1抑制劑可同時靶向AR和PI3K/AKT信號從而延緩前列腺癌的進展。 此外，靶向PI3K酶活性的PI3K抑制劑和LSD1抑制劑的聯(lián)合治療可能在治療前列腺癌患者中實現(xiàn)協(xié)同效應(yīng)，但仍需進一步的臨床實驗加以驗證。

4 結(jié)語

近年來，隨著對腫瘤領(lǐng)域研究的不斷深入，我們發(fā)現(xiàn)LSD1所參與的信號通路與腫瘤發(fā)生、發(fā)展及耐藥性的產(chǎn)生密切相關(guān)。鑒于LSD1所參與的信號通路在腫瘤中的重要作用，探索LSD1所參與的信號通路與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的相關(guān)機制，不僅能為腫瘤的早期診斷提供可靠的分子標志物，也為腫瘤的治療提供了新的靶標。近年來，除了傳統(tǒng)的手術(shù)、放療及化療，一系列以LSD1及相關(guān)信號通路為靶點的治療藥物顯示了良好的應(yīng)用前景。雖然目前大多數(shù)靶向藥物仍處于臨床試驗前階段，缺乏安全性及有效性的評估，但隨著人們對腫瘤研究的不斷深入及制藥工業(yè)的發(fā)展，在不同層次開發(fā)多靶標抗癌藥物將會為腫瘤的治療提供更為有效的方法。