胰腺癌惡病質(zhì)的營養(yǎng)支持治療進(jìn)展

陳娟 戴樹龍

浙江省德清縣人民醫(yī)院普外科，湖州 313200

【提要】 胰腺癌與惡病質(zhì)之間關(guān)系密切，惡病質(zhì)顯著影響患者的生存期及生存質(zhì)量。積極地營養(yǎng)支持是治療胰腺癌惡病質(zhì)的重要手段，可使多數(shù)患者獲益。

胰腺癌惡性程度高，預(yù)后差，常用的治療手段有手術(shù)、化療、放療及免疫治療等。對于腫瘤局限于胰腺的早期胰腺癌患者，手術(shù)治療往往可取得較好的效果；但大部分患者在明確診斷時(shí)已發(fā)生浸潤轉(zhuǎn)移、甚至伴有惡病質(zhì)狀態(tài)，因此總體治療效果不佳，10年生存率不足1%[1]。惡病質(zhì)是指因持續(xù)地骨骼肌重量減少及脂肪萎縮引起的以無意識性體重下降(6個(gè)月內(nèi)體重下降>5%)為特征的一組多因素綜合征，顯著影響患者的生存期及生存質(zhì)量[2]。胰腺癌與惡病質(zhì)之間關(guān)系較為密切，70%～80%的胰腺癌患者會發(fā)展為惡病質(zhì)，1/3胰腺癌患者最終因惡病質(zhì)而死亡，因此積極地營養(yǎng)支持有助于改善胰腺癌惡病質(zhì)患者的生存期及生存質(zhì)量。

一、胰腺癌惡病質(zhì)的發(fā)生機(jī)制

目前惡病質(zhì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)并不統(tǒng)一，2011年國際組織一致同意將惡病質(zhì)定義為以傳統(tǒng)營養(yǎng)支持治療無法逆轉(zhuǎn)的持續(xù)性骨骼肌重量減少繼而產(chǎn)生多功能損害為特征的多因素綜合征，攝食減少及代謝紊亂引起的負(fù)能量平衡是惡病質(zhì)發(fā)生的病理基礎(chǔ)[3]。胰腺癌惡病質(zhì)不僅診斷困難，相關(guān)發(fā)生機(jī)制及生物學(xué)標(biāo)志物亦難以明確闡述，機(jī)體系統(tǒng)性的炎癥反應(yīng)是惡病質(zhì)的重要原因。厭食是胰腺癌患者惡病質(zhì)形成的關(guān)鍵原因之一，由下丘腦介導(dǎo)的中樞調(diào)節(jié)路徑及由脂類、蛋白類分解因子介導(dǎo)的外周調(diào)節(jié)路徑是機(jī)體發(fā)生厭食的主要機(jī)制。下丘腦主要通過整合多種信號來維持機(jī)體能量代謝的穩(wěn)定，機(jī)體炎癥反應(yīng)增加可通過促進(jìn)厭食及抑制饑餓感干擾下丘腦維持的正常反饋回路，并最終導(dǎo)致食欲的抑制。IL-6、IL-8及TNF-α介導(dǎo)的外周途徑是誘導(dǎo)厭食的另一關(guān)鍵因素，Ebrahimi等[4]認(rèn)為IL-6可與TNF-α協(xié)同作用使機(jī)體處于持續(xù)的炎癥反應(yīng)狀態(tài)，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體體重的丟失及生存期的縮短。此外，胰腺癌浸潤轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的消化道梗阻、胰腺外分泌功能障礙及軀體持續(xù)性疼痛也是誘發(fā)厭食的重要原因。由各種腫瘤相關(guān)炎癥因子釋放后介導(dǎo)的的機(jī)體糖類、脂類及蛋白類物質(zhì)代謝紊亂是導(dǎo)致惡病質(zhì)患者體重下降的重要原因，因此單純的改善飲食很難改善惡病質(zhì)狀態(tài)，系統(tǒng)性的治療會更加合適[5]。Vanhoutte等[3]也認(rèn)為由宿主細(xì)胞因子及腫瘤啟動(dòng)因子引起的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體代謝功能障礙是惡病質(zhì)發(fā)生的關(guān)鍵。Patel等[6]發(fā)現(xiàn)血漿中CRP、IL-6及生長分化因子15(growth differentiation factor-15, GDF-15)等指標(biāo)水平與惡病質(zhì)密切相關(guān)，這些細(xì)胞因子可由免疫系統(tǒng)間接誘導(dǎo)產(chǎn)生或腫瘤組織直接產(chǎn)生，當(dāng)以上指標(biāo)出現(xiàn)多種異常性升高時(shí)會明顯增加患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)。GDF-15升高往往在惡病質(zhì)的早期即可出現(xiàn)，可能與賴氨酸缺乏及慢性的高脂肪代謝消耗有關(guān)[7-8]。相關(guān)細(xì)胞因子不僅會抑制食欲，還可通過增加能量消耗來刺激機(jī)體代謝。Jackman等[9]認(rèn)為腫瘤啟動(dòng)因子也是導(dǎo)致機(jī)體代謝功能紊亂的重要因素，最常見是脂質(zhì)動(dòng)員因子(lipid mobilizing factor, LMF)及蛋白水解誘導(dǎo)因子(proteolysis-inducing factor, PIF)。當(dāng)機(jī)體脂質(zhì)代謝增加及白色脂肪組織丟失增加時(shí)會刺激LMF的產(chǎn)生以促進(jìn)棕色脂肪組織的細(xì)胞代謝來產(chǎn)生熱量。同時(shí)，惡病質(zhì)大鼠模型的體內(nèi)及惡病質(zhì)患者的尿中均可發(fā)現(xiàn)PIF，Cariuk等[10]發(fā)現(xiàn)在不減少進(jìn)食的前提給予大鼠注射PIF后可引起以瘦組織群減少為典型特征的惡病質(zhì)癥狀，蛋白分解增加及合成減少是PIF導(dǎo)致該病理改變的雙重原因。綜上所述，胰腺癌惡病質(zhì)是由多種機(jī)制聯(lián)合協(xié)同作用產(chǎn)生，厭食和三大代謝功能紊亂是關(guān)鍵，治療過程比任何一種獨(dú)立因子引起的更為復(fù)雜。

二、胰腺癌惡病質(zhì)的營養(yǎng)支持策略

1．熱量攝入：國內(nèi)外已開展了大量通過增加熱量攝入來提高腫瘤患者預(yù)后的研究，腫瘤患者負(fù)能量平衡時(shí)發(fā)生體重丟失的情況較正常人更加嚴(yán)重。攝食不足是腫瘤惡病質(zhì)患者體重丟失的主要原因；同時(shí)，基礎(chǔ)代謝率增加也是非腫瘤患者的近1.5倍(腫瘤患者平均8 452 kJ/24 h，非腫瘤患者平均5 941 kJ/24 h)。Baracos等[11]認(rèn)為導(dǎo)致腫瘤患者能量消耗增加主要有兩方面原因：首先腫瘤組織本身需要消耗一定的能量，同時(shí)機(jī)體對腫瘤的反應(yīng)也會導(dǎo)致能量消耗的增加。然而，盡管有著較高的能量需求，腫瘤患者的能量攝入往往是減少的，味覺及嗅覺等知覺異常是主要原因。雖然營養(yǎng)支持治療不能治愈惡性腫瘤，但可糾正營養(yǎng)失調(diào)并改善患者的生存質(zhì)量。Bye等[12]研究發(fā)現(xiàn)腫瘤患者的生存期與熱量攝入之間有著明顯的正相關(guān)。脂肪供能的能力要明顯高于蛋白類及碳水化合物類，更適于營養(yǎng)不良的患者，也是心臟及腦組織代謝的主要能量來源；此外，AuthoSamra等[13]還發(fā)現(xiàn)進(jìn)食脂肪類食物后可明顯刺激膽囊收縮素的釋放，進(jìn)而刺激膽汁分泌及排泄來增強(qiáng)機(jī)體的消化功能。在調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，口服沙利度胺及甲地孕酮等藥物有助于增強(qiáng)患者的食欲，顯著減少患者體重的丟失。

2．經(jīng)口營養(yǎng)支持和腸外營養(yǎng)：腫瘤惡病質(zhì)患者的能量代謝要明顯高于正常人，而患者日常消化的食物往往達(dá)不到供應(yīng)機(jī)體相應(yīng)的能量需求，經(jīng)口營養(yǎng)支持著重于通過改變飲食習(xí)慣來增加患者的熱量攝入，因此患者一經(jīng)診斷為胰腺癌惡病質(zhì)，即應(yīng)制定一套可增加其熱量攝入的飲食方案，以致力于提高患者的生存質(zhì)量及生存期[12]。在患者胃腸道可耐受的范圍內(nèi)盡量增加食物的種類、數(shù)量，并優(yōu)先選擇高熱量及高蛋白的飲食，在腫瘤惡病質(zhì)的早期制定出合理的營養(yǎng)支持方案是延緩惡病質(zhì)進(jìn)展及提高生存質(zhì)量的首要步驟。如果患者改變飲食習(xí)慣后繼續(xù)出現(xiàn)體重的丟失，則需要進(jìn)一步提供腸內(nèi)營養(yǎng)藥物支持治療。Solheim等[14]研究表明在聯(lián)合非甾體類抗炎藥、運(yùn)動(dòng)支持及腸內(nèi)營養(yǎng)支持后可使約50%的胰腺癌惡病質(zhì)患者體重處于穩(wěn)定狀態(tài)，這對于提高患者的生存質(zhì)量大有裨益。若患者因持續(xù)惡心嘔吐、吞咽困難及胃腸道機(jī)械性梗阻導(dǎo)致無法進(jìn)食時(shí)，則需要給予腸外營養(yǎng)(通過靜脈注入富含各種營養(yǎng)的液體)支持治療，有多項(xiàng)研究表明腸外營養(yǎng)可使多數(shù)的胰腺癌及其他進(jìn)展期惡性腫瘤患者獲益[15-16]。當(dāng)然腸外營養(yǎng)也可誘發(fā)多種不良反應(yīng)，如過敏反應(yīng)、腸道菌群失調(diào)、導(dǎo)管性膿毒血癥及誘發(fā)高血糖等，因此腸外營養(yǎng)應(yīng)作為腸內(nèi)營養(yǎng)支持失敗時(shí)的一種替代療法。

3．給予生酮飲食：生酮飲食是指通過攝入大量的脂類食物及減少碳水化合物類食物的攝入來提升機(jī)體血液中酮體的濃度，酮體可為機(jī)體正常組織供能卻不能為腫瘤組織所利用，可在不影響患者全身狀況的條件下限制腫瘤的生長，是一種可抑制腫瘤進(jìn)展及減輕惡病質(zhì)狀態(tài)的飲食方式[17]。Shukla等[18]在臨床前期實(shí)驗(yàn)中研究發(fā)現(xiàn)，生酮飲食可抑制胰腺癌細(xì)胞Capanl及S2-103的增殖，并可在增加胰腺癌大鼠總體重的前提下抑制腫瘤的生長；此外，他們后期研究還發(fā)現(xiàn)生酮飲食可抑制胰腺癌大鼠腫瘤的侵襲及轉(zhuǎn)移并延長其壽命。當(dāng)然，生酮飲食也存在著一定的不良反應(yīng)，如便秘、惡心及下肢抽筋等，過度的生酮飲食反而會導(dǎo)致機(jī)體的GDF-15水平升高，致使患者的食欲下降而加重惡病質(zhì)狀態(tài)，故而在給予生酮飲食支持時(shí)需要嚴(yán)密監(jiān)控機(jī)體狀態(tài)，并動(dòng)態(tài)調(diào)整其用量[19]。

4．補(bǔ)充魚肝油：魚肝油具有強(qiáng)大的抗炎效果，主要依靠ω-3脂肪酸(omega-3 fatty acids, ω-3FA)發(fā)揮作用。ω-3FA包括二十五碳五烯酸(eicosapentaenoic acid, EPA)及二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid, DHA),主要通過影響細(xì)胞膜、受體及功能酶的合成來發(fā)揮抗炎作用。EPA還可通過阻止泛素-蛋白酶體蛋白水解途徑來維持體內(nèi)肌肉蛋白的含量。ω-3FA含量高的人群腫瘤發(fā)生率會降低，當(dāng)給予腫瘤患者ω-3FAs后可顯著延緩腫瘤的進(jìn)展。ω-3FAs可與花生四烯酸競爭細(xì)胞膜上受體進(jìn)而導(dǎo)致炎性細(xì)胞因子的活性下降來延緩腫瘤惡病質(zhì)的進(jìn)展。Colomer等[20]通過系統(tǒng)性評價(jià)提出給予進(jìn)展期腫瘤患者補(bǔ)充ω-3FA(≥1.5g/d，持續(xù)8周以上)可明顯改善食欲、穩(wěn)定體重并提高患者的生存質(zhì)量。Abe等[21]表明ω-3FA可穩(wěn)定甚至增加胰腺癌惡病質(zhì)患者的體重，并可增加其瘦組織群的重量；同時(shí)，在給胰腺癌患者補(bǔ)充ω-3FA后機(jī)體內(nèi)IL-6及PIF的含量會顯著下降。然而，當(dāng)攝入的魚肝油過多時(shí)患者也可出現(xiàn)較重的消化系統(tǒng)反應(yīng)。Werner等[22]提出可改用更易于被胃腸道吸收的海生磷脂(marine phospholipids,MPL)來替代；MPL中的EPA及DHA含量更高，可迅速進(jìn)入細(xì)胞膜，擁有更高的生物利用度。

5．補(bǔ)充氨基酸及支鏈氨基酸：β-羥基-β-甲基丁酸(β-hydroxy-β-methylbutyrate, HMB)是亮氨酸、谷氨酰胺及精氨酸的代謝產(chǎn)物，HMB含量減少與惡病質(zhì)患者的肌肉丟失密切相關(guān)，可抑制由PIF誘導(dǎo)的蛋白降解；同時(shí)，HMB還可抑制TNF-α、干擾素-γ及血管緊張素-Ⅱ等細(xì)胞因子的合成。Aversa等[23]經(jīng)動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)HMB可在增加荷瘤鼠總體重的情況下明顯抑制腫瘤組織的生長，且能夠顯著延長荷瘤鼠生存期。

機(jī)體肌肉分解與腫瘤惡病質(zhì)患者的功能損害及生存質(zhì)量下降密切相關(guān)，在給予亮氨酸及纈氨酸等支鏈氨基酸后可得到一定的治療效果。Eley等[24]研究發(fā)現(xiàn)纈氨酸和亮氨酸可抑制胰腺癌大鼠的體重丟失及腫瘤生長，并增加其蛋白合成。然而國內(nèi)有學(xué)者認(rèn)為補(bǔ)充亮氨酸后會抑制葡萄糖的清除，使得腫瘤組織的功能增加進(jìn)而加速胰腺癌的生長。

6．左旋肉堿：腫瘤患者在熱量攝入減少且同時(shí)進(jìn)行藥物治療時(shí)，會嚴(yán)重影響左旋肉堿的合成及分泌。左旋肉堿可在脂類代謝過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，近年來常用于胰腺癌惡病質(zhì)的治療。肉堿缺乏會導(dǎo)致長鏈脂肪酸的利用障礙，減少為機(jī)體的供能。有證據(jù)表明惡性腫瘤患者的嚴(yán)重程度與左旋肉堿缺乏程度具有一定相關(guān)性，大部分進(jìn)展期腫瘤患者補(bǔ)充3 g左右的左旋肉堿即可顯著改善生活質(zhì)量，而胰腺癌惡病質(zhì)患者的需要量往往要達(dá)到4 g。此外，左旋肉堿不僅可增加機(jī)體的瘦組織群重量，還可提升惡病質(zhì)患者的認(rèn)知功能。

7．胰酶替代療法：胰腺癌患者往往會因胰腺實(shí)質(zhì)受損、主胰管堵塞等造成胰腺外分泌功能不足，患者可表現(xiàn)為脂肪瀉、營養(yǎng)不良及體重下降等癥狀，所以在營養(yǎng)支持治療的基礎(chǔ)上補(bǔ)充胰酶也是必不可少的[25]。Abe等[21]研究發(fā)現(xiàn)給予經(jīng)口營養(yǎng)支持治療的基礎(chǔ)上加用胰酶可明顯增加EPA的吸收，預(yù)防性應(yīng)用胰酶可顯著改善胰腺癌患者的惡病質(zhì)狀態(tài)。

綜上所述，胰腺癌惡病質(zhì)是一種由多方面因素導(dǎo)致的系統(tǒng)性綜合征，由多種腫瘤相關(guān)細(xì)胞炎癥因子誘發(fā)的厭食與機(jī)體代謝功能紊亂是發(fā)生惡病質(zhì)的關(guān)鍵，臨床診治較為復(fù)雜。營養(yǎng)支持治療著重于改善患者的厭食狀態(tài)、增加熱量攝入及糾正三大組織代謝功能紊亂。在發(fā)現(xiàn)惡病質(zhì)時(shí)即制定出合適的營養(yǎng)方案，給予腸內(nèi)外營養(yǎng)支持聯(lián)合相關(guān)藥物以增加機(jī)體熱量的攝入后多可增加患者的體重、提高生存質(zhì)量及延長生存期。生酮飲食可在增加機(jī)體體重的前提下抑制腫瘤的生長，但體內(nèi)酮體過度升高可導(dǎo)致多種不良反應(yīng)，因此應(yīng)用時(shí)需嚴(yán)密監(jiān)測機(jī)體代謝狀態(tài)。ω-3FA可顯著改善機(jī)體炎癥反應(yīng)狀態(tài)，但因消化系統(tǒng)反應(yīng)過重逐漸為MPL所替代。氨基酸、支鏈氨基酸及左旋肉堿的應(yīng)用也可使部分患者獲益，但在是否可延長生存期方面仍有待進(jìn)一步論證?？傊?，有效合理的營養(yǎng)支持治療對改善胰腺癌患者的惡病質(zhì)狀態(tài)是絕對有益的，在臨床中值得推廣應(yīng)用。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突