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    核苷酸結(jié)合寡聚結(jié)構(gòu)域1在急性胰腺炎中的作用機制研究進展

    2020-12-10 06:54:45李仁禮毛駿向曉輝夏時海
    中華胰腺病雜志 2020年4期
    關(guān)鍵詞:淀粉酶結(jié)構(gòu)域胰腺

    李仁禮 毛駿 向曉輝 夏時海

    武警特色醫(yī)學中心消化疾病研究所,天津 300171

    【提要】 核苷酸結(jié)合寡聚結(jié)構(gòu)域1(NOD1)是核苷酸結(jié)合寡聚結(jié)構(gòu)域樣受體(NLRs)中的一種,它作為一種模式識別受體,能夠識別微生物物種之間的保守結(jié)構(gòu),這種保守結(jié)構(gòu)即病原相關(guān)分子模式(PAMPs)。某些PAMPs能夠與NOD1結(jié)合,激活相應(yīng)通路,從而引起炎癥反應(yīng),誘發(fā)天然免疫。NOD1的激活在多種疾病中發(fā)揮著重要作用,本文就其在AP中的作用進行綜述。

    天然免疫系統(tǒng)是機體抵抗病原微生物的第一道防線,它是由巨噬細胞、樹突狀細胞、中性粒細胞、肥大細胞以及自然殺傷細胞等多種細胞組成,通過模式識別受體(pattern recognition receptors,PRRs)識別微生物物種之間的保守結(jié)構(gòu),如脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)、鞭毛蛋白、RNA、DNA以及肽聚糖等,這些保守結(jié)構(gòu)即病原體相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular patterns,PAMPs)[1-3]。目前已知的PRRs包括Toll樣受體 (toll-like receptors,TLRs)、核苷酸結(jié)合寡聚結(jié)構(gòu)域樣受體(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors,NLRs)、RIG-I樣受體(RIG-I-like receptors,RLRs)、C型凝集素受體(c-type lectin receptors,CLRs)和AIM2樣受體(AIM2-like receptors,ALRs)[4]。過去幾十年中,人們通過對TLRs的研究加深了對天然免疫系統(tǒng)的理解,TLRs的激活通常會引起促炎細胞因子反應(yīng)和抗原特異性免疫反應(yīng),它們主要表達于先天免疫細胞的細胞表面或核內(nèi)小體上[5]。與TLRs結(jié)構(gòu)和位置不同,NLRs是細胞內(nèi)PRRs的一個大家族,其特征是存在保守的核苷酸結(jié)合寡聚結(jié)構(gòu)域(nucleotide-binding oligomerization domain,NOD)結(jié)構(gòu),根據(jù)N端結(jié)構(gòu)不同,可分為CARD-containing NODs、 PYD-containing NALPs和BIR-containing NAIPs 3個亞家族[6]。NOD1屬于CARD-containing NODs中的一種,它在病原體的識別和免疫應(yīng)答的激活中起著重要的作用[7]。

    一、NOD1的結(jié)構(gòu)及信號轉(zhuǎn)導

    NOD1是一種位于胞質(zhì)內(nèi)的模式識別受體,它能夠識別大多數(shù)革蘭陰性菌和少數(shù)革蘭陽性菌在細胞壁肽聚糖合成或分解過程中產(chǎn)生的小分子物質(zhì),即iE-DAP[8-9]。NOD1主要由3個功能結(jié)構(gòu)域構(gòu)成,C端富含亮氨酸重復序列的LRR結(jié)構(gòu)域參與配體識別;中間NOD域能促進自身寡聚化并具有ATP酶活性;N端半胱天冬酶募集域(caspase recruitment domain,CARD)募集相應(yīng)蛋白并產(chǎn)生信號分子。當配體iE-DAP與NOD1中C端LRR結(jié)構(gòu)域結(jié)合時,中間NOD域發(fā)生寡聚化反應(yīng),引起N端CARD域暴露,通過CARD-CARD相互作用,募集并激活受體相互作用絲氨酸/蘇氨酸激酶(receptor-interacting serine/threonine kinase,RICK),進而引起κB抑制劑(inhibitors of κB, IκB)降解,導致NF-κB核易位,炎性基因轉(zhuǎn)錄表達。除此之外,還可引起絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信號通路的激活[7,9]。

    二、表達NOD1的細胞

    NOD1在造血細胞和非造血細胞中都有表達,其中主要在巨噬細胞、樹突狀細胞等抗原提呈細胞中表達[6-7,9]。此外,Le等[10]發(fā)現(xiàn)在沙門菌引起的小鼠傷寒模型中,腸道固有層樹突狀細胞表達的NOD1在清除致病菌的過程中起關(guān)鍵作用;Grubman等[11]發(fā)現(xiàn)在胃上皮細胞中,NOD1在清除幽門螺桿菌感染的宿主防御機制中發(fā)揮重要作用;Opitz等[12]發(fā)現(xiàn)肺炎衣原體能夠引起內(nèi)皮細胞NOD1的活化,提示NOD1可能與心血管疾病相關(guān);Xu等[13]發(fā)現(xiàn)在?;悄懰徕c誘發(fā)的ANP大鼠模型中,腸道組織NOD1表達增高;Tsuji等[14]發(fā)現(xiàn)在蛙皮素誘導的小鼠腺泡細胞炎癥模型中,NOD1的激活是炎癥發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵步驟。

    三、NOD1引起AP的分子機制

    NOD1的激活在AP發(fā)生發(fā)展過程中起到關(guān)鍵作用。動物實驗中,蛙皮素是小鼠AP模型常用誘導劑,然而,Tsuji等[14]發(fā)現(xiàn),在經(jīng)抗生素處理腸道無菌狀態(tài)的情況下,蛙皮素不能誘導小鼠產(chǎn)生AP。隨后,他們應(yīng)用FK156(NOD1配體)、MDP(NOD2配體)單獨或聯(lián)合蛙皮素處理腸道無菌狀態(tài)的小鼠,結(jié)果發(fā)現(xiàn),F(xiàn)K156組、MDP組以及MDP+蛙皮素組均未誘導出明顯的胰腺炎,而FK156+蛙皮素組表現(xiàn)出明顯的胰腺炎癥。此外,對于腸道有耐藥大腸桿菌的小鼠,用抗生素處理腸道后,應(yīng)用蛙皮素可誘導出與FK156+蛙皮素組相似的胰腺炎癥。在腸道菌群存在的情況下,用蛙皮素對基因敲除鼠TLR2-/-型、TLR4-/-型、TLR9-/-型、NOD1-/-型以及野生型小鼠進行實驗,結(jié)果發(fā)現(xiàn),野生型、TLR2-/-型和TLR9-/-型小鼠血清淀粉酶明顯升高,TLR4-/-型小鼠血清淀粉酶升高不明顯,而NOD1-/-型小鼠血清淀粉酶幾乎不升高。也就是說,即使蛙皮素與腸道菌群均存在,沒有NOD1依然無法誘導小鼠AP。NOD1主要通過以下途徑在AP發(fā)生發(fā)展過程中起作用。

    1.蛋白激酶C(protein kinase C,PKC):PKC是一類膜定位的蛋白激酶,在細胞信號轉(zhuǎn)導中發(fā)揮著重要作用[15]。當膽囊收縮素受體被激活時,能夠引起細胞內(nèi)PKC的活化[16]。然而,由蛙皮素信號通路引起的PKC活化并不能激活足夠的NF-κB,同樣地,由NOD1信號通路引起的RICK活化也不能激活足夠的NF-κB,而當PKC與RICK同時活化時則能夠激活足夠的NF-κB,進而導致AP的發(fā)生[14]。而應(yīng)用PKC抑制劑或基因敲除PKC能夠減少蛙皮素所誘導的胰腺腺泡細胞NF-κB的激活[17]。研究發(fā)現(xiàn)[18],PKC與RICK是通過共同作用于TGF-β激活性激酶1(TGF β-activated kinase 1,TAK1)而誘導NF-κB的產(chǎn)生(圖1)。

    2.TAK1:TAK1是絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase kinase kinase,MAPKKK)家族中的一員,在哺乳動物中以與適配蛋白TAB1及TAB2結(jié)合的復合體存在,在調(diào)節(jié)介導炎癥基因表達方面起著非常重要的作用[19]。Shim等[20]發(fā)現(xiàn),TAK1-/-突變體的小鼠胚胎致死,且TAK1-/-的胚成纖維細胞NF-κB信號通路嚴重受損。用IL-1β、TNF-α及LPS等促炎因子刺激細胞能激活TAK1,進而引起其下游IκB激酶(IκB kinase,IKK)激活,結(jié)果導致NF-κB釋放[19]。然而Sato等[21]發(fā)現(xiàn)用IL-1β、TNF-α及LPS等刺激TAK1-/-細胞并不能誘導NF-κB的產(chǎn)生。上述結(jié)果表明,TAK1位于NF-κB的上游并對其調(diào)控起關(guān)鍵作用。

    3.NF-κB:NF-κB是一種核轉(zhuǎn)錄因子,介導與炎癥、胚胎發(fā)育、組織損傷和再生有關(guān)的基因的表達,在AP的發(fā)生和發(fā)展中起著核心作用[17,22-23]。正常情況下,NF-κB與其抑制劑IκB結(jié)合存在于細胞質(zhì)中,當細胞受到細胞因子、LPS或活性氧(reactive oxygen species,ROS)等因素刺激時,IκB迅速被IKK磷酸化并被蛋白酶體降解,NF-κB被釋放并發(fā)生核易位,然后與其同源DNA序列結(jié)合,進而誘導靶基因的轉(zhuǎn)錄,包括TNF-α、TGF-β、IL-1β、IL-6等(圖1)[17,23]。在蛙皮素、?;悄懰猁}、L-精氨酸、膽胰管結(jié)扎等各種AP動物模型中均發(fā)現(xiàn)NF-κB活性增高[23-24]。而應(yīng)用蛙皮素處理NF-κB基因敲除型小鼠,其血清淀粉酶、脂肪酶較對照組明顯降低,組織學炎癥表現(xiàn)明顯減輕[25]。此外,一些抗氧化劑、抗炎藥、蛋白酶抑制劑等均被證實通過抑制NF-κB的活性進而減輕AP炎癥程度[23]。

    4.Ⅰ型干擾素(type-I interferon,IFNⅠ):IFNⅠ包括IFN-α、IFN-β、IFNω 3種形式,是一類具有抑制增殖、誘導分化、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)和抑制血管生成等多種生物學功能的細胞因子[26]。研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用NOD1的配體FK156刺激細胞能引起IFNⅠ大量產(chǎn)生[27]。Tsuji等[14]應(yīng)用FK156與低劑量蛙皮素共同刺激IFN-αβ受體缺失型小鼠,與對照組相比,IFN-αβ受體缺失型組小鼠表現(xiàn)為MAP,血清淀粉酶和單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1,MCP-1)水平顯著降低,磷酸化信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transducers and activators of transcription 3,STAT3)表達均明顯降低,提示NOD1通過IFNⅠ對STAT3起著調(diào)控作用(圖1)。

    5.STAT3:STAT3是STAT蛋白家族中的一種,參與免疫、炎癥和腫瘤發(fā)生等,正常情況下STAT3是以非激活態(tài)存在于細胞內(nèi),當細胞受到各種細胞因子或生長因子刺激時,STAT3迅速轉(zhuǎn)化為激活態(tài),誘導一系列炎癥因子產(chǎn)生[28]。在低劑量蛙皮素+NOD1小鼠胰腺炎模型中可見胰腺腺泡細胞中pSTAT3核表達,而在NOD1-/-小鼠則幾乎不表達pSTAT3,這與之前NOD1通過IFNⅠ對STAT3起著調(diào)控作用的結(jié)論一致[14]。

    6.MCP-1:MCP-1是調(diào)節(jié)單核/巨噬細胞遷移和浸潤的關(guān)鍵趨化因子之一,其通過募集趨化因子受體2陽性的巨噬細胞內(nèi)流至胰腺,參與AP的發(fā)生發(fā)展[29]。Brady等[30]發(fā)現(xiàn),在蛙皮素或?;悄懰徕c誘導的AP動物模型中,血液及胰腺組織MCP-1表達增高。Régner等[31]觀察到臨床患者入院時血清MCP-1水平與SAP的發(fā)展密切相關(guān),血清MCP-1水平高則易發(fā)生SAP。而應(yīng)用MCP-1陰性突變體質(zhì)?;蜃铚┑耐芷に谹P動物模型中,血清MCP-1水平明顯降低,血清酶學以及胰腺組織病理學亦明顯改善[32-33]。研究表明,MCP-1的產(chǎn)生依賴于STAT3和NF-κB的激活,應(yīng)用STAT3抑制劑JSI-124或NF-κB抑制劑IMD-0354均可導致血清淀粉酶和MCP-1水平部分降低,而兩種藥物同時使用則可導致血清淀粉酶和MCP-1水平明顯下降,在胰腺炎癥評分方面也得到了類似的結(jié)果[14]。

    四、結(jié)束語

    AP是胰腺的一種炎癥狀態(tài),可引起胰腺局部損傷、全身炎癥反應(yīng)綜合征和多器官功能衰竭,SAP并發(fā)癥嚴重,預(yù)后差,病死率高,臨床治療難度大。NOD1信號通路可能是治療AP的相關(guān)靶點,期待更多的研究進一步闡明其機制以及進行相關(guān)臨床探索,為AP的診治提供新的思路。

    利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

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