圍術(shù)期化療對治療肌層浸潤性膀胱腫瘤的研究進展

吳 偉，陳國俊

（1.青海大學，青海 西寧 810000；2.青海大學附屬醫(yī)院泌尿外科，青海 西寧 810000）

肌層浸潤性膀胱癌（MIBC，Muscle Invasive Bladder Cancer）屬于惡性程度高的一類。膀胱癌根治性膀胱切除術(shù)（RC，Radical Cystectomy）是目前的主要治療方式。于術(shù)后5年腫瘤病人的生存率可達60%左右[1],而術(shù)前對患者進行全身靜脈輔助化療，可使該數(shù)據(jù)得到更好的體現(xiàn),進而改善腫瘤病人的預(yù)后[2]，全身靜脈輔助化療是指在惡性腫瘤手術(shù)前、后給予患者全身靜脈化療，通過靜脈輔助化療消除術(shù)后殘留或微小轉(zhuǎn)移病灶，預(yù)防術(shù)后短期內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)和微轉(zhuǎn)移發(fā)生的可能[3]。通過臨床研究我們發(fā)現(xiàn)單一系統(tǒng)性的輔助化療藥物能夠改善腫瘤臨床早期癥狀,延長癌癥患者整體生存期，然而單一性的輔助化療藥物臨床效果并不理想[4]，針對在臨床中應(yīng)用MIBC靜脈輔助化療的發(fā)展現(xiàn)狀、方案等方面進行論述。

1 術(shù)后輔助化療

肌層浸潤性膀胱癌患者采用多種輔助化療藥物聯(lián)合治療后有效提高了膀胱癌患者術(shù)后生存率及有效降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。已經(jīng)多次得到國內(nèi)外醫(yī)療專家的一致認可并被使用。通常把針對膀胱癌的靜脈化療放在病人進行完RC后主要是為了減少膀胱局部或遠期的復(fù)發(fā)[5]。若是術(shù)后淋巴結(jié)受到累或呈陽性,應(yīng)用靜脈化療患者術(shù)后生存率也會隨之有所大的提升,但是其中蘊藏的致命危險在于有時會延誤對膀胱癌較小轉(zhuǎn)移灶的及時清除以及因為臨床醫(yī)師顧忌病人手術(shù)后并發(fā)癥而導致無法及時給予足量膀胱化療[6]。在現(xiàn)今對膀胱癌應(yīng)用靜脈輔助化療的研究中,國內(nèi)外多個中心臨床研究證實了對于應(yīng)用手術(shù)聯(lián)合靜脈輔助化療方案的肌層浸潤性膀胱癌患者可以明顯提高早期無腫瘤復(fù)發(fā)患者生存率和總生存期[7-8]。但是該論證及結(jié)果其在臨床反應(yīng)中證據(jù)級別較低,因此導致了對于肌層浸潤性膀胱癌患者治療應(yīng)用全身靜脈輔助化療方案尚不能考慮成膀胱術(shù)后輔助治療的一種成熟藥物治療方案。

2 術(shù)前新輔助化療

新一代輔助化療（NAC，Neoadjuvant Chemotherapy）主要是指患者在行RC前預(yù)先進行的靜脈輔助化療，以期達到手術(shù)前降期或者減小膀胱腫瘤病理負荷，為根治性膀胱癌切除術(shù)的手術(shù)治療方案制定創(chuàng)造更好的條件，并通過術(shù)中減少不必要的手術(shù)操作可以縮短手術(shù)過程時長。肌層浸潤性膀胱癌根治術(shù)術(shù)前輔助靜脈化療的早期臨床應(yīng)用獲益主要集中在：①有效提高腫癌患者術(shù)后的臨床生存率[9]。②最大可能使肌層浸潤性膀胱癌微轉(zhuǎn)移病灶被殺死在萌芽之中。有數(shù)據(jù)表明NAC組微小灶淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床發(fā)生率極大地低于RC組（1.9%vs40.7%,P=0.002）[10]。③可以使多數(shù)肌層浸潤性膀胱癌患者腫瘤臨床分期降低（由之前T～T4a期降至T0期）、術(shù)中腫瘤種植轉(zhuǎn)移的可能大大減小[11-12]。④術(shù)前新輔助化療較術(shù)后輔助化療發(fā)生并發(fā)癥及不良反應(yīng)的可能性低。

3 肌層浸潤性膀胱癌的化療方案

3.1 GC方案

吉西他濱+順鉑,該方案臨床用藥指南專家建議每3Weeks（21Days方案）為一個周期,其中藥用劑量及時間為吉西他濱1000 mg/m2，1st Day、8th Day靜脈滴注，順鉑70 mg/m2，2nd Day靜脈滴注，共四個周期為一個療程。GC方案的CR為15%，PR為33%，中位疾病進展時間為23Weeks，中位總生存時間為13.8Months。GC方案是目前臨床最常用的一線治療方案，是在腫瘤根治術(shù)后被廣泛采用輔助療法,但是目前 GC 方案在 MIBC術(shù)前輔助靜脈化療的早期治療中采用較少。其用于根治術(shù)前的治療效果仍需通過隨后的大量臨床研究來充分證實。

3.2 MVAC方案

甲氨蝶呤+長春新堿+阿霉素+順鉑，在MVAC治療方案應(yīng)用于臨床當中時，從各個臨床診療中心及科研中心得出結(jié)論其嚴重的骨髓造血系統(tǒng)抑制、消化道不良反應(yīng)、惡性心血管事件等副作用嚴重制約了在臨床中的推廣,并且逐漸面臨被淘汰的境地。然而在臨床反復(fù)總結(jié)經(jīng)驗中得出了新的MVAC方案（DDMVAC），一個周期為14Days,其中藥用劑量及時間甲氨蝶嶺30 mg/m2，1st Day靜脈漓注，長春堿3 mg/m2，阿霉素30 mg/m2，順鉑70 mg/m2，2nd Day靜脈滴注，共四個周期為一個療程。化療期間適病情應(yīng)用G-CSF。其副反應(yīng)低而療效與MVAC方案未見明顯差異，因此慢慢取代舊的方案以預(yù)防嚴重的化療副反應(yīng)。該方案由Stviens 等于1953年首次提出, 隨后的研究也證明了這一點。

3.3 CMV方案

長春新堿+甲氨蝶呤+順鉑,臨床治療一個周期用時為21Days,其中藥用劑量及時間為甲氨蝶呤30 mg/m2、長春堿4 mg/m2，1st Day，8th Day靜脈滴注，順鉑100 mg/m2，2nd Day靜脈滴注。一般應(yīng)用三個周期為一個療程。在一項臨床試驗中，CMV新輔助化療可降低死亡風險不低于15%，提高10年生存率超過5%，近年有多中心MIBC研究,用了三年時間對早期使用CMV 靜脈輔助治療方案的 MIBC 患者進行了長時間隨訪,結(jié)果表明CMV化療方案可以使MIBC患者生存期提高接近6%,經(jīng)過為期八年的隨訪后觀察到用CMV方案患者較對照組預(yù)后明顯得到改善。

4 總結(jié)與展望

現(xiàn)行MIBC在圍手術(shù)期間應(yīng)用靜脈輔助化學療法的重要性在不斷增加, 根治性全膀胱切除后的靜脈輔助治療可減少局部或遠期復(fù)發(fā)，顯著延長患者生存時間。同時,一項研究發(fā)現(xiàn),在基于GC 治療方案的新一代靜脈輔助化療臨床效果的監(jiān)測和觀察過程中,兩組患者在分別進行術(shù)前化療和術(shù)后化療之后的RFS差異沒有統(tǒng)計學意義。雖指南中GC方案與MVAC兩個方案一起被納為一線方案,但GC方案的不良反應(yīng)較少,耐受力較好,療效與MVAC相同，因此臨床上的GC方案應(yīng)用比較廣泛,但目前仍缺乏隨機對照研究。在未來,還可能繼續(xù)采用更多大樣本,多中心隨機對照的臨床研究,以確定肌層浸潤膀胱癌圍術(shù)期化療方案的選擇及后期臨床治療效果。