癲癇發(fā)病機制的研究進展

張 萌，王蘭桂

（1.青海大學，青海 西寧 810000；2.青海大學附屬醫(yī)院，青海 西寧 810000）

癲癇是全世界最常見的慢性疾病之一，是一種發(fā)作性、致殘性的腦功能障礙性疾病[1]，影響超過5000萬人。在中國，每年的癲癇發(fā)病率為每10萬人中有28.8～35.0例。在一項對癲癇發(fā)病率研究的薈萃分析中發(fā)現(xiàn)癲癇的綜合發(fā)病率為61.4/10萬人年，癲癇總的終生患病率為7.6%，活動性癲癇患病率為6.38%[1]。

癲癇的病因復雜多樣，往往是由誘發(fā)因素、發(fā)育障礙和外部影響等共同作用的結果。根據(jù)幾項癲癇病因學研究的回顧性病例提示，在年齡＜18歲的癲癇人群中，皮質發(fā)育不良、內側顳葉硬化、中樞神經系統(tǒng)感染及創(chuàng)傷性腦損傷是最常見的病因；對于18～60歲的患者，中樞神經系統(tǒng)感染和創(chuàng)傷性腦損傷是最常見的原因；＞60歲的老年患者，腦卒中最常見，其次是與認知功能損傷相關的神經退行變、腫瘤。但仍有大約一半的癲癇患者，病因尚不明確。創(chuàng)傷性腦損傷、中樞神經系統(tǒng)感染和腦卒中是癲癇常見病因，而炎癥、神經元丟失是上述病因的關鍵驅動因素。本文將從癲癇的常見病因的病理生理過程方面進行綜述。

1 基 因

由于近年來基因組學技術的不斷進步，對癲癇相關疾病的基因研究進一步深入，越來越多的與癲癇相關的致病基因得以發(fā)現(xiàn)。然而，與基因異常相關的癲癇表現(xiàn)出較大的異質性，即相同的基因在同一遺傳家系中的臨床表現(xiàn)不一定相同。目前認為與癲癇有關的基因主要包括：（1）離子通道類基因：包括鉀離子通道基因（KCNQ2、KCNQ3）、鈉離子通道基因（SCN1A、SCN2A、SCN1B）、鉀離子與鈉離子共同支配的基因（KCNT1）；（2）神經遞質受體基因：γ-氨基丁酸（GABA）是大腦中主要的抑制性神經遞質，而GABRG2、GABRA1和GABRB3基因是GABA受體基因家族的成員；（3）非離子通道蛋白編碼基因，如雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路相關基因，DEPDC5是近期新發(fā)現(xiàn)的一種mTOR通路上游負調控因子。

2 創(chuàng)傷性腦損傷

創(chuàng)傷性腦損傷后癲癇是腦外傷相關的破壞性較強的并發(fā)癥之一，其累積發(fā)病率約為2～50%。在創(chuàng)傷性腦損傷發(fā)生的數(shù)小時內，由神經元和神經膠質局部合成和儲存的細胞因子迅速釋放，此過程與離子通道的激活、神經元興奮/抑制等過程同時進行。繼發(fā)性損傷的主要表現(xiàn)是劇烈的免疫反應、氧化應激反應及神經元細胞的死亡。損傷發(fā)生后，通過神經膠質反應性增強、促炎/抗炎免疫調節(jié)劑的釋放、細胞水腫、血腦屏障（BBB）破壞等途徑激活免疫反應。以上的損傷過程不僅加強了興奮性突觸活動，也使抑制性突觸活動降低，進而導致癲癇發(fā)作易感性的變化。據(jù)報道，炎癥信號可能會導致海馬GABA能神經元的丟失，GABA為抑制性神經遞質，突觸抑制減少，而導致癲癇發(fā)作的傾向增加。活性氧（ROS）和神經炎癥已被確定為創(chuàng)傷后癲癇發(fā)生的重要因素，ROS促進癲癇的發(fā)生可能通過加劇神經炎癥反應、破壞氧化還原調節(jié)的過程或通過對神經元和腦細胞的毒性作用來完成[2]。

這些研究都加強了神經炎癥在創(chuàng)傷性癲癇發(fā)生中的重要作用，神經炎癥作為神經系統(tǒng)正常反應，有助于維持內穩(wěn)態(tài)。然而，長期或過于強烈的神經炎性反應可能會導致細胞功能障礙，血腦屏障破壞，及神經元損傷等病理變化。這一系列變化可能會引起癲癇的發(fā)生，故是否可以通過抗炎來治療創(chuàng)傷性癲癇，有可能在未來得到更廣泛的研究。

3 中樞神經系統(tǒng)感染

中樞神經系統(tǒng)（CNS）感染患者發(fā)生癲癇的可能性約為一般人群的16倍。在引起癲癇發(fā)作的CNS感染中，最常見的是結核菌感染，其次是腦囊蟲病和病毒性腦炎。在生理條件下，炎性細胞因子的受體呈現(xiàn)低組成性表達，在感染和癲癇發(fā)作之間的潛伏期，大腦會發(fā)生各種生理性變化，包括血腦屏障受損、神經元的過度興奮、神經元丟失以及膠質的增生，最終可能導致反復癲癇發(fā)作。

CNS感染常見的基礎因素是炎癥級聯(lián)反應的觸發(fā)和炎性因子的釋放，炎性分子通過直接影響神經元的興奮性來降低癲癇發(fā)作的閾值，炎性因子也參與形成膠質瘢痕，促進癲癇發(fā)作相關的海馬變化。促炎因子和癲癇發(fā)作相互作用，激活了異常神經元過度興奮的惡性循環(huán)。最近的證據(jù)表明，來源于星形膠質細胞的轉化生長因子參與了抑制性神經元網(wǎng)絡的降解、興奮性突觸的形成，促進了癲癇的產生。

4 腦血管疾病

腦血管病是老年人群癲癇發(fā)作的最常見原因，約占癲癇診斷11%。卒中后癲癇發(fā)作率1年后為6.1%，5年后為9.5%，10年后為11.5%。卒中發(fā)生后，由于缺氧、代謝功能障礙、低灌注/高灌注、離子通道功能紊亂和急性期血腦屏障功能障礙等因素導致早期癲癇發(fā)作；對于晚期癲癇發(fā)作，可能繼發(fā)于膠質瘢痕的形成、慢性炎癥刺激、新血管的生成、神經退行性變等原因。

早期癲癇發(fā)作被認為與局部細胞代謝和生化功能紊亂，導致電生理穩(wěn)定性和神經遞質平衡的改變有關。急性腦卒中發(fā)作降低了神經細胞膜的穩(wěn)定性，并導致電解質紊亂，引起鈉內流增加觸發(fā)鈣通道激活，導致神經元異常放電引發(fā)癲癇發(fā)作。細胞因子的活性增加會提高神經炎癥反應，導致血腦屏障的完整性受到破壞，通過星形膠質細胞介導的基因表達的改變，導致細胞攝取K+的能力下降，使神經元更易去極化和過度放電，引起癲癇發(fā)作。

對于晚期癲癇發(fā)作，一項動物模型通過研究低局部腦血流量誘發(fā)晚期癲癇發(fā)作的機制，提示缺血半暗帶內存活的神經元會反復發(fā)生癇樣放電，可能與細胞內鈣增加有關。但該研究使用的是2日齡小鼠，并不能完全代表成人晚期癲癇發(fā)作的機制。因此，有必要繼續(xù)對卒中后癲癇的動物模型進一步研究。有研究顯示由于膠質瘢痕增生、選擇性神經元丟失、慢性炎癥刺激等病理變化，大腦獲得了癲癇發(fā)作的傾向，就會導致晚期癲癇的發(fā)生[3]。

5 與認知功能損傷相關的神經退行變

阿爾茨海默病（AD）是癡呆最常見的原因，與非AD癡呆相比，AD癡呆發(fā)生癲癇發(fā)作和癲癇的風險更高。AD患者的癲癇發(fā)作不容易識別，因為它們以非運動性癲癇發(fā)作為主要表現(xiàn)。AD癲癇的發(fā)生機制尚未完全明確，目前認為AD患者中癲癇發(fā)生的潛在機制與病理性蛋白的皮質沉積導致的皮質興奮性增加有關。其中許多機制的觸發(fā)因素似乎是淀粉樣蛋白β的低聚物，內源性tau蛋白濃度調節(jié)癲癇發(fā)作易感性，神經元活性增加提高了β淀粉樣蛋白和tau蛋白的分泌，因此AD中癲癇活動可以構成一個惡性循環(huán)，增加疾病蛋白的異常聚集和擴散[4]。

以上從不同方面進行研究AD患者發(fā)生癲癇的病理過程，然而，β淀粉樣蛋白和tau蛋白作為AD患者癲癇發(fā)生的標志性病理特征,在AD患者癲癇發(fā)生中是否起到關鍵作用仍有待考證。

6 總結與展望

以上我們對癲癇患者常見病因的發(fā)病機制進行了綜述，上述各種發(fā)病機制并非獨立存在,有些機制在疾病的發(fā)生發(fā)展中相互貫通，相互影響,相互作用,我們仍需要進一步探索關于癲癇患者病因的更多發(fā)病機制，為更好地控制癲癇發(fā)作的可預防病因及調控預后方面做出更大努力。