氧化應(yīng)激與慢性腎臟病血管鈣化關(guān)系的研究進展

盧瑩瑩，巴應(yīng)貴

（1.青海大學(xué)研究生院，青海 西寧 810000；2.青海大學(xué)附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，青海 西寧 810000）

血管鈣化在非透析依賴型慢性腎臟?。–KD）和透析依賴型終末期腎?。‥SRD）患者中非常普遍。在非透析依賴型CKD患者中，血管鈣化增加了全因死亡率、心血管疾病事件和死亡率以及住院的風險。在透析依賴型ESRD患者中，血管鈣化是全原因死亡率的獨立和遞增的預(yù)測因子。當羥磷灰石晶體沉積在動脈內(nèi)膜或中層時，血管鈣化就會出現(xiàn)。這是一個主動調(diào)節(jié)的過程，與骨形成有許多相似之處。

1 氧化應(yīng)激的產(chǎn)生

ROS和活性氮是氧和氮的反應(yīng)性自由基和非自由基衍生物，自由基可以通過失去或接受單個電子在細胞中產(chǎn)生，表現(xiàn)為氧化劑或還原劑。ROS包括超氧陰離子（O2-）、羥基自由基（.OH）、臭氧（O3）等多種物質(zhì)。自由基在正常生理條件下低水平產(chǎn)生，并被內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)清除。ROS代表了生命系統(tǒng)中產(chǎn)生的最重要的一類自由基物種。

ROS的產(chǎn)生分為內(nèi)源性來源及外源性來源，一般我們認為線粒體是細胞內(nèi)ROS的主要來源，絕大多數(shù)超氧陰離子被超氧化物歧化酶（SOD）歧化為過氧化氫（H2O2）。H2O2經(jīng)過進一步反應(yīng)形成羥基自由基（.OH）。ROS外源性來源包括空氣和水污染、香煙煙霧、酒精、重金屬或過渡金屬、藥物、工業(yè)溶劑和輻射等，這些物質(zhì)可以通過不同的途徑進入人體，最終代謝成自由基。

2 血管鈣化

血管鈣化有兩種形式，一種是動脈粥樣硬化性鈣化，發(fā)生在內(nèi)膜，主要與細胞壞死、炎癥和脂質(zhì)沉積有關(guān)，會導(dǎo)致動脈發(fā)生管腔狹窄；另一種是Monckeberg硬化癥，也稱為內(nèi)側(cè)動脈鈣化，發(fā)生在中膜，其指在沒有脂質(zhì)沉積和炎癥的情況下，動脈中膜鈣化沿著同心彈性蛋白纖維發(fā)生，管腔沒有消失，但動脈僵硬的增加導(dǎo)致動脈順應(yīng)性差。第二種鈣化在CKD及糖尿病患者中更為常見。

3 氧化應(yīng)激與慢性腎臟病血管鈣化

OS在CKD的早期階段就已經(jīng)出現(xiàn)，并隨著腎臟損害的進展而增加。尤其是在ESRD中，OS的發(fā)生率要高得多，在接受腎臟替代治療的患者中，由于程序相關(guān)的因素OS會進一步加重，血液透析（HD）的患者更是如此。除了年齡、高血壓、糖尿病、貧血、血脂異常和肥胖等常見因素外，HD過程本身會導(dǎo)致OS增加。在一項604例腎移植人群的前瞻性研究中，可以發(fā)現(xiàn)OS生物標記物丙二醛（MDA）濃度與心血管死亡的長期風險獨立相關(guān)[1]。

OS在CKD血管鈣化的發(fā)病機制中占據(jù)重要的地位。OS可能通過以下途徑參與慢性腎臟病血管鈣化：（1）誘導(dǎo)VSMCs成骨樣變性；（2）抗氧化系統(tǒng)的失衡；（3）鈣化調(diào)節(jié)因子的改變

3.1 氧化應(yīng)激參與血管平滑肌的成骨樣變性

血管平滑?。╒SMCs）在血管鈣化過程中占據(jù)非常重要的地位。在生理條件下，VSMCs具有收縮表型，有利于血管系統(tǒng)的收縮和擴張。在受到刺激時，VSMC丟失收縮性標志物，分化為成骨樣VSMCs，導(dǎo)致內(nèi)膜和中膜鈣化，增加心血管發(fā)病率和死亡率。在β-甘油磷酸酯（β-GP）誘導(dǎo)的在牛主動脈VSMCs的體外鈣化模型中，線粒體膜出現(xiàn)超極化導(dǎo)致ROS增加。使用呼吸鏈抑制劑抑制線粒體源性ROS生成時，鈣沉積和WSMCs從收縮表型向成骨表型的轉(zhuǎn)換減少。H2O2可以通過PI3K/AKT通路上調(diào)Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2（Runx2）的表達，以濃度依賴的方式誘導(dǎo)VSMCs鈣化。黃梅等人對CKD-5期的透析患者進行了監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)CKD5伴血管鈣化組OS明顯升高，而不伴血管鈣化組OS無明顯升高，此外，CKD2-3期血清和CKD血清均可誘導(dǎo)原代血管平滑肌蛋白22α和鈣調(diào)蛋白表達顯著降低，RUNX2和I型膠原的表達顯著上調(diào)，OS和鈣沉積明顯增加，而CKD2-3期患者的血清磷并沒有升高，這說明OS可能通過直接誘導(dǎo)VSMCs發(fā)生成骨細胞轉(zhuǎn)化而在血管鈣化中產(chǎn)生特定的影響[2]。

3.2 抗氧化系統(tǒng)的失衡促進慢性腎臟病血管鈣化

正常情況下，生物體內(nèi)有完整的抗氧化系統(tǒng),能夠保護生物系統(tǒng)免受自由基的侵害，當人體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)失衡或抗氧化物質(zhì)減少時，就會發(fā)生OS，進一步促進血管鈣化。

一項研究測定HD患者和年齡、性別匹配的健康人的血液生化指標、抗氧化礦物質(zhì)（硒）（Se）、鋅（Zn）、銅（Cu）、鎂（Mg）和幾種鈣化促進劑和抑制劑。發(fā)現(xiàn)與健康人相比，HD患者血漿Se、Zn濃度明顯降低，Cu、Mg濃度明顯升高，OS和炎癥標志物（Cu/Zn比值、MDA、AGEs和C反應(yīng)蛋白）水平明顯升高，HD患者血清MGP濃度明顯降低，F(xiàn)GF-23、MMP-2和MMP-9、TIMP-1和TIMP-2水平顯著升高，MMP-2/TIMP-2和MMP-9/TIMP-1比值顯著升高。表明抗氧化礦物質(zhì)（Se、Zn、Cu、Mg）的動態(tài)平衡變化可能參與OS和炎癥狀態(tài)的影響，從而參與了長期HD患者血管鈣化加速的機制[3]。當人體內(nèi)抗氧化物的減少或紊亂與CKD血管鈣化密切相關(guān)。

3.3 氧化應(yīng)激導(dǎo)致鈣化調(diào)節(jié)因子改變

有研究表明糖尿病大鼠腎組織中MDA含量明顯升高，SOD活性明顯降低，miR-135B的表達明顯上調(diào)，而骨形態(tài)發(fā)生蛋白7（BMP-7）mRNA和蛋白水平則下調(diào)。使用OS抑制劑α-LA可阻斷高糖誘導(dǎo)的腎小管上皮細胞miR-135B表達上調(diào)，表明OS可上調(diào)miR-135B的表達，使用miR-135B抑制劑使腎小管上皮細胞BMP7mRNA和蛋白水平升高，表明OS可間接下調(diào)BMP7mRNA和蛋白水平。一項研究表明去卵巢大鼠體內(nèi)的MDA含量增加，骨保護素mRNA的水平降低且與MDA具有相關(guān)性，這表明OS能夠減少鈣化抑制因子骨保護素的表達。胎球蛋白-A（fetuin-A）是全身和局部異位鈣化和炎癥反應(yīng)的抑制劑。

4 總結(jié)及展望

綜上所述，CVD是CKD和ESRD死亡和發(fā)病的主要原因。血管鈣化是CKD的主要血管疾病形式，OS誘導(dǎo)VSMCs發(fā)生成骨樣變性、抗氧化系統(tǒng)失衡以及氧化應(yīng)激對鈣化調(diào)節(jié)因子的影響是OS導(dǎo)致CKD血管鈣化的主要原因。但目前的研究結(jié)果尚不能完全解釋CKD相關(guān)血管鈣化的發(fā)病機制，未來還需要更多臨床及實驗性研究來進一步研究OS在促進CKD患者血管鈣化形成中的具體機制及治療措施。