1例漿細(xì)胞白血病患者行嵌合抗原受體T細(xì)胞治療的護(hù)理*

丁淑怡，王諸丹，嚴(yán)佳麗，蔡凌霞，胡永仙，金愛(ài)云

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院，浙江杭州，310003）

漿細(xì)胞白血?。╬lasma cell leukemia，PCL）是一種罕見(jiàn)的侵襲性漿細(xì)胞增殖性疾病，占惡性漿細(xì)胞疾病的0.3%～1.3%，分為原發(fā)性PCL 和繼發(fā)性PCL［1-2］。與多發(fā)性骨髓瘤相比，PCL 更常見(jiàn)于髓外受累、貧血、血小板減少、血清β（2）-微球蛋白和乳酸脫氫酶水平升高以及腎功能受損［3-4］。PCL 預(yù)后極差，標(biāo)準(zhǔn)化療的繼發(fā)性PCL 中位生存期不到3個(gè)月，原發(fā)性PCL 中位生存期6～12 個(gè)月，因此有必要采用新的的治療方法來(lái)改善預(yù)后［1］。嵌合抗原受體T 細(xì)胞（chimeric antigen receptor t-cell，CART） 療法是血液惡性系統(tǒng)疾病治療新方案，CAR 是利用基因工程改造的受體，該受體的基因片段經(jīng)特定的載體轉(zhuǎn)移并整合至T 淋巴細(xì)胞的基因組內(nèi)并在T 細(xì)胞表面穩(wěn)定表達(dá)，從而構(gòu)建成CAR-T 細(xì)胞，CAR-T 在輸入患者體內(nèi)以后，經(jīng)特異性腫瘤抗原激活后快速增殖活化，可特異性識(shí)別并殺傷腫瘤細(xì)胞，達(dá)到治療效果［5-7］。目前，靶向CD19 的CAR-T 細(xì)胞療法在B 細(xì)胞淋巴瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病和多發(fā)性骨髓瘤中取得很好的療效，針對(duì)漿細(xì)胞白血病的治療和護(hù)理經(jīng)驗(yàn)值得分享。2020年1月本科室收治1 例繼發(fā)性漿細(xì)胞白血病合并嚴(yán)重牙齦浸潤(rùn)患者接受靶向B 細(xì)胞成熟抗原（Bcell maturation antigen，BCMA） 的CAR-T細(xì)胞療法，經(jīng)過(guò)40d 的住院治療，患者疾病緩解，現(xiàn)將護(hù)理體會(huì)報(bào)告如下。

1 病例介紹

患者女，54 歲，2019年12月30日牙齦腫物活檢提示（下頜牙齦）惡性腫瘤收治入院?；颊咦笙潞笱绤^(qū)無(wú)痛性腫物2年余，曾放化療治療。該例患者全口粉紅色牙齦廣泛性增生，累及邊緣性牙齦和齦乳頭，覆蓋牙體組織，隆起突出表現(xiàn)，輕觸易出血，牙體無(wú)明顯松動(dòng)且存在營(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)。1月7日骨髓報(bào)告提示漿細(xì)胞白血病，牙齦腫塊免疫分型提示漿細(xì)胞表面BCMA 表達(dá)率64.394%。1月8日起予FCE 方案（福達(dá)拉濱47mg+依托泊苷+環(huán)磷酰胺）預(yù)處理，期間因患者肌酐202μmol/L，尿酸744μmol/L，予調(diào)整FCE 劑量，并予托烷司瓊止吐、美司那解毒、水化堿化對(duì)癥治療?；熃Y(jié)束后排除禁忌，于1月13日回輸靶向BCMA 的CAR-T 細(xì)胞100mL（細(xì)胞數(shù)3.06×108/L）。輸注后24h 體溫升至38.3℃，反復(fù)發(fā)熱，最高體溫40.3℃，口服布洛芬混懸液后體溫可暫時(shí)降至正常。鐵蛋白、CRP、IL-6等細(xì)胞因子指標(biāo)升高，診斷為細(xì)胞因子釋放綜合征。1月16日該例患者進(jìn)入骨髓抑制期，美羅培南聯(lián)合伏立康唑、利奈唑胺葡萄糖針抗感染，升白針、人血白蛋白、免疫球蛋白、輸注血制品等支持治療。1月22日出現(xiàn)Ⅳ級(jí)口腔潰瘍，持續(xù)性刺痛，疼痛數(shù)字評(píng)分最高可達(dá)6 分，2月3日雙側(cè)嘴角開(kāi)裂伴有張口困難。2月14日患者齦乳頭、齦緣色澤正常，無(wú)滲出，局部牙齦萎縮，血尿免疫固定電泳轉(zhuǎn)陰，生命體征平穩(wěn)，順利出院。

2 護(hù)理

2.1 CAR-T 細(xì)胞輸注護(hù)理

嚴(yán)格執(zhí)行雙人查對(duì)制度，檢查CAR-T 細(xì)胞質(zhì)量及封裝袋完整性，回輸前無(wú)需用藥，嚴(yán)格執(zhí)行無(wú)菌原則，用50mL 0.9%氯化鈉預(yù)沖輸血器管路，防止過(guò)濾器堵塞禁止連接延長(zhǎng)管，用輸液泵控制滴速，20～30min 內(nèi)完成輸注。輸注全程護(hù)士陪護(hù)在旁，每隔2min 輕輕搖晃輸液袋1 次，防止細(xì)胞凝集，輸注結(jié)束用50mL 0.9%氯化鈉沖洗管路。細(xì)胞輸注開(kāi)始和結(jié)束時(shí)均需記錄生命體征及靜脈導(dǎo)管通路情況，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者有無(wú)不良反應(yīng)，如畏寒、高熱、寒顫、皮疹、尿色加深等，及時(shí)對(duì)癥處理，做好護(hù)理記錄。該例患者細(xì)胞輸注過(guò)程順利，未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

2.2 細(xì)胞因子釋放綜合征的護(hù)理

細(xì)胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome，CRS） 是CAR-T 細(xì)胞治療過(guò)程中常見(jiàn)最嚴(yán)重的并發(fā)癥，是由于大量細(xì)胞因子釋放引發(fā)全身炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致臟器和血管內(nèi)皮損傷，根據(jù)癥狀嚴(yán)重程度CRS 可分為0～5 級(jí)，從輕度流感樣癥狀如發(fā)熱、乏力、頭痛，到出現(xiàn)急性腎衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥［8-9］。

2.2.1 腎功能的觀察和護(hù)理 由于漿細(xì)胞白血病會(huì)導(dǎo)致腎功能損傷，既往化療中出現(xiàn)過(guò)腎功能受損，CRS 期大量細(xì)胞因子釋放可能會(huì)導(dǎo)致腎臟損傷，加上布洛芬混懸液口服降溫。該例患者出現(xiàn)腎功能損害的可能性較大，因此在治療過(guò)程中需密切關(guān)注腎功能變化。每天早上7 點(diǎn)測(cè)量體質(zhì)量、平臍測(cè)腹圍，準(zhǔn)確記錄出入量，做好體液平衡的管理，發(fā)現(xiàn)異常立刻通知醫(yī)生；觀察腎功能表現(xiàn)，如有無(wú)出現(xiàn)少尿、水腫、疲乏、惡心、嘔吐等癥狀；正確采集和留取血液、尿液標(biāo)本，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)肌酐、尿素氮、尿酸、電解質(zhì)等化驗(yàn)指標(biāo)變化趨勢(shì)［10］?；颊咴诨燁A(yù)處理階段出現(xiàn)肌酐尿酸升高，警惕腫瘤溶解綜合征的發(fā)生，減少化療藥物劑量，增加水化堿化對(duì)癥治療后腎功能恢復(fù)正常。CRS 期間評(píng)估患者心功能良好基礎(chǔ)上，鼓勵(lì)多飲水，進(jìn)食含水量高的蔬果，促進(jìn)代謝產(chǎn)物的排出。該例患者在治療過(guò)程經(jīng)治療后腎功能指標(biāo)好轉(zhuǎn)，未發(fā)生嚴(yán)重的腎臟不良反應(yīng)。

2.2.2 發(fā)熱護(hù)理 發(fā)熱是CRS 的首發(fā)癥狀，常見(jiàn)于細(xì)胞回輸后2 周內(nèi)，越早出現(xiàn)提示CRS 越嚴(yán)重?；颊呒?xì)胞輸注后第1 天體溫升至38.3℃，無(wú)畏寒，立即心電監(jiān)護(hù)，物理降溫，囑患者多飲水，第2～10天反復(fù)高熱，體溫升至39.1℃～40.3℃，伴有畏寒，考慮到激素類藥物影響CAR-T 細(xì)胞在體內(nèi)擴(kuò)增［11］，選用布洛芬混懸液20mL 口服降溫，林格氏液500mL 補(bǔ)液，第11～19 天體溫高峰值維持在38.1℃-38.9℃，布洛芬混懸液15mL 口服，第20～24 天仍有低熱（＜38.0℃），未特殊處理可自行降至正常?；颊逤AR-T 細(xì)胞輸注后，出現(xiàn)持續(xù)長(zhǎng)時(shí)間的反復(fù)高熱，每小時(shí)測(cè)量體溫、呼吸、心率、血壓和血氧飽和度，每隔4h 統(tǒng)計(jì)出入量，動(dòng)態(tài)觀察各種血象指標(biāo)，做好記錄；退熱過(guò)程中大量出汗，干燥純棉毛巾充當(dāng)吸汗巾，保持衣服床單位整潔干燥，防止壓力性損傷；每班觀察深靜脈導(dǎo)管穿刺點(diǎn)情況，選用洗必泰凝膠敷料預(yù)防感染，加強(qiáng)預(yù)防導(dǎo)管滑脫的宣教，避免非計(jì)劃性拔管。該例患者在長(zhǎng)達(dá)24d 高熱期間未發(fā)生壓力性損傷、非計(jì)劃性拔管等不良事件，經(jīng)治療后第25 天體溫恢復(fù)降至正常。

2.2.3 口腔護(hù)理 該例患者髓外主要累及口腔，治療過(guò)程中CAR-T 細(xì)胞攻擊牙齦處腫瘤細(xì)胞，容易引起口腔黏膜受損，而致病菌可通過(guò)損傷的黏膜進(jìn)入血液循環(huán)，導(dǎo)致全身感染的潛在危險(xiǎn)，因此密切關(guān)注口腔情況，做好口腔護(hù)理顯得尤為重要。指導(dǎo)患者晨起、進(jìn)食后、睡前通過(guò)鼓漱法漱口，用一次性棉簽輕輕清洗增生的牙齦，保持口腔清潔；每班評(píng)估口腔黏膜情況，及時(shí)識(shí)別黏膜炎的發(fā)生；為降低口腔細(xì)菌和真菌感染率，三餐后分次使用碳酸氫鈉漱口水和復(fù)方氯己定漱口液，每次取10mL，含漱5min。患者在細(xì)胞輸注后第9 天出現(xiàn)Ⅳ級(jí)口腔潰瘍，持續(xù)性刺痛，疼痛數(shù)字法評(píng)分4 分［12］，進(jìn)食疼痛加劇，評(píng)分6 分，為緩解疼痛進(jìn)食前10min 先含漱利多卡因稀釋液（0.9%氯化鈉注射液100 mL+利多卡因100 mg）。新凈界復(fù)合溶葡萄球菌酶抗菌漱口水是一種含有復(fù)合溶葡萄球菌酶的漱口水，同時(shí)含有鋅離子，能促進(jìn)破損的黏膜修復(fù)，早晚各一次，每次5mL，含漱5min［13］。進(jìn)入骨髓抑制期后，為促進(jìn)潰瘍愈合，重組人粒細(xì)胞集落刺激因子150U 加入0.9%氯化鈉注射液100mL 中，每次10mL，含漱5min，白天每隔2 h 含漱1 次。細(xì)胞輸注后第20 天患者雙側(cè)嘴角開(kāi)裂伴有開(kāi)口困難，預(yù)防感染選用紅霉素眼膏涂抹患處，水膠體敷料包扎，保持濕性環(huán)境促進(jìn)傷口愈合。細(xì)胞輸注后第30 天，口腔黏膜愈合，無(wú)感染發(fā)生。

2.3 心理護(hù)理

該例患者病程長(zhǎng)，經(jīng)歷多次化療后繼發(fā)漿細(xì)胞白血病，CAR-T 治療過(guò)程中CRS 期持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，患者出現(xiàn)負(fù)面情緒，表現(xiàn)為情緒低落、恐懼、抑郁等。負(fù)性情緒可降低機(jī)體免疫功能，且與疲倦、疼痛密切相關(guān)，因此做好患者的心理護(hù)理尤為重要。采用人文主義心理護(hù)理，具體措施包括：責(zé)任護(hù)士每周3 次，每次30min，積極關(guān)注和認(rèn)真傾聽(tīng)患者；每周1 次，每次至少20min，對(duì)家屬做好心理支持和鼓勵(lì)，可為患者提供更好的親情支持；用簡(jiǎn)單易懂的語(yǔ)言向患者解釋治療過(guò)程，介紹成功案例，幫助患者樹(shù)立信心，建立良好的醫(yī)患信任關(guān)系，達(dá)到“知信行”相結(jié)合的目的［14］。通過(guò)以上措施有效緩解患者的負(fù)面情緒，重塑對(duì)治療的信心。

2.4 營(yíng)養(yǎng)支持

由于患者自身腫瘤的高消耗狀態(tài)，持續(xù)高熱，CAR-T 細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致大量促炎細(xì)胞因子分泌使機(jī)體分解代謝亢進(jìn)，加速患者營(yíng)養(yǎng)不良的進(jìn)程，而營(yíng)養(yǎng)支持可以給機(jī)體提供所需營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，減少促炎細(xì)胞因子分泌，降低并發(fā)癥的發(fā)生［15］。入院后每周通過(guò)成年住院患者的營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查（nutrition risk screening，NRS2002）［16］評(píng)估，識(shí)別患者是否有營(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)，掌握患者每日攝入量和消耗量，確保每日足夠的營(yíng)養(yǎng)攝入。該例患者營(yíng)養(yǎng)評(píng)分為≥3 分，存在營(yíng)養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)，指導(dǎo)患者少量多餐，進(jìn)食瘦肉粥雞蛋羹等高營(yíng)養(yǎng)食物；營(yíng)養(yǎng)科會(huì)診后每日增加口服腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)乳劑，每次口服100～150mL，為降低張口疼痛導(dǎo)致的不適，用50mL 注射器（棄去針頭）抽取營(yíng)養(yǎng)液，從嘴角緩慢喂食。該例患者出院時(shí)NRS2002 評(píng)分2 分。

3 討論

PCL 是一種罕見(jiàn)的血液惡性腫瘤，并發(fā)癥多且嚴(yán)重，繼發(fā)性PCL 預(yù)后極差，生存期短，需新的治療方法［1，4］。CAR-T療法作為一種新型腫瘤免疫治療方式，極大程度上改善患者的預(yù)后［6，17］。盡管CAR-T 細(xì)胞療效顯著，但治療相關(guān)并發(fā)癥仍然是該療法的重大挑戰(zhàn)。只有在CAR-T 細(xì)胞輸注時(shí)做好規(guī)范化的輸注，回輸后做好并發(fā)癥的觀察和處理，尤其在細(xì)胞因子釋放綜合征期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)病情，動(dòng)態(tài)關(guān)注生命體征變化，同時(shí)積極關(guān)注患者情緒變化，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持，只有積極的治療和精心的護(hù)理相結(jié)合，才能促進(jìn)CAR-T 細(xì)胞治療患者早日康復(fù)。

4 小結(jié)

規(guī)范化輸注CAR-T 細(xì)胞是細(xì)胞療法成功的前提。并發(fā)癥的觀察和處理是細(xì)胞療法成功的關(guān)鍵，密切關(guān)注腎功能變化，準(zhǔn)確記錄出入量，做好體液平衡的管理，發(fā)現(xiàn)異常立刻通知醫(yī)生；高熱期間嚴(yán)密監(jiān)測(cè)生命體征，合理選擇退燒藥物，預(yù)防不良事件發(fā)生的同時(shí)提高患者舒適度；關(guān)注口腔情況，選擇合適的漱口水和外用藥物，促進(jìn)口腔黏膜愈合，預(yù)防感染的發(fā)生；關(guān)注患者情緒變化，做好心理護(hù)理，幫助患者樹(shù)立信心，降低負(fù)面情緒對(duì)機(jī)體的影響；做好營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查評(píng)估，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持，降低并發(fā)癥的發(fā)生。漿細(xì)胞白血病進(jìn)行靶向BCMA 的CAR-T 細(xì)胞治療，是漿細(xì)胞白血病在免疫治療方面總結(jié)護(hù)理經(jīng)驗(yàn)的重要案例。