抑制膽固醇合成促進(jìn)能量消耗并改善代謝綜合征

王琰

熱點(diǎn)追蹤

抑制膽固醇合成促進(jìn)能量消耗并改善代謝綜合征

王琰

武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，武漢 430072

生命活動(dòng)是由一系列復(fù)雜有序的化學(xué)反應(yīng)構(gòu)成，生命活動(dòng)的維持需要抵抗系統(tǒng)性的熵增趨勢，可以說生命以“負(fù)熵”為生！所有生命體都需要持續(xù)從外界獲取能量與營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行做功，而能量與營養(yǎng)物質(zhì)的供給具有時(shí)間與空間限制。在漫長的演化過程中，生命體進(jìn)化出精細(xì)的分子機(jī)制，以感知機(jī)體能量與營養(yǎng)物質(zhì)狀態(tài)，調(diào)節(jié)體內(nèi)能量物質(zhì)的儲存與利用。動(dòng)物體內(nèi)，糖原和甘油三酯是兩大類主要的能量儲存形式。進(jìn)食等能量充足狀態(tài)促進(jìn)胰島素的分泌，抑制胰高血糖素的分泌，從而促進(jìn)糖原與脂質(zhì)的合成。而饑餓等能量缺乏狀態(tài)抑制胰島素的分泌，促進(jìn)胰高血糖素的增加，從而促進(jìn)糖原與脂質(zhì)的水解與氧化[1]。

膽固醇是生命體重要的結(jié)構(gòu)與信號分子，是細(xì)胞增殖與維持其生命活動(dòng)的基本元件，幾乎所有細(xì)胞都具有合成膽固醇的能力。人體所需膽固醇中，約1/3從食物中攝取，2/3依靠內(nèi)源合成，其中肝臟是膽固醇合成最主要器官。3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶(HMGCR)是膽固醇合成限速酶。當(dāng)外源膽固醇攝取不足時(shí)，一方面激活膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋2 (SREBP2)的轉(zhuǎn)錄活性，增加膽固醇合成通路相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，同時(shí)增強(qiáng)HMGCR蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性，進(jìn)而增加機(jī)體內(nèi)源膽固醇的合成；而當(dāng)外源膽固醇攝取過量時(shí)，會抑制SREBP2通路的轉(zhuǎn)錄活性，并促進(jìn)泛素連接酶gp78介導(dǎo)的HMGCR泛素化降解，降低內(nèi)源膽固醇的合成[2]。膽固醇的這一負(fù)反饋調(diào)節(jié)通路對維持機(jī)體膽固醇水平至關(guān)重要(圖1)。

膽固醇的合成涉及30余步化學(xué)反應(yīng)，是一個(gè)高耗能過程。因此饑餓等能量缺乏狀態(tài)抑制內(nèi)源膽固醇的合成，而進(jìn)食等能量充足狀態(tài)激活其內(nèi)源合成。機(jī)體感知營養(yǎng)與能量狀態(tài)，調(diào)節(jié)葡萄糖與甘油三酯儲存與利用的分子機(jī)制已有深入研究，而機(jī)體如何感知營養(yǎng)與能量狀態(tài)，進(jìn)而調(diào)節(jié)膽固醇合成的分子機(jī)制尚不清楚。2020年11月11日，武漢大學(xué)宋保亮課題組的研究結(jié)果首次揭示了肝臟感知胰島素和葡萄糖信號，通過mTORC1-USP20信號通路，促進(jìn)HMGCR的去泛素化而提高其穩(wěn)定性，進(jìn)而增加膽固醇合成的作用機(jī)制。抑制該通路導(dǎo)致機(jī)體能量損耗，以產(chǎn)熱形式釋放，抵抗食物誘導(dǎo)的體重增加，改善血脂、胰島素敏感性等代謝綜合征表型，為該類疾病的治療提供了新的重要思路[3]。

該項(xiàng)研究起始于一個(gè)日?，F(xiàn)象，即進(jìn)食后膽固醇合成顯著提高。他們發(fā)現(xiàn)進(jìn)食主要增加膽固醇合成限速酶HMGCR的蛋白質(zhì)水平，隨后研究發(fā)現(xiàn)進(jìn)食后的肝臟裂解液能夠降低HMGCR的泛素化水平，表明肝臟中存在HMGCR的去泛素化酶。通過篩選所有已知去泛素化酶，發(fā)現(xiàn)USP20是唯一能夠作用于HMGCR的去泛素化酶。在肝臟特異性USP20的基因敲除小鼠中，進(jìn)食誘導(dǎo)的HMGCR蛋白水平的增加被完全抑制，同時(shí)進(jìn)食后膽固醇的合成也顯著下降，表明USP20是調(diào)節(jié)進(jìn)食后膽固醇合成的重要分子。

該研究進(jìn)一步通過精細(xì)的生化手段證明，進(jìn)食通過Insulin-AKT, Glucose-AMPK信號通路協(xié)同激活mTORC1的活性，促進(jìn)USP20第132位和134位絲氨酸的磷酸化，從而促進(jìn)USP20與HMGCR復(fù)合體的形成，降低HMGCR的泛素化水平，從而增加HMGCR蛋白水平，促進(jìn)膽固醇合成。去泛素化酶USP20與HMGCR的相互作用需要泛素化酶gp78的參與，而后者在膽固醇負(fù)反饋調(diào)節(jié)HMGCR泛素化降解過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[4]。這一結(jié)果表明gp78與USP20這一對泛素化酶和去泛素化酶是機(jī)體感知不同能量與營養(yǎng)物質(zhì)狀態(tài)，調(diào)控膽固醇合成的核心元件(圖1)。有趣的是，該研究還發(fā)現(xiàn)抑制USP20的活性在導(dǎo)致膽固醇合成下降的同時(shí)，促進(jìn)膽固醇合成中間物3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A (HMG- CoA)向琥珀酸的轉(zhuǎn)化，進(jìn)而增加機(jī)體能量消耗與產(chǎn)熱，抵抗食物誘導(dǎo)的體重增加，改善機(jī)體的糖耐受與胰島素敏感性、降低血脂，為高血脂、糖尿病的治療提供了新的重要思路。利用HMGCR(K248R) 基因定點(diǎn)突變(Knock-in)小鼠，他們證明這些代謝表型的改善完全依賴于對HMGCR的調(diào)節(jié)，表明USP20主要通過HMGCR調(diào)節(jié)膽固醇合成與能量代謝平衡。

圖1 SCAP-SREBP2通路介導(dǎo)的膽固醇負(fù)反饋調(diào)節(jié)與mTORC1-USP20通路介導(dǎo)的胰島素與葡萄糖感知共同調(diào)節(jié)機(jī)體膽固醇合成

甾醇類物質(zhì)通過抑制SREBP切割活化蛋白(SCAP)與SREBP2復(fù)合體向高爾基的轉(zhuǎn)運(yùn)抑制SREBP2的轉(zhuǎn)錄活性，同時(shí)促進(jìn)gp78依賴的HMGCR的泛素化降解，從而抑制膽固醇的合成。細(xì)胞通過mTORC1復(fù)合體感知機(jī)體胰島素與葡萄糖狀態(tài)，通過USP20增加HMGCR蛋白質(zhì)穩(wěn)定性，進(jìn)而促進(jìn)膽固醇的合成。：甾醇響應(yīng)原件；：低密度脂蛋白受體。

膽固醇吸收(,)[5,6]、運(yùn)輸(,,,)[1,7~9]、合成(,)[1,10,11]與外排(/)[12]相關(guān)基因或基因組位點(diǎn)的遺傳突變均能導(dǎo)致膽固醇代謝異常。針對NPC1L1的抑制劑Ezetimibe[13]，PCSK9的抑制性抗體[14,15]，HMGCR的抑制劑他汀類藥物[16]已成為治療各類高膽固醇血癥和心腦血管疾病的一線臨床用藥。該項(xiàng)研究首次將膽固醇合成調(diào)節(jié)與能量代謝平衡聯(lián)系起來，不僅揭示了機(jī)體感知能量與營養(yǎng)狀態(tài)，調(diào)節(jié)膽固醇合成的分子機(jī)制，也為肥胖、高血脂、糖尿病等疾病的治療提供了新的視角。尤為重要的是，針對USP20的抑制劑(GSK2643943A)在小鼠中顯著降低進(jìn)食后膽固醇合成與高脂食物誘導(dǎo)的體重增加，同時(shí)具有提高機(jī)體胰島素敏感性、改善代謝綜合征等治療效果，為后續(xù)藥物研發(fā)提供重要理論依據(jù)。

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2020-11-11;

2020-11-12

王琰，博士，教授，研究方向：人類遺傳與脂質(zhì)代謝。E-mail: Wang.y@whu.edu.cn

10.16288/j.yczz.20-378

2020/11/17 15:33:46

URI: https://kns.cnki.net/kcms/detail/11.1913.R.20201117.1405.001.html

(責(zé)任編委: 黃勛)