抗血管內(nèi)皮生長因子綜合療法在新生血管性青光眼患者中的應用▲

鐘 珊 曾思明

(廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院眼科，廣西南寧市 530021)

新生血管性青光眼(neovascular glaucoma，NVG)是一種具有致盲性、難治性的繼發(fā)性青光眼，以繼發(fā)于虹膜、房角及小梁表面的新生血管形成和纖維血管膜增生為特征，是引起眼部缺氧，尤其眼后節(jié)缺氧為主的血管性疾病。綜合治療是NVG的治療原則，保存視功能為其核心治療目標，完成全視網(wǎng)膜光凝術(shù)為其主要途徑，而抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)治療和抗青光眼治療則是其關鍵手段，此外還應強調(diào)后續(xù)治療[1]。缺血缺氧刺激可產(chǎn)生高濃度的VEGF，近年來發(fā)現(xiàn)抗VEGF在治療NVG中具有重要作用。常見的抗VEGF藥物有貝伐單抗、雷珠單抗、康柏西普、阿柏西普。本研究回顧性分析玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普聯(lián)合復合式小梁切除術(shù)、全視網(wǎng)膜光凝術(shù)治療NVG的臨床效果?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入標準：明確診斷為NVG；年齡20～75歲；使用3種以上抗青光眼藥物，但眼壓未達正常；有本研究手術(shù)指征；患者術(shù)后配合隨訪3個月。排除標準：存在青光眼手術(shù)史者；其他類型的青光眼患者；心、肺、肝、腎功能嚴重障礙者；術(shù)后失訪者；不愿行本研究所實施的手術(shù)者；過敏體質(zhì)或存在藥物過敏風險者。所有研究對象或其家屬簽署知情同意書。根據(jù)納入、排除標準，收集2016年6月至2020年1月在我院接受治療的NVG患者60例(60眼)的相關數(shù)據(jù)。其中觀察組30例(30眼)，男15例，女15例，年齡(54.4±6.9)歲，病因包括糖尿病視網(wǎng)膜病變17例、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞10例、視網(wǎng)膜脫落2例、視網(wǎng)膜靜脈周圍炎1例；同期接受治療，且一般資料與觀察組均衡可比的30例(30眼)為對照組，其中男14例，女16例，年齡(53.8±7.2)歲，病因包括糖尿病視網(wǎng)膜病變20例、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞8例、視網(wǎng)膜脫落1例、視網(wǎng)膜靜脈周圍炎1例。

1.2 方法

1.2.1 術(shù)前 術(shù)前常規(guī)進行視力、眼壓、眼前段、眼底檢查，并做視野、光學相干斷層掃描、房角、眼部B超、角膜內(nèi)皮鏡等專科檢查。術(shù)前準備：術(shù)前局部用抗生素眼液預防感染，全身和局部均使用降眼壓藥物，盡可能降低眼壓，改善角膜水腫，有前房積血者使用止血藥。所有病例均進行房角檢查。

1.2.2 觀察組 (1)玻璃體注藥術(shù)：術(shù)前3～5 d于患眼滴0.5%左氧氟沙星滴眼液，4次/d。按常規(guī)眼科手術(shù)要求消毒鋪巾，美多麗滴眼液表面麻醉3次后開瞼，沖洗結(jié)膜囊，用1.0 mL注射器抽取康柏西普0.50 rag/0.05 mL在角膜緣后3.5～4.0 mm垂直于鞏膜面進針，緩慢注入玻璃體腔，拔針后用濕棉簽按壓創(chuàng)口2～3 min，結(jié)膜囊內(nèi)涂典必殊眼膏包眼。(2)復合式小梁切除術(shù)：給予常規(guī)的小梁切除術(shù)，術(shù)中采取前房穿刺，用氟尿嘧啶濕棉片置于鞏膜床下4～5 min，再用10 mL生理鹽水沖洗干凈，鞏膜瓣縫合采取可拆除縫線。(3)全視網(wǎng)膜光凝術(shù)：復合式小梁切除術(shù)后，根據(jù)患者眼底情況進行全視網(wǎng)膜光凝術(shù)治療，對屈光介質(zhì)清楚的立即行全視網(wǎng)膜光凝術(shù)治療。選擇氬激光，治療范圍為視盤上、下、鼻側(cè)1 PD以外，顳側(cè)上、下血管弓以及黃斑中心凹顳側(cè)2 PD以外至赤道部區(qū)域。采用300～500 μm直徑光斑，曝光時間為0.2～0.3 s，從較低能量開始，當出現(xiàn)明顯灰白色3級輕度或中度光斑即可，每兩光斑之間間隔1 PD，每次光凝300～500點，根據(jù)患者實際情況治療3～4次，每次間隔時間為7～10 d。

1.2.3 對照組 對照組患者未行玻璃體腔注藥術(shù)，其復合式小梁切除術(shù)、全視網(wǎng)膜光凝術(shù)同觀察組。

1.3 觀察指標 術(shù)后對患者常規(guī)進行3個月隨訪。術(shù)前、術(shù)后3 d、術(shù)后7 d、術(shù)后1個月、術(shù)后3個月采用非接觸式眼壓計檢測眼壓，如眼壓≥60 mmHg，采用iCare眼壓計檢測。視力改變：根據(jù)患眼視力檢查情況分為指數(shù)、手動、光感、無光感，術(shù)后3 d檢查患者視力，并與術(shù)前視力檢查對比，分為無改善、提高和下降。根據(jù)虹膜新生血管消退情況及眼壓情況評定臨床療效，其中：(1)完全成功為虹膜及前房角的新生血管完全消退，且在不給予降眼壓藥物的情況下，眼壓低于21 mmHg；(2)條件成功為虹膜及前房角的新生血管明顯消退，且在降眼壓藥物作用下眼壓可以控制在21 mmHg以下；(3)失敗為虹膜新生血管未消退，且在最大限度給予降眼壓藥后，眼壓仍高于21 mmHg，或期間出現(xiàn)并發(fā)癥，需要實施其他手術(shù)治療。治療成功率=(完全成功例數(shù)+條件成功例數(shù))/總例數(shù)×100%。記錄兩組并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)。計數(shù)資料用例數(shù)和百分率[n(%)]表示，組間比較用χ2檢驗；計量資料用均數(shù)±標準差(x±s)表示，組間比較用t檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 眼壓情況比較 術(shù)前，兩組患者眼壓水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與治療前相比，術(shù)后3 d、7 d、1個月、3個月，兩組患者的眼壓均明顯降低，且觀察組患者眼壓低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者手術(shù)前后眼壓比較 (x±s，mmHg)

2.2 視力改變情況比較 兩組患者術(shù)后視力改善情況比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者手術(shù)前后視力改變情況比較 [n(%)]

2.3 治療成功率比較 觀察組患者的治療成功率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療成功率比較 [n(%)]

2.4 并發(fā)癥情況比較 觀察組患者術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥比較 [n(%)]

3 討 論

NVG是許多眼部血管疾病晚期最嚴重的并發(fā)癥，如糖尿病視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞、長期的視網(wǎng)膜脫離、眼缺血綜合征等，對于眼科醫(yī)師而言，是最棘手的眼部疾病[2]。眼壓過高、眼球劇烈疼痛等癥狀嚴重影響患者正常生活，并對眼球結(jié)構(gòu)和視功能產(chǎn)生嚴重影響。過去的治療方法多為冷凍破壞，甚至采取無水酒精球后注射或眼球摘除[3]。近幾年來，隨著醫(yī)療新技術(shù)的不斷發(fā)展，越來越多的治療方法和策略被用于NVG治療。由于過去的治療方法沒有解決新生血管形成的原因，從而導致新生血管破裂出血以及術(shù)后新生血管膜形成，嚴重影響手術(shù)成功率。研究發(fā)現(xiàn)VEGF的升高與NVG發(fā)病有關[4]，VEGF分布于人體重要器官中(如眼睛等)，可以由視網(wǎng)膜上皮細胞分泌，其作用是使血管的通透性增加，維持血管穩(wěn)定，并能刺激血管內(nèi)皮細胞增殖，維持身體的生理機能。此外，VEGF會促進視網(wǎng)膜新生血管生成，導致基底膜酶降解和內(nèi)皮細胞分裂[5]。

NVG產(chǎn)生虹膜紅變的根本原因是缺氧環(huán)境的刺激促使視網(wǎng)膜細胞產(chǎn)生大量VEGF，反過來也加重了患者眼部缺氧缺血，從而導致虹膜新生血管不斷增多[6-7]。研究表明，玻璃體腔注射抗VEGF療法可有效促進玻璃體腔內(nèi)新生血管的消退，減緩視網(wǎng)膜疾病的進展，為全視網(wǎng)膜光凝術(shù)的治療爭取了時間，同時對房角新生血管的消退也有一定的促進作用，以及減少成纖維細胞增殖及瘢痕化，為后續(xù)抗青光眼手術(shù)(小梁切除術(shù))提供良好的條件[8]。

新生血管疾病當前以抗VEGF的綜合治療為主，抗VEGF的主要藥物有康柏西普、雷珠單抗、阿柏西普?？蛋匚髌帐且环NVEGF受體融合蛋白，具有安全、多靶點、靶向特效等特點，其作用靶點包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C等，通過與這些受體結(jié)合，抑制血管內(nèi)皮細胞增殖，減少血管新生，可通過降低血管的滲透性和減少新生血管活動，促使NVG的房角和虹膜新生血管消退，對VEGF有很高的結(jié)合親和力，在玻璃體內(nèi)的半衰期較長[9-10]。對于NVG患者，需通過降低眼壓和清除視網(wǎng)膜缺血灶來去除退化的新生血管。單一青光眼治療術(shù)式很難治療NVG，近年來有很多學者提出聯(lián)合處理方式，針對病因就眼壓控制、新生血管消除等方面進行治療。早期患者多采用對癥治療，如發(fā)病機制治療、眼壓控制、血管增生抑制等。如藥物治療無效需要手術(shù)干預，但手術(shù)易發(fā)生術(shù)中、術(shù)后出血，或術(shù)后濾過通道阻塞而導致手術(shù)失敗等情況。臨床中治療NVG多采用小梁切除術(shù)，通過手術(shù)降低眼壓從而達到改善視網(wǎng)膜缺血、缺氧狀態(tài)，減少消退新生血管，改善臨床癥狀，保護視功能的治療目的[11]。復合式小梁切除術(shù)是以小梁切除術(shù)為基礎配合鞏膜瓣可拆除縫線、放置抗代謝藥物等高效安全方法的一種改良術(shù)式，在一定程度上減少了傳統(tǒng)治療導致的淺前房、低眼壓、濾過道瘢痕化等，但長期效果仍欠佳[12-13]。

自抗VEGF藥物上市以來，NVG的治療就有了一個顛覆性的變化，即抗VEGF藥物眼內(nèi)注射。通過注射可以使虹膜新生血管萎縮，部分患者眼壓能因此下降，但大部分眼壓仍高，可盡早行小梁切除術(shù)，降低眼壓，為保存視力、治療眼底疾病爭取時間。

全視網(wǎng)膜光凝術(shù)治療NVG的原理主要是光凝封閉了大片視網(wǎng)膜無灌注區(qū)，改善視網(wǎng)膜缺血，降低由于缺血而誘導的新生血管因子分泌，從而減少視網(wǎng)膜和虹膜新生血管的形成[14-15]。廣泛視網(wǎng)膜光凝術(shù)能破壞患者感光細胞線粒體，降低耗氧量，改善眼部缺氧情況，且有助于提高脈絡膜毛細血管彌散至視網(wǎng)膜內(nèi)層的氧張力，降低VEGF水平，進而維持患者內(nèi)皮生長因子和血管抑制因子平衡，抑制虹膜新生血管的形成[17]。

本研究使用康柏西普玻璃體腔內(nèi)注射后行復合式小梁切除術(shù)，術(shù)后對屈光介質(zhì)清楚的患者立即進行視網(wǎng)膜光凝術(shù)。通過抗VEGF治療使虹膜、房角新生血管萎縮，減少了小梁切除術(shù)引起的出血，降低術(shù)后前房積血的風險。另外，康柏西普抑制VEGF的表達，可有效抑制術(shù)后瘢痕形成，還可讓視網(wǎng)膜光凝更精確，減少NVG的復發(fā)，提高治療成功率。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療成功率顯著高于對照組，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低于對照組(P<0.05)?？蛋匚髌湛纱龠MNVG的房角及虹膜新生血管消退，降低圍術(shù)期前房積血風險，使手術(shù)過程更簡單、更順暢，同時良好的促新生血管消退作用可以鞏固手術(shù)治療效果，降低復發(fā)率。亦有學者研究[11]認為，NVG患者術(shù)后并發(fā)癥與手術(shù)療效有一定的相關性，術(shù)后并發(fā)癥的減少能提高手術(shù)成功率。但由于這些患者多數(shù)為全身疾病引起的終末并發(fā)癥，視功能嚴重受損，視網(wǎng)膜受到不可逆性損傷，所以視力改善不明顯。

綜上所述，采用玻璃體腔注射康柏西普聯(lián)合復合式小梁切除術(shù)和全視網(wǎng)膜光凝術(shù)綜合治療NVG，標本兼治，可以長期有效地控制眼壓，最大限度地保護患者的殘余視功能，提高了手術(shù)的成功率，是一種可行的治療方法。