康柏西普聯(lián)合玻璃體切除術(shù)治療增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病變效果及對(duì)血清血管內(nèi)皮生長因子和胎盤生長因子水平的影響

蒙智慧，舒智宇，覃 冬

(成都市第三人民醫(yī)院眼科，四川 成都 610036)

糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是糖尿病嚴(yán)重并發(fā)癥之一，主要過程為糖代謝異常引起的眼內(nèi)視網(wǎng)膜微血管出血、滲出造成視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)及功能異常[1]。DR的發(fā)展常呈慢性、進(jìn)展性，增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變(PDR)為DR發(fā)展至終末階段狀態(tài)，可表現(xiàn)為視網(wǎng)膜纖維化改變，是導(dǎo)致患者視力下降及喪失的主要原因[2]。目前玻璃體切除術(shù)是PDR治療的主流治療方法，該手術(shù)可切除積血玻璃體，剝離新生血管膜，復(fù)位視網(wǎng)膜并減輕黃斑水腫，最大程度保留及提高患者視功能。但嚴(yán)重PDR患者增殖性纖維血管膜與視網(wǎng)膜黏連緊密，增值膜剝除較為困難，術(shù)中易發(fā)生醫(yī)源性裂孔及出血，加大手術(shù)難度，降低手術(shù)效果[3]。新生血管是PDR發(fā)生及發(fā)展的重要過程，研究證實(shí)，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)在新生血管生成及糖尿病視網(wǎng)膜病變中發(fā)揮重要作用[4]。近年來，抗VEGR藥物為治療PDR提供了新的思路?？蛋匚髌帐俏覈灾餮邪l(fā)新一代多靶點(diǎn)抗VEGF藥物，可特異性結(jié)合VEGF-A、VEGF-B及胎盤生長因子(PIGF)，阻斷VEGFR下游信號(hào)通路，抑制血管生成及血管滲漏的發(fā)生；將康柏西普用于玻璃體切除術(shù)中可減少術(shù)中出血，提高手術(shù)治療效果[5，6]。目前關(guān)于康柏西普治療PDR的研究主要集中在其臨床療效及玻璃體液中相關(guān)因子的水平上，對(duì)于血清學(xué)相關(guān)指標(biāo)的變化研究報(bào)道較少。本研究探討康柏西普對(duì)PDR患者臨床療效的影響及治療過程中VEGF、PIGF兩種血清因子的濃度變化，旨在為PDR的治療提供新思路，同時(shí)也為PDR治療效果提供參考性指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料2019年10月至2020年3月我院住院治療的242例PDR患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②符合2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；③經(jīng)散瞳后眼底鏡檢查或眼底照相等檢查符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科學(xué)分會(huì)制定的PDR診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；④視力明顯下降；⑤單眼發(fā)??；⑥患者同意本研究治療方案并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并眼部炎癥、角膜病、青光眼、白內(nèi)障、眼高壓等影響本研究觀察結(jié)果的眼部疾??；②接受激光治療及其他眼部手術(shù)史；③合并心、肝、腎等功能異?；颊呒皭盒阅[瘤；④本研究中藥物過敏；⑤妊娠期及哺乳期孕婦。排除隨訪資料不全的3例患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組119例及對(duì)照組120例，對(duì)照組男62例，女58例，年齡39～66歲[(55.46±8.45)歲]；糖尿病病程7～18年[(12.15±3.56)年]。觀察組男60例，女59例，年齡40～69歲[(56.01±9.10)歲]；糖尿病病程8～19年[(12.44±3.89)年]。兩組性別、年齡、糖尿病病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬知情且同意。

1.2 方法兩組入院后行常規(guī)檢查，符合手術(shù)指征后擇期行玻璃體切除術(shù)。對(duì)照組行常規(guī)玻璃體切除術(shù)，觀察組在手術(shù)前3～6 d玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普治療。玻璃體腔注射：持續(xù)采用左氧氟沙星滴眼液(商品名：可樂必妥，國藥準(zhǔn)字J20150106，參天制藥(中國)有限公司)治療3 d，常規(guī)消毒鋪巾，結(jié)膜囊局部麻醉后沖洗結(jié)膜囊，于顳下平坦處距角膜緣4 mm處入針，刺入玻璃體腔，緩慢注射康柏西普(商品名：朗沐，康柏西普眼用注射液；國藥準(zhǔn)字S20130012，成都康弘生物科技有限公司)0.1 ml，退針后壓迫針眼，患者平躺1～2 h使藥物充分作用。玻璃體切除術(shù)：術(shù)前常規(guī)消毒鋪巾，局麻后經(jīng)睫狀體平坦部位作切除三切口，固定灌注針頭，導(dǎo)入玻切頭及導(dǎo)光纖維，采用高速玻切頭切除混濁、積血的玻璃體，剝離視網(wǎng)膜表面新生新生血管膜及纖維膜，剪短并切除增生膜。剝離時(shí)動(dòng)作輕緩，若術(shù)中出血，采用眼內(nèi)電凝止血或壓迫止血；表面積血用笛形針吸盡，徹底清除玻璃體皮質(zhì)。

1.3 觀察指標(biāo)①血清學(xué)指標(biāo)：于術(shù)前及術(shù)后3月抽取患者空腹靜脈血4 ml，離心分離血清，VEGF、PIGF水平測(cè)定采用ELISA方法，試劑盒由上海瓦蘭生物科技有限公司提供，實(shí)驗(yàn)操作嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行。②視力相關(guān)指標(biāo)：根據(jù)國際標(biāo)準(zhǔn)視力表對(duì)術(shù)前、術(shù)后3個(gè)月時(shí)最佳矯正視力(BCVA)進(jìn)行測(cè)量；采用佳能光學(xué)相干斷層掃描儀OCT-HS100測(cè)定患者黃斑中心區(qū)厚度(CMT)。③生活質(zhì)量評(píng)價(jià)：采用《視功能損害眼病患者生活質(zhì)量量表》[9]對(duì)患者術(shù)后生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，分?jǐn)?shù)越高，表示患者生活質(zhì)量越好。④并發(fā)癥發(fā)生情況：術(shù)后及隨訪期間，觀察是否有玻璃體出血、高眼壓、視網(wǎng)膜脫落等并發(fā)癥發(fā)生。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組手術(shù)前后血清VEGF、PIGF水平比較兩組術(shù)前VEGF、PIGF水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組VEGF、PIGF水平均下降，且觀察組下降幅度大于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組手術(shù)前后血清VEGF、PIGF水平比較 (pg/ml)

2.2 兩組視力相關(guān)指標(biāo)比較兩組術(shù)后BCVA均上升，CMT下降，觀察組升高或降低幅度大于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組視力相關(guān)指標(biāo)比較

2.3 兩組術(shù)后生活質(zhì)量比較觀察組在自理、活動(dòng)、社交及心理等維度評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組術(shù)后生活質(zhì)量比較 (分)

2.4 并發(fā)癥發(fā)生情況術(shù)后隨訪期間，觀察組發(fā)生結(jié)膜下出血6例，眼高壓2例，并發(fā)癥發(fā)生率6.67%；對(duì)照組發(fā)生玻璃體出血10例，高眼壓5例，并發(fā)癥發(fā)生率12.61%，兩組均未發(fā)生視網(wǎng)膜脫落、感染性眼內(nèi)炎癥等并發(fā)癥。兩組間并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

康柏西普于2013年被批準(zhǔn)用于年齡相關(guān)性黃斑變性的治療[10]。康柏西普可通過抑制VEGF及其受體的結(jié)合，抑制新生血管生成發(fā)揮治療作用。研究表明，玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普可提高視網(wǎng)膜電生理功能，減少視網(wǎng)膜血管滲漏，防止視網(wǎng)膜屏障的破壞[11]。本研究將康柏西普應(yīng)用于玻璃體切除術(shù)治療中并比較聯(lián)合治療及單一玻璃體切除術(shù)的臨床療效，結(jié)果顯示，術(shù)后兩組患者視力、黃斑厚度均顯著改善，康柏西普聯(lián)合手術(shù)改善效果比單一手術(shù)治療更為顯著；生活質(zhì)量評(píng)價(jià)顯示聯(lián)合治療組患者有更好的生活質(zhì)量評(píng)分；提示康柏西普應(yīng)用于玻璃體切除術(shù)中可顯著提高治療效果，改善患者視功能，提高患者生活質(zhì)量。其機(jī)制可能是因?yàn)樾胁Ａw切除術(shù)前行輔助康柏西普玻璃體腔內(nèi)注射可不同程度減輕玻璃體腔出血，減少虹膜及視網(wǎng)膜纖維血管膜新生血管，為玻璃體切除術(shù)創(chuàng)造有利條件，保障切除術(shù)效果，提高患者視功能。薛鵬程等[12]回顧性分析42例行玻璃體切除術(shù)的PDR患者的臨床資料，結(jié)果顯示，聯(lián)用康柏西普治療的患者手術(shù)時(shí)間、電凝止血率、術(shù)中出血率均顯著低于單一玻璃體切除患者；尹妮等[13]也證實(shí)康柏西普可降低術(shù)中出血、醫(yī)源性裂孔的概率，明顯改善術(shù)后視力，降低二次積血發(fā)生率。因PDR患者血管膜與周圍組織粘連較為緊密，在行玻璃體切除術(shù)時(shí)常伴有較多的并發(fā)癥，本研究結(jié)果顯示，聯(lián)用康柏西普治療患者并發(fā)癥發(fā)生率略高于對(duì)照組，但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與前人研究略有不同，其差異可能與患者病情不同所致[14]。

新生血管出現(xiàn)是PDR的特征表現(xiàn)，研究認(rèn)為新生血管生成是視網(wǎng)膜對(duì)微環(huán)境改變的一種應(yīng)激反應(yīng)，是血管生成調(diào)節(jié)因子間相互作用平衡被破壞的結(jié)果，其中VEGF被認(rèn)為是參與疾病發(fā)生發(fā)展的最重要的血管生長因子。機(jī)體正常生理狀態(tài)下，眼內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、周細(xì)胞均能合成及分泌VEGF，促進(jìn)眼部血管正常發(fā)育，在糖尿病高糖狀態(tài)下，VEGF除可誘導(dǎo)新生血管生成外，還可通過與其他細(xì)胞因子的作用，激活蛋白激酶破壞血-視網(wǎng)膜屏障損傷，參與DR發(fā)生及發(fā)展。研究顯示，DR患者存在VEGF濃度增高，且隨著DR嚴(yán)重程度增加，VEGR及受體水平也相應(yīng)升高。除VEGF，PIGF近年來也被證實(shí)與病理性血管的生成也有十分密切的聯(lián)系。PIGF有多種生物學(xué)功能，一方面，PIGF可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞存活，刺激新生血管生成；另一方面，可增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞遷徙作用，一定程度增加血管通透性。病理狀態(tài)下，PIGF在血管生成中起關(guān)鍵作用，組織缺血、炎癥、腫瘤等情況均可見PIGF高表達(dá)。為探究康柏西普在PDR治療中的作用及相關(guān)機(jī)制，本研究對(duì)治療前后患者血清學(xué)VEGF相關(guān)因子水平進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，經(jīng)康柏西普治療后患者血清VEGF、PIGF水平均顯著下降，下降幅度大于單一玻璃體切除術(shù)，進(jìn)一步證實(shí)VEGF、PIGF兩種細(xì)胞因子在眼部血管生成中發(fā)揮重要作用，對(duì)其進(jìn)行抑制可有效減少病理性內(nèi)皮細(xì)胞的遷移及增殖，減少新生血管的生成。目前康柏西普對(duì)PDR患者血清學(xué)指標(biāo)的影響研究較少，李奕萍等[15]研究證實(shí)康柏西普可明顯降低DR患者血清VEGF及IGF-1水平；本研究在其基礎(chǔ)上證實(shí)了VEGF在治療中的作用，同時(shí)也揭示了PIGF在PDR治療中的水平變化，可為臨床研究提供基礎(chǔ)。

綜上，康柏西普聯(lián)合玻璃體切除術(shù)可明顯降低PDR患者血清中VEGF及PIGF水平，延緩新生血管的生成，提高患者視功能及生活質(zhì)量，具有較好的療效及安全性。