新型冠狀病毒肺炎患者早期特征性實驗室檢查改變
--γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高

陸瑋婷，徐婷婷，薛玉蕾，陳冉，方晶，方南元，趙建學(xué)，喬飛

(江蘇省中醫(yī)院感染性疾病科，江蘇 南京)

0 引言

2019 年12 月以來，湖北省武漢市部分醫(yī)院陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了多例有華南海鮮市場暴露史的不明原因肺炎病例，現(xiàn)已證實為一種2019 新型冠狀病毒(2019 new Coronavirus，2019-nCoV)感染引起的急性傳染病，WHO 將至命名為2019 新型冠狀病毒肺炎(Coronavirus Disease 2019，COVID-19)[1,2]。目前該疾病已經(jīng)演變成為全國乃至全球關(guān)注的公共衛(wèi)生事件。該疾病目前表現(xiàn)多樣，疾病的轉(zhuǎn)歸跟患者的免疫狀態(tài)相關(guān)[3-6]，本文對COVID-19 患者的早期臨床表現(xiàn)、實驗室檢查特征進行分析，現(xiàn)報告如下。

1 研究對象和方法

1.1 研究對象

病例來源于2020 年01 月至2020 年03 月黃石市中醫(yī)院病房、靖江市人民醫(yī)院COVID-19 確診病房患者及江蘇省中醫(yī)院發(fā)熱留觀患者，包括COVID-19 組44 例，非COVID-19病毒性肺炎37 例。

納入標(biāo)準：符合COVID-19 及非COVID-19 病毒性肺炎診斷標(biāo)準。(1)COVID-19 診斷標(biāo)準參照國家衛(wèi)健委《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第五版)》，根據(jù)流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)、胸部影像學(xué)表現(xiàn)為肺炎、呼吸道標(biāo)本逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(Reverse transcription PCR，RT-PCR) 檢測新型冠狀病毒核酸陽性。(2)非COVID-19 病毒性肺炎診斷標(biāo)準參照《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南(2016 年版)》中關(guān)于病毒性肺炎的診斷，并結(jié)合我院目前的病原學(xué)檢查現(xiàn)狀，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽及卡他樣等癥狀、實驗室檢查外周血白細胞及中性粒細胞百分比無明顯升高，降鈣素原＜0.05μg/L，胸部影像學(xué)表現(xiàn)為單發(fā)或多葉段間質(zhì)改變或磨玻璃影，支原體衣原體抗體陰性，并經(jīng)呼吸道標(biāo)本或血液標(biāo)本實時熒光RT-PCR 兩次檢測(間隔1 天)新型冠狀病毒核酸陰性；使用奧司他韋治療5 天獲得顯效(體溫正常，胸部CT 改善)。

排除標(biāo)準：(1)合并嚴重呼吸衰竭、心肺功能衰竭、肝腎功能衰竭等危及生命的并發(fā)癥；(2)妊娠期患者；(3)精神障礙患者，無法配合疾病信息采集的患者。

1.2 研究方法

收集兩組患者發(fā)病一周以內(nèi)的臨床表現(xiàn)及實驗室檢查資料，具體包括：基礎(chǔ)情況、臨床表現(xiàn)、白細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)、單核細胞計數(shù)、淋巴細胞與單核細胞比(Lymphocyte and monocyte ratio，LMR)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(Alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Aspartate aminotransferase，AST)、堿性磷酸酶 (Alkaline phosphatase，AKP)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(Gamma-glutamyl transferase，γ-GT)、乳酸脫氫酶(Lactate dehydrogenase，LDH)及肌酸激酶(Creatine kinase，CK)。

2 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 17.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，患者的年齡、白細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)、單核細胞計數(shù)、LMR、ALT、AST、AKP、γ-GT、LDH 及CK 為計量資料且呈正態(tài)分布，以

3 結(jié)果

3.1 一般資料

COVID-19 組44 例患者，男22 例，女22 例，年齡24～77 歲，平均(53.0±13.8)歲。非COVID-19 病毒性肺炎組37 例患者，男16 例，女21 例，年齡21～78 歲，平均(44.1±12.8)歲。參照新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第五版)中臨床分級標(biāo)準，所有患者均為普通型。兩組患者間的年齡(t=2.548，P=0.013)、性別(χ2=0.368，P=0.544)經(jīng)比較，均無統(tǒng)計學(xué)差異。

3.2 臨床表現(xiàn)

COVID-19 患者前五位的臨床癥狀為：發(fā)熱(75%)、咳嗽(75%)、乏力(47.7%)、胸悶(45.5%)、納差(31.8%)；非COVID-19 病毒性患者前五位的臨床癥狀為發(fā)熱(78.4%)、咳嗽(59.5%)、畏寒(40.5%)、口干(37.8%)、乏力(37.8%)。兩組患者疾病早期的臨床表現(xiàn)詳見表1。

表1 COVID-19 患者和非COVID-19 病毒性肺炎患者疾病早期的臨床表現(xiàn)

3.3 血常規(guī)及LMR 特點

COVID-19 組淋巴細胞絕對計數(shù)降低的患者8 例(18.2%)，非COVID-19 病毒性肺炎組淋巴細胞絕對計數(shù)降低的患者11例(29.7%)。COVID-19 組LMR 值高于非COVID-19 病毒性肺炎組，結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.065，P=0.044)。兩組患者的血常規(guī)及LMR 特點詳見表2。

表2 COVID-19 患者和非COVID-19 病毒性肺炎患者的血常規(guī)及LMR 特點

3.4 實驗室檢查特點

COVID-19 組LDH 增高的患者5 例(20.8%，除去數(shù)據(jù)缺失的，總數(shù)24 例)，非COVID-19 病毒性肺炎組LDH 增高 的 患 者34 例(91.9%)。COVID-19 組LDH 值 明 顯 低 于非COVID-19 病毒性肺炎組，結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義(t=-6.669，P=0.000)。COVID-19 組γ-GT 水平輕度高于非COVID-19病毒性肺炎組，結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.065，P=0.043)。兩組患者的實驗室檢查特點詳見表3。

表3 COVID-19 患者和非COVID-19 病毒性肺炎患者的實驗室檢查特點

4 討論

COVID-19 患者常有淋巴細胞水平的下降，目前報道30%-- 83.2%不等[7-9]，李丹等觀察到危重型患者淋巴細胞絕對值明顯低于普通患者和重癥患者[10]；而同樣為冠狀病毒家族感染的SARS 患者中，也有外周血淋巴細胞的減少，且有報道分析CD4+及CD8+的T 淋巴細胞亞群的絕對計數(shù)均明顯降低，其中重型患者降低尤為顯著[11,12]。

外周血淋巴細胞和單核細胞反映了機體的免疫環(huán)境[13,14]，在感染狀態(tài)下，機體的免疫平衡狀態(tài)被打破，可能導(dǎo)致炎癥細胞比例的變化。LMR 作為一項簡便、快速的指標(biāo)能反映全身炎癥反應(yīng)與免疫狀態(tài)，目前多個文獻報道，LMR 與感染、腫瘤、冠狀動脈狹窄、急性腦梗、急性胰腺炎等多種疾病的嚴重程度及預(yù)后相關(guān)[15-17]。

本文結(jié)果提示COVID-19 患者的LMR 水平高于非COVID-19病毒性肺炎患者，且有統(tǒng)計學(xué)差異。這一結(jié)果似乎提示普通型COVID-19 的炎癥反應(yīng)程度低于其他病毒性肺炎，這并不是我們預(yù)期的差異。筆者考慮可能有如下原因：(1)本研究納入的均為普通型患者，且均為診斷初期一周以內(nèi)的數(shù)據(jù)，反映的是疾病早期的情況，提示COVID-19 患者早期炎癥狀態(tài)并不比其他病毒性肺炎更嚴重。(2)同期被留觀的非COVID-19病毒性肺炎患者均被投以奧司他韋治療(雖然未檢測甲流，但同期為甲型流感流行季節(jié))，而COVID-19 無特效治療；所有入組的COVID-19 患者疾病的轉(zhuǎn)歸均較好，無一例發(fā)展為重癥患者，說明LMR 水平無明顯低下的患者，經(jīng)對癥處理也能獲的較好的預(yù)后。這也提示COVID-19 在普通型患者上炎癥反應(yīng)可能要低于甲流患者。

對SARS 的尸檢發(fā)現(xiàn)，患者淋巴結(jié)的淋巴細胞密度降低、淋巴濾泡縮小，骨髓粒細胞系統(tǒng)增生減退[18]。根據(jù)目前的文獻報道證據(jù)，推測冠狀病毒感染后淋巴細胞降低的原因可能有：(1)病毒直接攻擊淋巴細胞及其亞群；(2)可能是病毒的某種成分有骨髓抑制作用，導(dǎo)致淋巴細胞下降；(3)重癥患者感染性休克時外周淋巴細胞凋亡數(shù)量上升[19]。

在感染過程過，內(nèi)毒素可以激活單核細胞，使其釋放促炎細胞因子如TNF-α 和IL-6，研究發(fā)現(xiàn)[20]，單核細胞凋亡率≤50%的患者死亡率明顯高于凋亡率＞50%的患者；感染性休克時，單核細胞的早期凋亡預(yù)示著較好的臨床預(yù)后。因此，筆者預(yù)期LMR 的水平應(yīng)能反應(yīng)COVID-19 患者的疾病嚴重程度及預(yù)后，但這還需要更大量的數(shù)據(jù)來證實。

LDH 是糖酵解途徑中的一種酶，廣泛存在于全身組織，主要分布于腎臟、心肌、骨骼肌、肝細胞、肺中。組織中酶活力比血清中高1000 倍，少量組織壞死時，便可在血液中測出此酶的明顯升高。目前文獻報道，廣泛認為在重癥肺炎，亞急性肝衰竭，特發(fā)性肌炎等疾病中，隨著病情的嚴重LDH 水平持續(xù)升高，和輕癥患者比差異顯著，并且與預(yù)后相關(guān)[21]。本文結(jié)果顯示，COVID-19 的LDH 水平明顯低于非COVID-19 病毒性肺炎，這可能也提示普通型COVID-19 的炎癥程度要低于同期留觀的非COVID-19 病毒性肺炎。結(jié)合前訴LMR 指標(biāo)的分析，LMR 和LDH 共同反映出普通型COVID-19 患者在炎癥反應(yīng)方面并不比其他病毒性肺炎的炎癥更嚴重。

γ-GT 廣泛分布于人體組織中，腎內(nèi)最多，其次為胰腺和肝。在肝內(nèi)主要分布于肝細胞胞漿和肝內(nèi)膽管上皮中，正常人血清中γ-GT 主要來自肝臟[24]。ALT 主要存在于各種細胞中，尤以肝細胞為最，因此轉(zhuǎn)氨酶(尤其是ALT)是急性肝細胞損害的敏感標(biāo)志。本研究結(jié)果顯示，COVID-19 患者和非COVID-19 病毒性肺炎患者相比γ-GT 有顯著升高，而ALT雖然較非COVID-19 病毒性肺炎患者有所升高，但并沒有顯著差異。這一結(jié)果提示γ-GT 的升高可能不是來源于肝臟。結(jié)合LMR 和LDH，普通型COVID-19 患者炎癥程度較非COVID-19 病毒性肺炎患者輕，但確出現(xiàn)γ-GT 的差異性升高，推測2019-nCoV 除了與肺組織高親和外，也能早期感染人體其他組織，特別是腎臟。有文獻報道，2019-nCoV 可利用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶 ACE2 受體進入人體細胞[25]，而ACE2 主要存在于心臟、腎臟和睪丸，在腎臟存在于所有血管內(nèi)皮細胞和近端腎小管上皮細胞，這可能是COVID-19 早期γ-GT 增高的原因?？傊?，疾病早期我們可以關(guān)注γ-GT 的水平，這可能是和其他非COVID-19 病毒性肺炎的一個重要區(qū)別。

綜上所述，普通型COVID-19 的LMR 下降及LDH 增高并不比一般非COVID-19 病毒性患者更嚴重。普通型COVID-19 炎癥程度要輕于一般非COVID-19 病毒性肺炎。COVID-19 指南上關(guān)于淋巴細胞下降或正?？赡懿⒉皇荂OVID-19 的特征性表現(xiàn)；在排除其他導(dǎo)致γ-GT 升高的基礎(chǔ)性疾病后，γ-GT 升高可能是COVID-19 早期的實驗室檢查特征性表現(xiàn)。但由于兩組均為普通型患者，均無進展為重癥的患者，期待更多的臨床分層數(shù)據(jù)，來證實筆者的想法。