二甲雙胍與阿卡波糖對(duì)2型糖尿病合并甲亢患者的療效比較

王脈桃

（湖南省郴州市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖南 郴州 423000）

內(nèi)分泌與代謝系統(tǒng)疾病中有兩大常見?。杭谞钕俟δ芸哼M(jìn)癥（甲亢）與糖尿病，此兩種疾病在臨床表現(xiàn)及發(fā)病機(jī)理等方面均存在一定程度的的相似之處，且已證實(shí)兩者之間有著共同的遺傳和免疫學(xué)基礎(chǔ)[1]，因此在臨床首診過程中易造成一定程度的漏診或誤診。在臨床上，我們常發(fā)現(xiàn)2型糖尿病與甲亢合并存在的病患，它們所出現(xiàn)的癥狀有相似之處，并且疾病本身相互影響，從而使病情加重，在治療時(shí)需同時(shí)兼顧兩病才能收到滿意療效[2]。近年來，較多研究提示腸道內(nèi)部分菌群在2型糖尿病發(fā)生與發(fā)展中起一定的作用；而甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者也易出現(xiàn)胃腸道癥狀。以往認(rèn)為阿卡波糖主要是降低餐后血糖高峰，同時(shí)也在一定程度上降低空腹血糖，而二甲雙胍以降低空腹血糖為主[3]。而二者對(duì)腸道菌群均有不同程度的調(diào)節(jié)，但目前對(duì)此兩種藥物在治療2型糖尿病合并甲亢患者的降糖效果及其與腸道菌群的研究不多，選擇何種藥物作為此類患病人群的一線治療尚未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，本次研究選擇阿卡波糖及二甲雙胍治療，對(duì)比分析研究對(duì)象中腸道菌群變化及血糖的控制情況，為2型糖尿病合并甲亢的相關(guān)臨床藥物治療的選擇提供參考。

1 材料與方法

1.1 一般資料

本次研究對(duì)象為我院2018-01～2020-01收治的2型糖尿病合并甲亢的52例病人，入組研究的病例符合以下標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有病人均屬自愿參加，并簽署知情同意書；（2）糖尿病的診斷符合WHO規(guī)定的2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，7.5%≤HbA1c≤11.0%；19kg/m2≤BMI≤24kg/m2；排除其它因素所導(dǎo)致的血糖升高；入組前1月未曾服用降糖制劑、活菌劑，抗生素等；（3）甲亢的診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)臨床癥狀及甲狀腺功能測(cè)定為準(zhǔn)；（4）排除感染、中度或重度心功能障礙或肝腎功能障礙、過敏、胃腸道疾病、自身免疫性疾病以及其他內(nèi)分泌系統(tǒng)等相關(guān)疾病。所有研究對(duì)象中：男性22例，女性30例，年齡25～60歲，平均年齡47.5±1.5歲。兩組的年齡、性別、治療前空腹及餐后血糖水平及甲狀腺激素水平、治療前腸道目標(biāo)菌群檢出值均無差異（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

1.2.1 飲食情況所納入研究的病人入院后均進(jìn)行規(guī)范統(tǒng)一的糖尿病及甲亢疾病知識(shí)宣教，住院期間進(jìn)行定量飲食，按25 kcal/kg熱量計(jì)算，但二者均為高代謝、高消耗性疾病，因此入組病人的飲食熱量比常規(guī)多增加5～10 kcal/kg，并輔以富含維生素等食物。

1.2.2 甲亢治療 初治期甲巰咪唑（德國默克公司生產(chǎn)）每日30mg，每4wk復(fù)查甲功，減少甲巰咪唑5～10mg。

1.2.3 給藥方式 阿卡波糖組給予服用阿卡波糖劑量為50mg，3次/d，3d后調(diào)整為100mg，3次/d（杭州中美華東制藥生產(chǎn)）；二甲雙胍組給予服用二甲雙胍劑量為0.5g，3次/d，3d后調(diào)整為100mg，3次/d（江蘇豪森藥業(yè)）；兩組3d后均不再調(diào)整藥物劑量，療程共12wk。

1.3 指標(biāo)檢測(cè)

1.3.1 血糖檢測(cè) 血糖測(cè)定采用葡萄糖氧化酶法。分別在治療前以及開始治療后的每4wk分別于空腹及餐后2h檢測(cè)，抽取肘前靜脈血5mL，使用西門子全自動(dòng)生化檢測(cè)儀2400進(jìn)行測(cè)定。

1.3.2 腸道菌群指標(biāo)檢測(cè) 采用平板活菌計(jì)數(shù)培養(yǎng)法。分別于治療前及經(jīng)過治療后12wk留取兩組病人新鮮糞便0.1g，無菌密封，并在30min內(nèi)送檢，等量加入大便稀釋液4mL后采用振蕩器制備勻漿，按10倍連續(xù)稀釋法倍比稀釋至10-8，取50～100 μL標(biāo)本，分別于接種于相應(yīng)培養(yǎng)基上培養(yǎng)（檢測(cè)雙歧桿菌采用改良的自制BS培養(yǎng)基，乳酸桿菌采用自制的LBS培養(yǎng)基，腸桿菌采用中國藍(lán)瓊脂培養(yǎng)基，腸球菌采用腸球菌顯色培養(yǎng)基），將接種后的BS及LBS平板于厭氧罐37℃中培養(yǎng)48h；中國藍(lán)瓊脂及腸球菌顯色平板予37℃普通培養(yǎng)24h。達(dá)到檢測(cè)時(shí)間后對(duì)各培養(yǎng)基的菌群進(jìn)行菌落鑒定，并對(duì)目標(biāo)均進(jìn)行定量檢測(cè)[4]。

2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)組間腸道菌群檢出值及血糖水平比較采用方差分析進(jìn)行比較分析。計(jì)量結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

在研究過程中阿卡波糖組1例病人，二甲雙胍組3例病人因病人原因?qū)е率гL，共計(jì)4例。

3.1 降糖療效比較

結(jié)果顯示兩組在治療后血糖均有下降，但從總體趨勢(shì)來看阿卡波糖調(diào)控血糖作用更明顯（見圖1，2）。

其中空腹血糖結(jié)果顯示：在治療第4wk，第8wk時(shí)阿卡波糖組空腹血糖值雖均高于二甲雙胍組，但兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是在治療第12wk時(shí)阿卡波糖組空腹血糖值低于二甲雙胍組（P<0.05）。餐后血糖結(jié)果顯示：在治療4wk，8wk，12wk時(shí)兩組之間的比較，結(jié)果顯示阿卡波糖組餐后2h血糖值均較二甲雙胍組低（P<0.05）（見表1）。

表1 兩組患者血糖控制情況（，n）

表1 兩組患者血糖控制情況（，n）

images/BZ_101_512_2763_728_2825.png治療前12.5±1.2images/BZ_101_945_2763_1161_2825.pngimages/BZ_101_1161_2763_1377_2825.pngimages/BZ_101_728_2763_945_2825.png21.2±2.016.2±1.8 4wk 10.4±1.2images/BZ_101_1377_2763_1594_2825.png8wk 9.0±1.0images/BZ_101_1594_2763_1810_2825.png14.1±1.8images/BZ_101_1810_2763_2026_2825.pngimages/BZ_101_2026_2763_2242_2825.png11.5±1.6 12wk 7.0±0.8images/BZ_101_272_2931_512_3037.pngimages/BZ_101_512_2931_728_3037.pngimages/BZ_101_728_2931_945_3037.pngimages/BZ_101_945_2931_1161_3037.pngimages/BZ_101_1161_2931_1377_3037.png分組阿卡波糖組（n=25）F值images/BZ_101_1594_2931_1810_3037.pngimages/BZ_101_1810_2931_2026_3037.pngimages/BZ_101_2026_2931_2242_3037.pngimages/BZ_101_512_3099_728_3160.pngimages/BZ_101_272_3099_512_3160.png0.349images/BZ_101_728_3099_945_3160.png1.740images/BZ_101_945_3099_1161_3160.png2.952images/BZ_101_1161_3099_1377_3160.png4.816images/BZ_101_1377_2931_1594_3037.pngimages/BZ_101_1377_3099_1594_3160.png0.368images/BZ_101_1594_3099_1810_3160.png11.57images/BZ_101_1810_3099_2026_3160.png8.572images/BZ_101_2026_3099_2242_3160.png23.64

3.2 腸道菌群比較

兩組經(jīng)治療12wk后，二甲雙胍組厭氧菌屬（雙歧桿菌、乳酸桿菌）檢出值與本組治療前相比升高（t＝7.871、2.359，P＜0.05）；需氧菌屬（腸桿菌、腸球菌）檢出值與該組治療前相比下降（t＝5.107、6.906，P＜0.05）。阿卡波糖組厭氧菌屬（雙歧桿菌、乳酸桿菌）的檢出值與本組治療前相比升高（t＝19.735、5.196，P＜0.05），需氧菌屬（腸桿菌、腸球菌）檢出值與該組治療前相比下降（t＝11.280、19.959，P＜0.05）；阿卡波糖組與二甲雙胍組治療后相比，厭氧菌屬（雙歧桿菌、乳酸桿菌）的檢出值更高，（t＝11.621、2.789，P＜0.05）；需氧菌屬（腸桿菌、腸球菌）檢出值更低（t＝5.702、12.539，P＜0.05）（見表 2）。

表 2 兩組腸道菌群變化情況的對(duì)比（）

表 2 兩組腸道菌群變化情況的對(duì)比（）

厭氧菌組 別images/BZ_102_975_1035_1292_1122.pngimages/BZ_102_1292_1035_1609_1122.pngimages/BZ_102_1609_1035_1926_1122.png阿卡波糖組images/BZ_102_622_1210_975_1297.pngimages/BZ_102_1292_1210_1609_1297.pngimages/BZ_102_975_1210_1292_1297.pngimages/BZ_102_1609_1210_1926_1297.pngimages/BZ_102_270_1297_622_1472.pngimages/BZ_102_622_1385_975_1472.png治療前治療前images/BZ_102_975_1385_1292_1472.png6.56±0.51 6.60±0.50images/BZ_102_1292_1385_1609_1472.png5.63±0.88 5.87±0.68images/BZ_102_1609_1385_1926_1472.png需氧菌10.63±0.68 10.46±0.68腸球菌9.22±0.46 6.58±0.47 9.45±0.31 8.49±0.58

4 討論

2型糖尿病是一種內(nèi)分泌代謝性疾病，是由胰島素分泌相對(duì)不足為主要機(jī)理所引起的代謝紊亂性疾病，“三多一少”是糖尿病早期的典型臨床表現(xiàn)，而隨著病程延長，胃腸道易受累，進(jìn)而引起如便秘、腹瀉等一系列臨床表現(xiàn)，稱之為糖尿病性胃腸病變[5]。甲亢是由于甲狀腺激素分泌異常增多所引起的多系統(tǒng)代謝紊亂為表現(xiàn)的一種自身免疫性疾病，常伴有不同程度的糖代謝異常和消化系統(tǒng)癥狀，其與糖尿病存在某些相似的癥狀，譬如：多食、消瘦、大便次數(shù)增多等。甲亢和糖尿病之間的關(guān)系很早之前受到密切的關(guān)注，而且臨床上兩者并存的情況并不少見[6]，日本一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，甲亢合并糖尿病的發(fā)病率在1%～57%；而糖尿病合并甲亢的發(fā)病率在23%～38%，并有上升趨勢(shì)。有報(bào)道稱：最高約57%的甲狀腺功能亢進(jìn)病人可出現(xiàn)糖耐量減退，這其中會(huì)有一部分病人血糖升高，引起繼發(fā)性糖尿病[7]。所以當(dāng)糖尿病合并甲亢時(shí)，兩種疾病疊加，使治療變得更加棘手，血糖調(diào)整難度增加，更甚者會(huì)誘發(fā)酮癥酸中毒。因此目前多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為，糖尿病合并甲亢時(shí)，宜綜合治療糖尿病及甲亢[8]，以取得更好療效。

目前我國上市的口服降糖藥主要包含6類，而針對(duì)各種不同的降糖藥物選擇已有較多研究，也已達(dá)成專家共識(shí)。二甲雙胍作為指南推薦的一線用藥，首選用于臨床2型糖尿病病人，而阿卡波糖因其降糖機(jī)制適合中國人的膳食特點(diǎn)，也被臨床普遍使用，但對(duì)于此兩種藥物在治療2型糖尿病合并甲亢這一特殊群體的降糖效果及其相關(guān)聯(lián)器官癥候群的研究不多，譬如腸道癥狀的影響，腸道菌群改變等等均尚未有深入研究。

眾所周知，在人體的胃腸道內(nèi)腸道菌群中，雙歧桿菌、乳酸桿菌是屬于優(yōu)勢(shì)菌群，它們?cè)趥€(gè)體免疫、腸道保護(hù)、消化等方面具有重要生理功能。目前針對(duì)2型糖尿病與腸道菌群的相關(guān)研究也在逐步受到重視。有研究表明，在2型糖尿病病人腸道菌群中擬桿菌屬的數(shù)量明顯減少，從而影響腸壁的通透性，而導(dǎo)致脂多糖吸收增加，進(jìn)一步誘發(fā)炎癥反應(yīng)，加重胰島素抵抗。而在甲亢病人人群中，過多分泌的甲狀腺激素可加速糖原分解等生化改變，進(jìn)而導(dǎo)致糖尿病加重或糖耐量異常。甲狀腺激素作用于腸道的過程，腸道菌群或許扮演了某種角色，目前研究并不多，所以甲狀腺功能亢進(jìn)癥與腸道菌群的關(guān)系還有待后期的研究進(jìn)一步論證。

本實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果顯示兩組病人空腹血糖隨時(shí)間變化的趨勢(shì)大致相同，空腹血糖皆有下降。雖然在治療早期，降低空腹血糖的作用二甲雙胍更勝一籌，但在后期12wk時(shí)阿卡波糖空腹血糖控制情況更優(yōu)；而餐后2h血糖兩組測(cè)量指標(biāo)隨時(shí)間的變化均呈下降趨勢(shì)，其中阿卡波糖組降低餐后2h血糖的效果明顯優(yōu)于二甲雙胍組。我們考慮糖尿病合并甲狀腺功能亢進(jìn)癥時(shí)，重要的代謝機(jī)制是甲狀腺激素導(dǎo)致代謝加快，易饑多食癥狀加重，消化道對(duì)葡萄糖的攝取和吸收增加，血糖升高[9]。而阿卡波糖可通過抑制腸道上皮細(xì)胞內(nèi)α-糖苷酶，影響其它酶成分反應(yīng)，進(jìn)而使葡萄糖的形成速度及腸內(nèi)吸收均減慢，從而產(chǎn)生調(diào)節(jié)血糖的作用。所以，從作用機(jī)制來看，相比于二甲雙胍促進(jìn)外周組織利用葡萄糖等機(jī)制，阿卡波糖更適用于2型糖尿病合并甲亢的降糖治療。

同時(shí)我們研究發(fā)現(xiàn)：對(duì)腸道菌群的影響方面，兩組治療后阿卡波糖組優(yōu)勢(shì)菌群較二甲雙胍組明顯增加。我們分析：腸道細(xì)菌主要為厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門三大類[10]，以厭氧菌為主，其中雙歧桿菌和乳酸桿菌是腸道菌群中的主要生理性益生菌，具有抗氧化應(yīng)激等作用。研究表明[11]雙歧桿菌數(shù)量與胰島素分泌增加及糖耐量水平改善呈正相關(guān)。當(dāng)糖尿病病人體內(nèi)益生菌菌群減少至一定程度后，可能會(huì)使需氧致病菌（腸球菌、腸桿菌）等增加。而2型糖尿病合并甲狀腺功能亢進(jìn)癥病人進(jìn)食量增加，阿卡波糖作為一種假性四酶，能抑制腸道內(nèi)糖降解，腸道內(nèi)碳水化合物增多，為厭氧菌提供更多的消化底物[12，13]，使雙歧桿菌、乳酸桿菌等益生菌數(shù)量增加。這與我們研究的結(jié)果在理論機(jī)制上是一致的。

結(jié)合以上2型糖尿病合并甲亢的代謝紊亂及這兩種藥物作用機(jī)制的差別，我們分析認(rèn)為：2型糖尿病合并甲亢的病人通常多食易饑癥狀更明顯，進(jìn)食量大，而我國膳食中含有較多碳水化合物，這恰恰符合阿卡波糖降糖機(jī)理，在病人使用阿卡波糖后延緩了餐后多糖的吸收，降低了餐后血糖的高峰，因此對(duì)餐后血糖的控制效果占優(yōu)勢(shì)。而早期二甲雙胍組空腹血糖值相對(duì)較低，可能與二甲雙胍促進(jìn)外周組織對(duì)葡萄糖的利用，增強(qiáng)胰島素的敏感性等機(jī)理相關(guān)；但隨著阿卡波糖組餐后血糖下降，糖毒性減低，且腸道菌群的改變，胰島素抵抗得到改善，從而進(jìn)一步使空腹血糖下降更明顯。如此可以看出：在整個(gè)治療過程中，阿卡波糖不僅降糖療效更佳，且對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)作用優(yōu)勢(shì)明顯，甚至可能對(duì)病人的血脂代謝及其它系統(tǒng)產(chǎn)生影響，還有待后期進(jìn)一步研究。