心房高頻事件負(fù)荷與臨床結(jié)局的研究進(jìn)展

於健強(qiáng) 曾春來(lái)

近年來(lái)，心內(nèi)植入裝置（cardiac implantable electronic device，CIED）越來(lái)越多地應(yīng)用于心臟疾病的治療。2009 年一項(xiàng)全球調(diào)查顯示，參與調(diào)查的61個(gè)國(guó)家植入CIED 的數(shù)量約為130 萬(wàn)[1]。有心房電極的CIED 可通過(guò)長(zhǎng)期持續(xù)的節(jié)律監(jiān)測(cè)檢測(cè)到無(wú)癥狀且難以在常規(guī)心電圖上發(fā)現(xiàn)的快速性房性心律失常（atrial tachyarrhythmia，AT）事件[包括房性心動(dòng)過(guò)速、心房撲動(dòng)、心房顫動(dòng)（atrial fibrillation，AF）]，這些事件被稱(chēng)為心房高頻事件（atrial high rate episode，AHRE），也被稱(chēng)為亞臨床心房顫動(dòng)（subclinical atrial fibrillation，SCAF）或 CIED 檢測(cè)到的 AT/AF[2-4]。目前已有研究發(fā)現(xiàn)AHRE 與卒中、心力衰竭等臨床結(jié)局密切相關(guān)[5-6]，但是關(guān)于AHRE 負(fù)荷與這些臨床結(jié)局的關(guān)系目前尚不清楚。現(xiàn)就AHRE 的流行病學(xué)及危險(xiǎn)因素、AHRE 負(fù)荷的定義及其與血栓栓塞事件（thromboembolism event，TE）和心血管疾病的關(guān)系、AHRE 的預(yù)防手段作一綜述。

1 AHRE 的流行病學(xué)及危險(xiǎn)因素

由于不同研究對(duì)于研究對(duì)象的納入標(biāo)準(zhǔn)有所不同，AHRE 的發(fā)生率在各個(gè)研究中也各有差異。IMPACT 研究對(duì)2 424 例植入CIED 且無(wú)AF 病史的患者進(jìn)行了平均1.9 年的隨訪，發(fā)現(xiàn)19.3%的研究對(duì)象檢測(cè)到了AHRE[7]。ASSERT 研究納入了2 455例植入CIED、＞65 歲、有高血壓病史但無(wú)AF 或心房撲動(dòng)病史的老年患者，經(jīng)過(guò)平均2.5 年的隨訪，共有36.4%的研究對(duì)象檢測(cè)到了SCAF[8]。TRENDS 研究納入了2 486 例植入CIED 并至少有1 項(xiàng)卒中風(fēng)險(xiǎn)因素（包括充血性心力衰竭、高血壓、年齡≥65歲、糖尿病或既往卒中史）的患者進(jìn)行前瞻性觀察，經(jīng)過(guò)平均1.4 年的隨訪，共有47%的研究對(duì)象通過(guò)CIED 檢測(cè)到了AT/AF 事件[4]?？偟膩?lái)說(shuō)，在植入了CIED 的人群中，AHRE 的發(fā)生率約為10%～50%。

目前已有不少研究對(duì)AHRE 的危險(xiǎn)因素進(jìn)行了探索。有研究表明，在植入雙腔起搏器且無(wú)AF 病史的患者中，心室起搏比例≥50%使AHRE 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)升高了1.87 倍[9]，而心房起搏比例≥50%使AHRE 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)升高了 3.48 倍[10]。Ugurlu 等[11]證實(shí)CHA2DS2-VASc 評(píng)分每增加1 分、左心房舒張末期直徑每增加1 mm、心房電極閾電位每上升0.1 V，SCAF 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)便相應(yīng)升高 32.5%、59.6%和14.6%。Rubio 等[12]發(fā)現(xiàn)在CIED 植入前，心電圖上記錄到的長(zhǎng)P 波時(shí)間及房間傳導(dǎo)阻滯能強(qiáng)有力地預(yù)測(cè)AHRE 的發(fā)生。Pastori 等[13]研究表明既往AF 病史、高齡、炎癥指標(biāo)（C 反應(yīng)蛋白和白細(xì)胞）較高是AHRE 的危險(xiǎn)因素。也有其他研究表明高血壓、靜息心率快、動(dòng)脈硬化及內(nèi)皮功能障礙是AHRE 的危險(xiǎn)因素[14-16]。綜上，各研究發(fā)現(xiàn)的AHRE 危險(xiǎn)因素種類(lèi)較多且研究側(cè)重各有不同，故仍需進(jìn)一步研究來(lái)全面探索AHRE 的危險(xiǎn)因素。

2 AHRE 負(fù)荷的定義

AHRE 負(fù)荷目前尚無(wú)統(tǒng)一明確的定義，不同的研究對(duì)于AHRE 負(fù)荷的測(cè)量方法各有不同。有些研究以AHRE 持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)短表示AHRE 負(fù)荷，有些研究則通過(guò)記錄一段時(shí)間內(nèi)AHRE 發(fā)生總時(shí)間表示AHRE 負(fù)荷，也有研究通過(guò)AHRE 數(shù)量來(lái)表示AHRE負(fù)荷：Witt 等[17]將 AHRE 持續(xù)時(shí)間按照＜6 min、6 min～24 h、＞24 h 將研究對(duì)象分為無(wú) AHRE 組、短AHRE 組、長(zhǎng) AHRE 組；Nishinarita 等[18]將患者依據(jù)其AHRE 在6 個(gè)月內(nèi)發(fā)生的總時(shí)間0、≤22 h、＞22 h分為零負(fù)荷組、低負(fù)荷組、高負(fù)荷組；ASSERT 研究中將隨訪過(guò)程中記錄到患者的SCAF 數(shù)量根據(jù)其四分位數(shù)分為4 組，然后分別比較了各組的TE 年平均發(fā)生率[3]。

3 AHRE 負(fù)荷與TE

早在2003 年，MOST 研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)AHRE≥5 min 的患者卒中或死亡的風(fēng)險(xiǎn)升高了2.79 倍[5]。Witt 等[17]的研究納入了304 例進(jìn)行了心臟再同步化治療且無(wú)AF 病史的患者，按照AHRE 最長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間＜6 min、6 min～24 h、＞24 h 將研究對(duì)象分為無(wú)AHRE 組、短AHRE 組和長(zhǎng)AHRE 組，經(jīng)過(guò)平均4.8年的隨訪，3 組TE 的年平均發(fā)生率分別為1.4%、1.8%（P=0.65）和4.0%（P=0.03）。結(jié)果表明，AHRE＞24 h 與 TE 顯著相關(guān)。ASSERT 研究[8]、IMPACT 研究[7]以及Capucci 等[19]的研究也得出了相似結(jié)論。此外，Miyazawa 等[20]發(fā)現(xiàn)當(dāng) AHRE＞24 h 時(shí)，CHA2DS2-VASc 評(píng)分對(duì)TE 的預(yù)測(cè)能力得到明顯提升，而當(dāng)AHRE＞5 min 時(shí)，其預(yù)測(cè)能力并沒(méi)有明顯改變。

TRENDS 研究納入2 486 例植入CIED 的患者進(jìn)行前瞻性觀察，并按照CIED 記錄到的AT/AF 事件在既往30 d 中1 d 內(nèi)最大的總時(shí)間為0、＜5.5 h、＞5.5 h 將患者分為零負(fù)荷組、低負(fù)荷組、高負(fù)荷組[4]。經(jīng)過(guò)平均1.4 年的隨訪，3 組TE 的年平均發(fā)生率分別為1.1%、1.1%和2.4%。與零負(fù)荷組比較，低負(fù)荷組與高負(fù)荷組調(diào)整后的風(fēng)險(xiǎn)比分別為0.98 和2.20。Shanmugam 等[21]按照記錄到的AHRE 每日平均累計(jì)時(shí)長(zhǎng)為 0、＜3.8 h、＞3.8 h 將 560 例接受了心臟再同步化治療的心力衰竭患者分為零負(fù)荷組、低負(fù)荷組和高負(fù)荷組。結(jié)果表明，與零負(fù)荷組比較，低負(fù)荷組與高負(fù)荷組發(fā)生TE 的風(fēng)險(xiǎn)比分別為4.3（P=0.11）和 9.4（P=0.006）。同樣，SOS AF Project 發(fā)現(xiàn)CIED 檢測(cè)到的AF 最大每日累計(jì)時(shí)長(zhǎng)≥1 h 的患者卒中風(fēng)險(xiǎn)升高了 2.11 倍（P=0.008）[22]。也有研究根據(jù)AHRE 在 1 年內(nèi)的總時(shí)間為 0、＜18 d、＞18 d 將研究對(duì)象分為零負(fù)荷組、低負(fù)荷組和高負(fù)荷組，并且發(fā)現(xiàn)1 年中AHRE 總時(shí)間每增加1 d，發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)便升高1.01 倍[23]。

上述研究發(fā)現(xiàn)，TE 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨著AHRE 負(fù)荷增加而增加，但是AHRE 低負(fù)荷與TE 的關(guān)系尚不清楚。2014 年加拿大心血管學(xué)會(huì)相關(guān)指南推薦SCAF 持續(xù)時(shí)間≥24 h，年齡≥65 歲或 CHADS2評(píng)分≥1 分的患者采用口服抗凝藥物治療（低質(zhì)量等級(jí)）[24]；2017 年歐洲心律協(xié)會(huì)提出需要更多的研究以明確AHRE≥5 min 是否具有長(zhǎng)期抗凝的指征[25]；2019 年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)聲明目前仍缺乏可明確啟動(dòng)口服抗凝藥物治療的SCAF 負(fù)荷指標(biāo)[26]。故未來(lái)仍需進(jìn)一步研究以確定使TE 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯升高的AHRE 閾值來(lái)更好地指導(dǎo)臨床決策。

然而，一些研究結(jié)果表明AHRE 與TE 在時(shí)間關(guān)系上并沒(méi)有十分緊密的聯(lián)系。ASSERT 研究中僅有 21.6%的患者在 TE 發(fā)生前 3 個(gè)月記錄到了SCAF[3]。同樣，TRENDS 研究發(fā)現(xiàn)僅有27.5%的患者在TE 發(fā)生前1 個(gè)月記錄到了AT/AF 事件[27]。IMPACT 研究發(fā)現(xiàn)29.0%的TE 患者在事件發(fā)生前記錄到AT，13.0%的患者在事件發(fā)生后記錄到AT，58.0%的患者未記錄到AT[28]。因此，AHRE 與TE 之間可能并不存在直接的因果關(guān)系[29]。Freedman 等[30]提出AHRE 可能是某種潛在心房疾病的標(biāo)志，而這種心房疾病可導(dǎo)致血栓形成，所以AHRE 也許僅僅只是TE 的一種危險(xiǎn)因素。

4 AHRE 負(fù)荷與心血管疾病

盡管ASSERT 研究結(jié)果顯示AHRE 與心肌梗死、心力衰竭惡化等無(wú)明顯相關(guān)[3]，但有更多研究發(fā)現(xiàn)AHRE 與心血管疾病之間存在緊密聯(lián)系。Marinheiro 等[6]對(duì)植入起搏器且無(wú)AF 病史的患者平均隨訪 24 個(gè)月后，發(fā)現(xiàn) AHRE（+）組與 AHRE（-）組新發(fā)心力衰竭的發(fā)生率分別為41%和10%。Boehmer等[31]的研究證實(shí)在AHRE 發(fā)生后，心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)較AHRE 發(fā)生前明顯升高。Nishinarita 等[18]納入了104 例植入了雙腔起搏器且無(wú)AF 病史的患者，并根據(jù)記錄到的AHRE 在6 個(gè)月內(nèi)的總時(shí)間0、≤22 h、＞22 h 將其分為零負(fù)荷組、低負(fù)荷組、高負(fù)荷組。結(jié)果顯示，與零負(fù)荷組比較，高負(fù)荷組心力衰竭惡化的風(fēng)險(xiǎn)升高了7.9 倍，而低負(fù)荷組的風(fēng)險(xiǎn)并未明顯升高。Wong 等[32]從 ASSERT 研究中納入了 415 例在第1 年隨訪過(guò)程中SCAF 持續(xù)時(shí)間＞6 min 但≤24 h的研究對(duì)象。在之后的隨訪過(guò)程中，SCAF 進(jìn)展至＞24 h 的患者因心力衰竭導(dǎo)致入院的風(fēng)險(xiǎn)升高了3.68 倍。但是，Nishinarita 等[18]研究樣本量較小，而Wong 等[32]因未將SCAF 零負(fù)荷的對(duì)象納入研究而只能進(jìn)行SCAF 高負(fù)荷與低負(fù)荷之間的比較，均有一定程度的局限性，故目前仍需更大規(guī)模、分組更合理的研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證AHRE 負(fù)荷與心力衰竭的關(guān)系。

Vergara 等[33]研究納入了2 435 例植入除顫器的患者，并將每例患者隨訪過(guò)程中的心電記錄以30 d作為1 個(gè)間隔劃分。結(jié)果顯示，在每個(gè)間隔中，出現(xiàn)AHRE 是室性心律失常發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。然而隨著AHRE 負(fù)荷的增加，發(fā)生室性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)卻逐漸降低，這提示AHRE 負(fù)荷與室性心律失常并不呈正相關(guān)以及AHRE 可能對(duì)室性心律失常具有快速效應(yīng)。Upadhyay[34]認(rèn)為可能是房性心律失常持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)導(dǎo)致了代償機(jī)制，比如交感-迷走神經(jīng)平衡的改變或者AF 誘導(dǎo)的離子通道的電重塑，這些過(guò)程降低了室性心律失常發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。Pastori 等[35]對(duì)856 例植入CIED 的患者平均隨訪了37 個(gè)月，發(fā)現(xiàn)AHRE≥24 h 的患者較之AHRE ≥5 min 的患者其主要心血管不良事件（包括心肌梗死、急性心力衰竭、威脅生命的室性心律失常）的發(fā)生率更高（1.13%/ 年比 0.63%/ 年，P=0.030）。Jacobsson 等[36]則發(fā)現(xiàn)AHRE 負(fù)荷每增加10%，發(fā)生結(jié)局事件（死亡、心臟移植、除顫器正確的放電治療）的風(fēng)險(xiǎn)便升高1.1 倍。

盡管以上的研究并無(wú)法證實(shí)AHRE 與心血管疾病之間直接的因果關(guān)系，但可發(fā)現(xiàn)AHRE 標(biāo)志著心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的升高，且這種風(fēng)險(xiǎn)大部分情況下與AHRE 負(fù)荷呈正相關(guān)。因此，臨床醫(yī)師有必要對(duì)AHRE 高負(fù)荷的患者予以重視。

5 AHRE 的預(yù)防手段

關(guān)于如何降低AHRE 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，相關(guān)研究不多，也尚無(wú)指南提出具體方案。有研究證實(shí)每天服用阿托伐他汀20 mg 可使植入起搏器的患者發(fā)生AHRE≥10 min 的風(fēng)險(xiǎn)降低67%，并且能有效預(yù)防左心房擴(kuò)大[37]。也有研究將植入雙腔起搏器的患者分為觀察組與常規(guī)組，對(duì)常規(guī)組予以常規(guī)對(duì)癥治療，觀察組在常規(guī)組基礎(chǔ)上予以穩(wěn)心顆粒治療，結(jié)果顯示，常規(guī)組AHRE 的發(fā)生率高于觀察組（36.7%比10.0%）,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[38]。陳康玉等[39]指出與傳統(tǒng)雙極導(dǎo)線比較，應(yīng)用四極導(dǎo)線可降低心臟再同步化治療除顫器植入患者AHRE 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。Biffi等[15]的研究結(jié)果顯示當(dāng)心臟再同步化治療除顫器植入患者平均心率＞68 次/min 時(shí)，心室起搏可升高AHRE 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。因此，研究者推薦接受了心臟再同步化治療的患者首選低心率的VDD 模式。Guerra等[40]發(fā)現(xiàn)植入除顫器的患者每日活動(dòng)≥3.5 h 能使AHRE≥6 min 的風(fēng)險(xiǎn)降低38%，同時(shí)令A(yù)HRE≥6 h的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低42%以及AHRE≥48 h 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低52%。

6 小結(jié)與展望

綜上所述，AHRE 在植入了CIED 的人群中較為常見(jiàn)，已逐步得到了臨床醫(yī)師的重視。AHRE 高負(fù)荷與臨床結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)升高顯著相關(guān)，然而目前對(duì)于AHRE 低負(fù)荷與臨床結(jié)局的關(guān)系尚不清楚，故仍需深入研究找出使臨床結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)顯著增加的AHRE閾值以更好地指導(dǎo)臨床。此外，AHRE 負(fù)荷的測(cè)量方法有待統(tǒng)一，以便使后續(xù)的研究有更高的同質(zhì)性。