起搏器治療血管迷走性暈厥

鄭曉琳 邱春光

血管迷走性暈厥（vasovagal syncope，VVS）是最常見(jiàn)的暈厥類型[1]，多因自主神經(jīng)系統(tǒng)功能異常引起迷走神經(jīng)相對(duì)亢進(jìn)所致。雖然VVS 并未增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，但暈厥反復(fù)及不可預(yù)測(cè)的發(fā)作可能引起外傷，對(duì)患者的工作生活及精神狀態(tài)造成不良影響。因此，VVS 患者仍然需要積極有效的治療以減少暈厥發(fā)作及提高生活質(zhì)量。健康教育、生活方式改變、傾斜體位鍛煉及藥物治療是常見(jiàn)的治療措施，但治療效果仍未令人滿意。起搏器治療VVS 已有30 年歷史，但由于各臨床研究結(jié)果存在差異，目前仍有一定的爭(zhēng)議。本文將從起搏器治療VVS 的原理、相關(guān)臨床研究、目前的爭(zhēng)議及建議等方面對(duì)起搏器治療VVS 作一綜述。

1 起搏器治療VVS 的原理

1.1 VVS 的血流動(dòng)力學(xué) 根據(jù)患者發(fā)生VVS 時(shí)的血壓及心率變化，VVS 可分為3 個(gè)類型：（1）血管抑制型：因血管收縮反應(yīng)降低導(dǎo)致低血壓；（2）心臟抑制型：以心動(dòng)過(guò)緩或心臟收縮力減弱為主要表現(xiàn)；（3）混合型：上述兩種機(jī)制均存在。根據(jù)VVS 國(guó)際研究（vasovagal syncope international study，VASIS）的定義[2]，心臟抑制型可分為：心率＜40 次/min 持續(xù)＞10s，但無(wú)＞3s 的停搏，血壓下降出現(xiàn)在心率減慢之前（2A 型）或心臟停搏＞3s，血壓下降發(fā)生在心率減慢之后或同時(shí)出現(xiàn)（2B 型）。

直立傾斜試驗(yàn)（head-up tilt test，HUTT）能夠模擬患者的血流動(dòng)力學(xué)改變進(jìn)而誘導(dǎo)暈厥再次發(fā)作，目前廣泛用于VVS 的篩查。Guida 等[3]認(rèn)為HUTT 誘導(dǎo)的暈厥或先兆暈厥與患者自發(fā)暈厥并無(wú)顯著差異，Brignole 等[4]卻發(fā)現(xiàn)患者自發(fā)暈厥時(shí)心電圖表現(xiàn)與HUTT 所反應(yīng)的血流動(dòng)力學(xué)不相關(guān)。HUTT 陽(yáng)性患者心臟停搏發(fā)生率為6%～32%[5-7]。隨著患者年齡的增加，心率變化幅度將會(huì)減緩，心臟停搏發(fā)生率也隨之減低。

心臟停搏一旦發(fā)生，血壓則會(huì)驟降。停搏超過(guò)5～8s，患者即可出現(xiàn)意識(shí)喪失。心臟收縮恢復(fù)后血壓通常在5 個(gè)心跳周期迅速恢復(fù)甚至更高[8]。因此，及早起搏恢復(fù)心率血壓能夠避免顱內(nèi)缺血缺氧進(jìn)而減少暈厥的發(fā)生。然而，Sra 等[9]報(bào)道HUTT 陽(yáng)性伴心動(dòng)過(guò)緩/停搏的患者，即使接受起搏治療，平均動(dòng)脈壓仍繼續(xù)下降，從（97±19）mmHg 降至（57±19）mmHg（P＜0.001），但患者癥狀明顯改善，意識(shí)喪失時(shí)間延遲。此外，高頻起搏引起的心悸癥狀能夠預(yù)警患者暈厥即將發(fā)作，減輕暈厥導(dǎo)致的外傷。

1.2 起搏器的特殊功能 針對(duì)VVS 發(fā)作的血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，各起搏器生產(chǎn)商開(kāi)發(fā)出不同的功能，盡早正確地識(shí)別患者前兆暈厥及暈厥發(fā)作，并迅速觸發(fā)高頻起搏。美國(guó)Medtronic 公司開(kāi)發(fā)的頻率驟降反應(yīng)（rate drop response，RDR）功能在臨床得到了廣泛應(yīng)用[10-11]。起搏器在感知到患者心率突然下降，即滿足驟降頻率（30～100 次/min）或驟降幅度（10～50 次/min）時(shí)以預(yù)設(shè)的干預(yù)頻率（60～180 次/min）高頻起搏，干預(yù)間期為1～15min，治療結(jié)束后起搏頻率遞減直至出現(xiàn)連續(xù)3 個(gè)心房感知事件或達(dá)到起搏器低限頻率。類似的，美國(guó)Vitatron 公司開(kāi)發(fā)的飛輪（Flywheel） 功能[12]（或稱為頻率平滑功能，rate smoothing，RS）逐跳檢測(cè)患者心率差異，一旦頻率下降幅度≥15 次/min，起搏器則開(kāi)啟高頻起搏。突然心動(dòng)過(guò)緩反應(yīng)（sudden bradycardia response，SBR）是由美國(guó)Boston Scientific 公司推出，監(jiān)測(cè)心房頻率突變后啟動(dòng)高頻起搏以減少VVS 發(fā)作的功能。美國(guó)ST.Jude 公司研發(fā)的高級(jí)滯后（advanced hysteresis，AH）功能[2]則通過(guò)預(yù)設(shè)滯后頻率定期搜索患者自身心率，若自身心率低于滯后頻率，起搏器將以干預(yù)頻率或在自身頻率基礎(chǔ)上增加10～30 次/min 起搏。

除了心率的變化，VVS 患者暈厥前和發(fā)作時(shí)左心室縮短分?jǐn)?shù)及心臟射血量較前顯著增加，可能與心室充盈減少引起心肌收縮力增加有關(guān)[13]。同時(shí)，心臟收縮可以引起心肌阻抗的快速變化，而導(dǎo)線單極阻抗的變化與心室收縮壓力變化速率具有一定的相關(guān)性[14]。在此基礎(chǔ)上，德國(guó)Biotronik 公司開(kāi)發(fā)閉環(huán)刺激（close loop stimulation，CLS）功能[15]以盡早識(shí)別暈厥的發(fā)生。CLS 在心室收縮后250ms 內(nèi)用多個(gè)閾下刺激評(píng)估局部心肌的阻抗波形，通過(guò)測(cè)量右心室導(dǎo)線單極阻抗監(jiān)測(cè)心肌收縮動(dòng)力學(xué)，分析信號(hào)的變化以計(jì)算起搏心率。相較于通氣量、QT 間期及血液溫度等生理傳感器，CLS 對(duì)心率的預(yù)算最接近于健康心臟的生理狀態(tài)[16]。

2 相關(guān)臨床研究

早在30 年前，F(xiàn)itzpatrick 等[17]發(fā)現(xiàn)雙腔起搏能夠減少85%的患者VVS 發(fā)作，并改善傾斜體位的心臟指數(shù)與收縮壓。1999 年北美VPS 研究入選反復(fù)暈厥（≥6 次）、HUTT 陽(yáng)性伴心動(dòng)過(guò)緩的患者，隨機(jī)分為采用RDR 功能的起搏器治療組與對(duì)照組，發(fā)現(xiàn)起搏器治療顯著降低患者的暈厥再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)差：85.4%）[11]。2000 年歐洲多中心VASIS 研究發(fā)現(xiàn)，2 年內(nèi)暈厥3 次以上、HUTT 心臟抑制型的患者經(jīng)應(yīng)用AH 功能的起搏器長(zhǎng)期治療后暈厥再發(fā)率明顯低于非起搏器治療組（5%比61%，P=0.0006）[2]。2001 年STDIT 研究比較了RDR-起搏器與阿替洛爾100mg 對(duì)VVS 療效的差異[10]。研究入選年齡≥35歲、2 年內(nèi)暈厥≥3 次、HUTT 陽(yáng)性伴心動(dòng)過(guò)緩的患者，最終因起搏器相較于藥物治療在減少VVS 再發(fā)（4.3%比22.5%）方面具有顯著優(yōu)勢(shì)，該研究提前終止。類似的，VVS 患者植入具有飛輪功能的起搏器后暈厥發(fā)作較前明顯減少[12]。

早期研究均顯示了起搏器治療VVS 的有效性，但試驗(yàn)方案多為非盲設(shè)計(jì)，并不能除外混雜因素的影響。一項(xiàng)單盲的多中心研究將ATP 試驗(yàn)陽(yáng)性的暈厥患者隨機(jī)分為DDD-RDR 起搏組與AAI 起搏組，發(fā)現(xiàn)接受DDD-RDR 治療的患者暈厥復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較AAI 治療組降低75%（HR=0.25）[18]。再次暈厥的對(duì)照組患者交叉至DDD-RDR 治療后復(fù)發(fā)率僅為3.7%。然而，其后發(fā)表的隨機(jī)雙盲臨床研究則給出了不同的答案。2003 年北美VPSⅡ研究入選100 例反復(fù)暈厥（≥6 次或2 年內(nèi)≥3 次）且HUTT 陽(yáng)性的患者，植入雙腔起搏器后隨機(jī)分為DDD-RDR 起搏組與ODO 對(duì)照組，隨訪6 個(gè)月發(fā)現(xiàn)兩組的暈厥復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)差：30%，P=0.14）[19]。這項(xiàng)陰性結(jié)果的發(fā)表也導(dǎo)致了同期在英國(guó)和意大利進(jìn)行的SYNPACE 研究提前終止[20]。該研究納入反復(fù)暈厥、HUTT 陽(yáng)性（停搏或混合型）的患者29 例，隨機(jī)分為DDD-RDR 起搏組及OOO 對(duì)照組，中位隨訪715d 發(fā)現(xiàn)DDD-RDR 組患者的暈厥復(fù)發(fā)率甚至稍高于對(duì)照組（50%比38%，P=0.38），但兩組患者植入起搏器后暈厥發(fā)生均較術(shù)前明顯減少（P＜0.001），進(jìn)一步驗(yàn)證了起搏器植入手術(shù)本身的安慰劑效應(yīng)。

各大臨床研究結(jié)果的巨大差異使起搏器治療VVS 存在一定的爭(zhēng)議。分析其原因可能與患者的選擇及起搏器工作模式有關(guān)。不難發(fā)現(xiàn)，上述各臨床研究多以暈厥反復(fù)發(fā)作及HUTT 試驗(yàn)陽(yáng)性的患者作為研究對(duì)象，但HUTT 陽(yáng)性患者在發(fā)生心率變化的同時(shí)往往伴有低血壓，甚至血壓降低發(fā)生在心率變化之前（2A 型）。對(duì)于以血壓降低為暈厥主要機(jī)制的患者，僅僅高頻起搏難以預(yù)防暈厥再次發(fā)作。另一方面，雖然RDR、AH 以及飛輪功能的算法略有不同，但原理均以患者自身心率變化為基礎(chǔ)。AH 功能在自身心率降至滯后頻率以下方能啟動(dòng)，而RDR功能雖然能夠檢測(cè)頻率變化幅度，在一定程度上優(yōu)于AH 功能的檢測(cè)效率[21]，但達(dá)到檢測(cè)條件仍需一定的時(shí)間，可能會(huì)延誤高頻起搏治療的時(shí)機(jī)，導(dǎo)致暈厥再次發(fā)作。鑒于此，晚近的臨床研究設(shè)計(jì)方案做出了調(diào)整。2012 年ISSUE-3 研究采用多中心、隨機(jī)雙盲、空白對(duì)照的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，入選40 歲以上，反復(fù)暈厥（2 年內(nèi)≥3 次）、植入式心電記錄儀（implantable loop recorder，ILR）證實(shí)心臟停搏≥3s 伴暈厥或≥6s 不伴暈厥的VVS 的患者，植入雙腔起搏器后隨機(jī)分為DDD-RDR 起搏組與ODO 對(duì)照組。結(jié)果顯示對(duì)照組患者1 年及2 年暈厥復(fù)發(fā)率分別為37%與57%，顯著高于起搏器治療組（P=0.039）[22]。DDDRDR 起搏器治療能夠使暈厥復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低57%。

對(duì)新型起搏模式治療VVS 的探索開(kāi)始于2003年，研究者發(fā)現(xiàn)采用心肌收縮力感知治療的DDDR模式相較于對(duì)照組DDI 模式能夠明顯減少暈厥的復(fù)發(fā)[23]。2004 年公布的多中心、單盲、隨機(jī)對(duì)照的INVASY 研究結(jié)果證實(shí)了具有CLS 功能的起搏器對(duì)VVS 的療效[24]。研究入選反復(fù)暈厥且HUTT 陽(yáng)性的患者，平均隨訪（19±4）個(gè)月發(fā)現(xiàn)DDD-CLS 治療組無(wú)一例患者暈厥復(fù)發(fā)，僅有4 例患者出現(xiàn)前兆暈厥。而在DDI 治療組，44%的患者植入術(shù)后1 年內(nèi)再次暈厥，交叉為DDD-CLS 后未再發(fā)生VVS 事件。一項(xiàng)長(zhǎng)期隨訪（平均4.4 年）結(jié)果顯示在減少暈厥復(fù)發(fā)方面，CLS 模式比傳統(tǒng)RDR 及SBR 功能更加有效[25]（4%比40%，P=0.01）。2017 年SPAIN 研究結(jié)果的發(fā)表為起搏治療VVS 增加了有力證據(jù)[26]。這項(xiàng)多中心隨機(jī)空白對(duì)照研究納入40 歲以上、反復(fù)暈厥（≥5 次或近1 年內(nèi)≥3 次）、HUTT 陽(yáng)性并為心臟抑制型的患者，植入起搏器后隨機(jī)分為DDD-CLS治療組及DDI 對(duì)照組（低限30 次/min），12 個(gè)月后或1 個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)3 次暈厥事件即交叉至對(duì)組。結(jié)果顯示72%的患者經(jīng)DDD-CLS 治療后暈厥負(fù)荷減少50%以上，而在DDI 組這一比例僅為28%。此外，DDD-CLS 治療使患者術(shù)后首次暈厥時(shí)間明顯延遲（9.3 個(gè)月比29.2 個(gè)月，P=0.016）。另一項(xiàng)多中心、隨機(jī)雙盲、空白對(duì)照的BIOSync 研究旨在評(píng)估DDD-CLS 起搏對(duì)HUTT 心臟抑制型且反復(fù)暈厥患者的療效，該研究擬入選128 例患者并隨訪2 年，結(jié)果將在近期發(fā)表[27]。

通過(guò)對(duì)采用盲法的多中心臨床研究進(jìn)行薈萃分析[20，22，24，26，28]，研究發(fā)現(xiàn)，起搏器治療使暈厥復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低63%（RR=0.37，95%CI：0.14～0.98），亞組分析顯示CLS 能夠減少暈厥復(fù)發(fā)率（RR=0.18，95%CI：0.07～0.47），但RDR 模式與對(duì)照組則無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（RR=0.73，95%CI：0.25～2.16）。值得一提的是，隨著起搏技術(shù)的發(fā)展，單腔無(wú)導(dǎo)線起搏器也應(yīng)用于VVS 的治療。32 例臨床診斷/HUTT 陽(yáng)性/ILR 證實(shí)VVS 的患者植入Micra 無(wú)導(dǎo)線起搏器，平均隨訪404d 后87%的患者未再發(fā)生暈厥事件[29]。

3 目前的爭(zhēng)議與建議

由于各臨床研究入選人群、試驗(yàn)設(shè)計(jì)及研究結(jié)果的異質(zhì)性，系統(tǒng)評(píng)估起搏器治療VVS 存在一定的困難。研究者試圖篩選起搏器獲益人群的臨床特點(diǎn)，但并未發(fā)現(xiàn)年齡、性別及其他因素具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，HUTT 的診斷價(jià)值也存在一定的爭(zhēng)議。ISSUE-3 研究分析顯示，HUTT 陽(yáng)性并出現(xiàn)心臟停搏的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為86%，而陰性預(yù)測(cè)值僅為58%，甚至在HUTT 陰性但I(xiàn)LR 證實(shí)有心臟停搏的患者起搏器療效更佳（P=0.004）[30]。Ruiz 等[31]也認(rèn)為HUTT 的低重復(fù)性限制了其作為評(píng)價(jià)療效手段的有效性。需要指出的是，各臨床研究入選患者多為高齡，ISSUE-3、SPAIN 及BIOSync 研究入選40 歲以上患者，而中老年患者可能具有潛在的傳導(dǎo)系統(tǒng)退行性變，起搏治療獲益不能除外心率改善效應(yīng)，因此不能完全代表VVS 的患病人群。當(dāng)然，目前仍然缺乏大樣本的臨床研究數(shù)據(jù)，證據(jù)力度不足。所以，2018 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)暈厥指南對(duì)起搏治療VVS的適應(yīng)證推薦如下[1]：（1）年齡＞40 歲、因竇性停搏、房室傳導(dǎo)阻滯導(dǎo)致癥狀性停搏＞3s 或無(wú)癥狀性停搏＞6s（Ⅱa 類，B 級(jí)）；（2）年齡＞40 歲、反復(fù)出現(xiàn)不可預(yù)測(cè)的暈厥、傾斜試驗(yàn)表現(xiàn)為停搏（Ⅱb 類，B 級(jí)）。

綜上所述，對(duì)于年齡＞40 歲且為心臟抑制型VVS 患者，起搏器治療能夠減少患者的暈厥再發(fā)，可以考慮植入具有CLS 功能的雙腔起搏器。但起搏器治療VVS 在患者篩選、療效評(píng)估、功能選擇上仍存在一定的爭(zhēng)議，有待進(jìn)一步的臨床研究提供更加有力的證據(jù)。