肌肉減少癥與老年2型糖尿病病人并發(fā)癥的相關(guān)性研究進(jìn)展

2型糖尿病以胰島素抵抗的形式刺激機體產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，并通過氧化應(yīng)激加速糖基化終產(chǎn)物的異常蓄積[1-2]。我國是糖尿病患病率增長最快的國家，2型糖尿病造成經(jīng)濟負(fù)擔(dān)和資源消耗增加，需要通過規(guī)范化健康管理來延緩糖尿病的發(fā)生發(fā)展[3]。肌肉減少癥最早由美國Tufts大學(xué)的Rosenberg教授于1989年提出，表現(xiàn)為與增齡相關(guān)的肌肉質(zhì)量下降，好發(fā)于老年人[4]。作為一種漸進(jìn)性、全身性的骨骼肌疾病，肌肉減少癥以骨骼肌肌肉質(zhì)量及功能的加速喪失為主要特點，嚴(yán)重影響病人的活動能力、營養(yǎng)狀況及自主功能[5]，肌肉減少癥與2型糖尿病老年病人的全因死亡率獨立相關(guān)，因此肌肉減少癥可以作為老年2型糖尿病病人不良預(yù)后的預(yù)測因子之一[6]。本研究所納入文獻(xiàn)均以年齡≥60歲的老年人為研究目標(biāo)人群，通過對國內(nèi)外肌肉減少癥與老年2型糖尿病并發(fā)癥的相關(guān)性研究進(jìn)行綜述，以期明確肌肉減少癥對老年2型糖尿病病人的不良影響，為病情轉(zhuǎn)歸提供參考。

1 肌肉減少癥與老年2型糖尿病

1.1 肌肉減少癥與胰島素抵抗

2型糖尿病以β細(xì)胞損傷和組織水平上的胰島素抵抗(insulin resistance,IR)為主要特點，隨著機體的不斷老化和肌肉質(zhì)量下降，造成線粒體體積密度和氧化功能的同時喪失，代謝紊亂逐漸加重，加速IR的進(jìn)展[7]。Ogama等[8]研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗帶來骨骼肌質(zhì)量及力量的加速喪失，其潛在機制為外周組織內(nèi)的胰島素抵抗，造成肌肉中的線粒體功能受損，引起肌肉氧化損傷的發(fā)生，同時糖尿病病人血中的、白細(xì)胞介素-1(IL-1)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)及腫瘤壞死因子水平增加，以肌肉損耗的形式加速肌肉流失。

1.2 肌肉減少癥與高血糖

高血糖與肌肉減少癥具有雙向作用，一方面，高血糖狀態(tài)造成肌肉密度和質(zhì)量不斷降低。Sugimoto等[9]發(fā)現(xiàn)，在老年2型糖尿病病人中，當(dāng)使用糖化血紅蛋白含量(HbA1c)表示血糖控制時，Logistic回歸分析顯示：以正常血糖水平(HbA1c<6.5%)為參照，血糖控制各水平均與骨骼肌指數(shù)降低(skeletal muscle index，表示骨骼肌質(zhì)量)具有相關(guān)性。Mori等[10]研究發(fā)現(xiàn)，晚期糖基化終產(chǎn)物(advanced glycation end priducts，AGEs)增加與低骨骼肌質(zhì)量和低肌肉力量具有相關(guān)性，而AGEs積蓄加重肌肉損傷的生理過程為：誘導(dǎo)肌肉蛋白的交聯(lián)和分解，增加肌肉僵硬并降低肌肉收縮力，此過程隨著機體衰老而增加，因此對于老年2型糖尿病病人來說，關(guān)注慢性高血糖造成的AGEs的積累對肌肉質(zhì)量的負(fù)面影響具有一定的臨床價值。另一方面，骨骼肌是葡萄糖代謝的重要靶器官，肌肉異常流失造成葡萄糖產(chǎn)物蓄積和糖代謝紊亂。Mori等[11]發(fā)現(xiàn)，老年病人的下肢伸展力量下降與AGEs的積累增加之間具有相關(guān)性，慢性高血糖造成AGEs不斷積累，以氧化應(yīng)激的形式加重血管損傷，同時AGEs的積累也造成老年2型糖尿病病人的肌肉損傷程度的增加。

2 肌肉減少癥與糖尿病并發(fā)癥

2.1 肌肉減少癥與血壓變異性

高血壓是老年2型糖尿病病人并發(fā)嚴(yán)重心血管疾病的強有力的預(yù)測因素，因此血壓變異性是老年病人不容忽視的臨床指證之一。Hashimoto等[12]發(fā)現(xiàn)，多元回歸分析顯示：肌肉減少癥與2型糖尿病老人的血壓變異性具有相關(guān)性。其生理學(xué)機制包括分布于肌肉組織中的神經(jīng)元一氧化碳合酶丟失，同時肌動蛋白分泌量隨肌肉丟失而降低，借助氧化應(yīng)激過程加速炎癥反應(yīng)和胰島素抵抗，二者共同作用影響病人血壓變異性。

2.2 肌肉減少癥與糖尿病神經(jīng)病變

糖尿病神經(jīng)病變(diabetic neuropathy,DN)以周圍神經(jīng)系統(tǒng)和自主神經(jīng)受累為主要特征，臨床發(fā)病率高。Yasemin等[13]研究發(fā)現(xiàn)， 糖尿病神經(jīng)病變與肌肉減少癥之間具有相關(guān)性。患有神經(jīng)病變的糖尿病病人骨骼肌肌肉下降明顯，可能與肌肉結(jié)構(gòu)完整性及肌蛋白細(xì)胞密度降低引起收縮質(zhì)量下降的機制有關(guān)。Oh等[14]研究發(fā)現(xiàn)，握力與2型糖尿病老年男性的密歇根神經(jīng)病變篩查問卷(MNSI-Q)得分呈負(fù)相關(guān)、與體格檢查(MNSI-PE)得分呈負(fù)相關(guān)，可知患糖尿病周圍神經(jīng)病變的男性肌肉力量較差。其內(nèi)在機制包括骨骼肌與神經(jīng)之間通過神經(jīng)肌肉接頭相連，病理條件下二者功能可能相互影響；AGEs升高損傷微血管，AGEs受體參與肌肉和神經(jīng)元兩種組織的病理過程。

2.3 肌肉減少癥與糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)

視網(wǎng)膜是糖尿病微血管病變的常見部位，隨著糖尿病病程的發(fā)展，病人可出現(xiàn)由血糖持續(xù)升高引起的視野缺損，如不及時干預(yù)可導(dǎo)致失明，嚴(yán)重影響老年病人自理能力和生活質(zhì)量。Fukuda等[15]發(fā)現(xiàn)，將糖尿病視網(wǎng)膜病變病人按視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展分為增生期(proliferative DR，PDR)和非增生期(non-proliferative DR,NPDR)兩組，Logistic回歸顯示：PDR與肌肉減少癥具有相關(guān)性，而多元線性回歸分析顯示：肌肉質(zhì)量與PDR和NPDR之間均呈負(fù)相關(guān)，因此并發(fā)糖尿病視網(wǎng)膜病變的病人肌肉流失的速度增加。

2.4 肌肉減少癥與吞咽功能障礙

吸入性肺炎是老年2型糖尿病病人院內(nèi)常見死因，而吞咽功能不良者通常伴發(fā)吸入性肺炎，嚴(yán)重?fù)p害病人健康狀況。Kaji等[16]研究發(fā)現(xiàn)，以舌頭壓力的高低表示吞咽功能的不同水平，線性相關(guān)分析顯示：舌頭壓力與老年2型糖尿病病人骨骼肌肌肉質(zhì)量具有相關(guān)性，因此肌肉減少癥是吞咽障礙的危險因素之一，可能與吞咽肌肉的質(zhì)量和密度低下?lián)p害舌頭肌肉功能的生理過程有關(guān)。

2.5 肌肉減少癥與睡眠紊亂

異常的睡眠活動可能造成機體的血糖、血壓、精神狀態(tài)等多方面的不良狀態(tài)，增加跌倒、墜床等不良事件發(fā)生率，降低病人的治療滿意度。Ida等[17]發(fā)現(xiàn)，肌肉減少癥與糖尿病老年男性病人和女性病人睡眠紊亂均有關(guān)聯(lián)性。機制包括：肌肉減少癥使胰島素抵抗加劇，丘腦和視交叉上核接收負(fù)性信號，改變原有的晝夜節(jié)律；身體活動水平低可能是肌肉減少癥與睡眠障礙之間的潛在關(guān)聯(lián)途徑；內(nèi)分泌激素的異常改變(包括胰島素樣生長因子-1或睪酮減少和皮質(zhì)醇增加)可能在伴肌肉減少癥的糖尿病老年人出現(xiàn)睡眠紊亂的過程中起作用。

2.6 肌肉減少癥與腎功能損傷

肌肉減少癥與糖尿病腎臟損害之間存在雙向的相關(guān)性。一方面，肌肉質(zhì)量下降加速糖尿病腎病的進(jìn)程。Han等[18]研究發(fā)現(xiàn)，肌肉減少癥與老年糖尿病病人蛋白尿具有正相關(guān)，機制包括：骨骼肌是胰島素反應(yīng)的主要靶器官，肌肉質(zhì)量下降引發(fā)代謝損傷，同時加重胰島素抵抗，促進(jìn)蛋白尿的生成；肌肉減少癥引發(fā)機體代償性反應(yīng)，休息時能量消耗減少，加重肥胖，而肌肉減少癥和肥胖在蛋白尿風(fēng)險增加過程中具有協(xié)同作用。李亞嵐[19]研究發(fā)現(xiàn)，肌肉減少癥是蛋白尿的獨立危險因素，肌肉流失加快了糖尿病腎臟損害的進(jìn)展速度，當(dāng)臨床檢出蛋白尿時應(yīng)警惕肌肉流失過快。另一方面，隨著腎臟病變的不斷加重，老年2型糖尿病病人更易出現(xiàn)肌肉加速分解。Chung等[20]發(fā)現(xiàn)，在老年2型糖尿病人群中，有白蛋白尿的病人更易出現(xiàn)肌肉減少癥，白蛋白尿增高與肌肉量差獨立相關(guān)。Tanaka等[21]發(fā)現(xiàn)，血清尿酸(uric acid,UA)水平較高與2型糖尿病男性全身骨骼肌量低有關(guān)聯(lián)，但血清尿酸增高對肌肉密度的負(fù)性作用機制尚不明確?？赡軝C制有高水平血清尿酸誘導(dǎo)炎癥因子(如白細(xì)胞介素-6和腫瘤壞死因子-α)，而腫瘤壞死因子-α能夠增強肌細(xì)胞分化作用，加速肌肉分解。Komorita等[22]研究發(fā)現(xiàn)，臨床常用血清肌酐(creatinine,Cr)及胱抑素C(cystatin C,CysC)來衡量腎小球濾過率，而Cr/CysC比值異常是糖尿病病人發(fā)生肌肉減少癥和骨折風(fēng)險上升的特征性標(biāo)志物，體現(xiàn)在糖尿病人群中，腎損傷與肌肉減少癥的病情可能相互影響。

2.7 肌肉減少癥與糖尿病心臟損傷

腦利鈉肽是心力衰竭的特征性生物學(xué)標(biāo)志物，臨床上常用腦利鈉肽作為心力衰竭的診斷和治療過程的輔助指標(biāo)。Okamura等[23]在一項對老年非心力衰竭的2型糖尿病病人的研究中，發(fā)現(xiàn)，腦利鈉肽水平與肌肉減少癥顯著相關(guān)，肌肉減少癥病人心肌損傷較重，這種關(guān)聯(lián)性可能與炎癥有關(guān)，肌肉減少癥增加了脂肪組織的炎癥反應(yīng)，腦利鈉肽升高降低炎性細(xì)胞因子功能，代償性保護(hù)心臟等重要靶器官功能。而肌肉減少癥病人的腦利鈉肽截斷值為27.3 pg/mL。Murai等[24]研究發(fā)現(xiàn)，低肌肉質(zhì)量與糖尿病心血管并發(fā)癥之間存在明顯關(guān)聯(lián)，提示內(nèi)臟脂肪堆積和肌肉質(zhì)量低下的病人動脈粥樣硬化性心臟病風(fēng)險較高。

2.8 肌肉減少癥與糖尿病足

糖尿病足病是常見的糖尿病后期并發(fā)癥。曹雪亭[25]發(fā)現(xiàn)，骨骼肌肌肉流失的2型糖尿病病人更易出現(xiàn)足潰瘍，高肌肉質(zhì)量與低糖尿病足風(fēng)險有相關(guān)性，肌肉減少癥病人更易合并糖尿病足病，且糖尿病足病合并肌肉減少癥的病人預(yù)后更差。Cheng等[26]研究發(fā)現(xiàn)，肌肉減少癥的存在促使肌動素和肌代謝產(chǎn)物分泌減少，骨骼肌再生能力下降，足部組織受損風(fēng)險升高的同時增大了病人足創(chuàng)傷后愈合的難度。

3 展望

肌肉減少癥與多個系統(tǒng)的糖尿病并發(fā)癥有獨立相關(guān)性，影響糖尿病的疾病進(jìn)展及轉(zhuǎn)歸。以肌肉流失預(yù)測糖尿病老年人的并發(fā)癥風(fēng)險，符合以預(yù)防為主的健康中國戰(zhàn)略方針，能有效節(jié)約社會醫(yī)療資源。有研究表明，抗阻運動在延緩2型糖尿病進(jìn)展的同時，能夠有效提高肌肉質(zhì)量，改善病人肌肉流失情況[27],2型糖尿病老年人可借助運動鍛煉來改善肢體行動能力，從而享受更有尊嚴(yán)的老年生活。醫(yī)護(hù)人員可將肌肉質(zhì)量作為一項測量方便、參考性好的并發(fā)癥高危人群篩查項目，早期識別并干預(yù)并發(fā)癥的進(jìn)展速度，為糖尿病老年人的晚年生活帶來幸福。