內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激誘導細胞凋亡機制的研究進展

賀雨潔，張夢雨

（西北農(nóng)林科技大學，陜西 咸陽 712100）

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）是哺乳動物細胞內(nèi)的膜性細胞器，發(fā)揮合成和修飾蛋白、糖類等營養(yǎng)物質(zhì)的作用也對胞內(nèi)Ca2+濃度有一定調(diào)節(jié)作用。當ER穩(wěn)態(tài)被打破，細胞轉(zhuǎn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激（ERS）狀態(tài)，ER折疊蛋白工作紊亂，新生蛋白減少，出現(xiàn)未折疊蛋白反應（UPR）維持穩(wěn)態(tài)。ERS時間過長或程度激烈，UPR會激活細胞凋亡信號，誘導細胞凋亡。

1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激反應的信號通路

哺乳動物細胞ER上存在3個感應并跨膜傳遞UPR信號的蛋白結(jié)構(gòu)體：肌醇酶1、活化轉(zhuǎn)錄因子-6和R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白激酶。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)未折疊或錯誤折疊蛋白大量堆積引發(fā)ERS，GRP78、ATF-6和PERK的綜合感應蛋白解離，轉(zhuǎn)而結(jié)合未折疊蛋白。這些信號感應蛋白激活會傳遞給下游信號，實現(xiàn)相關(guān)基因表達即UPR。

2 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激誘導細胞凋亡的特點

大多數(shù)ERS誘導的細胞凋亡會經(jīng)由線粒體內(nèi)源性凋亡途徑，主要通過線粒體膜電位在鈣離子出入后改變，導致細胞色素c流向胞體外，激活機體細胞凋亡的蛋白酶活化因子1和caspases因子而實現(xiàn)。敲除小鼠Apaf一1基因，ERS仍能誘導細胞凋亡，證明除線粒體內(nèi)源性凋亡途徑，可能還存在其他凋亡途徑。

3 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激誘導細胞凋亡的信號通路

3.1 以PERK信號通路誘導細胞凋亡

PERK是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上跨膜感受蛋白，能在ERS時發(fā)生磷酸化，帶動底物真核起始因子2d（elF2d）在51絲氨酸位置磷酸化，抑制細胞蛋白合成，減輕ER壓力。ATF-4選擇性表達，增強氨基酸代謝和相關(guān)蛋白合成，強化細胞生存能力。PERK通路通過驅(qū)動內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上跨膜感受蛋白，傳導細胞內(nèi)信號，實現(xiàn)細胞自我保護和控制誘導細胞凋亡信號的作用。

3.2 以IRE信號通路誘導細胞凋亡

IRElα是連接內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)和細胞質(zhì)的轉(zhuǎn)膜蛋白，主要由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)N端跨膜感受域和細胞質(zhì)中C端效應作用域構(gòu)成。C端對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中內(nèi)切核糖核酸酶和蛋白激酶活性有感應，能在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)未折疊蛋白積聚時發(fā)生磷酸化；磷酸化的IRElα與哺乳動物XBP-1剪切蛋白結(jié)合或自身降解以控制mRNA表達，調(diào)節(jié)蛋白合成。XBP-1在UPR效應下協(xié)同ERAD基因，共同強化ER恢復穩(wěn)態(tài)的能力，也有避免細胞凋亡的作用。

3.3 以ATF-6信號通路誘導細胞凋亡

真核細胞ER跨膜蛋白ATF-6，具有ATF-6D與ATF-6B兩個等位基因，均表達為Ⅱ型跨膜蛋白。ATF-6位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜部分，在ERS時轉(zhuǎn)入高爾基體上，通過與UPR靶基因的ERS反應元件啟動子部分結(jié)合，誘導細胞合成內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激蛋白（GRP78，GRP94和Ca2+-ATP酶等）。合成蛋白在修復ER上Ca2+轉(zhuǎn)運體、排放積蓄活性氧后，能促進ER恢復穩(wěn)態(tài)。ATF-6過度表達還會增強CHOP mRNA表達作用，通過CHOP表達的阻斷作用加重細胞凋亡。

3.4 以microRNAs誘導細胞凋亡

miRNA參與動植物基因轉(zhuǎn)錄后的蛋白表達，在ERS中，CHOP因子影響miRNA-708表達，誘導表達的miRNA-30c也能抑制ERS的XBP-1通路。研究表明，肝癌患者癌細胞中miRNA-214、miRNA-199a-3p和miRNA-199a-5p含量降低，會抑制病變肝細胞自然凋亡。

3.5 以鈣離子信號誘導細胞凋亡

蛋白正確折疊需要內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)Ca2+高濃度和相應氧化環(huán)境。Ca2+濃度降低會誘導ERS，進一步影響細胞中需Ca2+信號傳遞的多種生理病理反應及調(diào)節(jié)細胞凋亡。