轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究愿景

范麗楨，徐運(yùn)

中國(guó)卒中學(xué)會(huì)于2019年8月23日召開了中國(guó)腦血管病圓桌會(huì)議第四次全國(guó)會(huì)議（轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究專題）。來自全國(guó)的基礎(chǔ)、轉(zhuǎn)化和臨床研究專家們討論了我國(guó)腦血管研究的現(xiàn)狀和愿景。

1 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)定義和模式

1974年，The New England Journal of Medicine發(fā)表一篇社論，提及“轉(zhuǎn)化”概念；1992年，美國(guó)華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科Dennis W．Choi在Science雜志首次提出“從實(shí)驗(yàn)室到病床”（bench to bedside）的概念；1996年，James Geraghty在Lancet雜志上首先全面闡述了“轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)”（translational medicine）概念[1]。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是連接基礎(chǔ)和臨床學(xué)科的新的研究體系，是建立在醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)上從實(shí)驗(yàn)室到病床以及從病床到實(shí)驗(yàn)室的雙向循環(huán)過程。2003年，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health，NIH）正式提出轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)路線圖，并把轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)定為科研改革和提高醫(yī)療水平的關(guān)鍵舉措。

醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化的目的是將臨床問題凝練成科學(xué)問題，通過科學(xué)研究，回到臨床，解決臨床問題，或?qū)⒖蒲谐晒焖儆行У剞D(zhuǎn)化為臨床醫(yī)療新技術(shù)，直接服務(wù)于廣大患者，以實(shí)現(xiàn)其社會(huì)及經(jīng)濟(jì)效益。2003年，美國(guó)聯(lián)邦醫(yī)學(xué)研究院臨床研究圓桌會(huì)議首先提出轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的模式，分為兩步：①從基礎(chǔ)研究向臨床科學(xué)轉(zhuǎn)化；②從臨床科學(xué)向公共衛(wèi)生實(shí)際應(yīng)用領(lǐng)域轉(zhuǎn)化。也有學(xué)者提出轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)分三步：①從基礎(chǔ)研究向臨床研究轉(zhuǎn)化；②從臨床科研向臨床實(shí)際操作轉(zhuǎn)化；③最終達(dá)到改善人民群眾身體健康的終極目標(biāo)。另外，在此基礎(chǔ)上，也出現(xiàn)了新三步法：①基礎(chǔ)科學(xué)研究轉(zhuǎn)化成臨床療效；②臨床療效轉(zhuǎn)化成臨床效果；③臨床效果轉(zhuǎn)化成醫(yī)療保健措施。

2 卒中轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的瓶頸

在過去的20年里，急性缺血性卒中預(yù)防措施和治療方法得到逐步改進(jìn)，如t-PA和血管內(nèi)治療的應(yīng)用使卒中后殘疾率穩(wěn)步下降[2]。雖然溶栓和血管內(nèi)治療的療效很好，但由于出血的風(fēng)險(xiǎn)，并不是所有接受治療的卒中患者都能完全獲益，另外由于治療時(shí)間窗等問題，大多數(shù)患者并不適合該治療[3]。此外，目前尚無有效的治療方法來改善缺血性腦損傷及患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，或減少急性腦出血所致的腦損傷。因此，開發(fā)針對(duì)卒中急性期、恢復(fù)期治療的新方法迫在眉睫[4]。

卒中是由于多種血管病變和損傷機(jī)制共同作用的結(jié)果，其中一些類型很難用動(dòng)物模型模擬[5]。除了再灌注治療外，臨床前研究終點(diǎn)通常不能反映臨床結(jié)果。為了在臨床試驗(yàn)中準(zhǔn)確測(cè)量腦組織藥物水平、啟動(dòng)時(shí)間和治療時(shí)間，我們需要進(jìn)一步優(yōu)化藥效學(xué)、藥代學(xué)，并開發(fā)新的治療靶點(diǎn)藥。此外，許多變量限制了卒中臨床試驗(yàn)檢測(cè)治療效果的能力，如血管病理學(xué)的異質(zhì)性、患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征和合并癥，以及缺乏有效的生物標(biāo)志物來對(duì)患者人群分層。

臨床前轉(zhuǎn)化研究常依據(jù)其性質(zhì)差異（探索性、驗(yàn)證性）從而進(jìn)行不同的方案設(shè)計(jì)。探索性研究側(cè)重于對(duì)疾病機(jī)制的探討，通過使用動(dòng)物模型以獲得關(guān)于假定治療目標(biāo)的嚴(yán)格信息。假定治療的后期驗(yàn)證性研究則受益于臨床試驗(yàn)中采用的相同設(shè)計(jì)特征，包括異質(zhì)人群、足夠的樣本量、臨床結(jié)果的終點(diǎn)預(yù)測(cè)和類似于治療使用的給藥途徑，以及研究結(jié)果的報(bào)告，包括陰性結(jié)果。

為解決卒中轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的相關(guān)問題，在本次召開的中國(guó)腦血管病圓桌會(huì)議第四次全國(guó)會(huì)議（轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究專題）上，來自全國(guó)基礎(chǔ)和臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的專家們，就我國(guó)卒中轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的特點(diǎn)和發(fā)展展開了激烈的討論。

2．1 動(dòng)物模型 為了驗(yàn)證藥物的臨床前療效，需要建立適當(dāng)?shù)膭?dòng)物模型，為后期人體試驗(yàn)奠定基礎(chǔ)。對(duì)于某些具有明確的生物靶點(diǎn)，并已明確其在人體中安全性的藥物，只需要限定的定向臨床前研究作為支持；但是未經(jīng)證實(shí)的治療模式則需要更嚴(yán)格和更廣泛的臨床前證據(jù)，才能進(jìn)行下一步的人體試驗(yàn)。

動(dòng)物模型研究對(duì)于理解卒中病理的時(shí)空演變至關(guān)重要，缺血性腦損傷早期、再灌注和神經(jīng)保護(hù)是主要關(guān)注點(diǎn)，而卒中后期的修復(fù)和再生是次要關(guān)注點(diǎn)[6]。許多臨床前研究將關(guān)注點(diǎn)聚焦在病灶體積和梗死后早期的行為學(xué)，然而，與卒中患者不同的是，嚙齒動(dòng)物通常出現(xiàn)一定的功能自發(fā)恢復(fù)，而行為學(xué)測(cè)試往往并不是那么靈敏[7]。為了彌補(bǔ)動(dòng)物模型的這個(gè)缺陷，需要進(jìn)一步開發(fā)動(dòng)物模型來模擬人體的病理和生理過程，包括卒中后恢復(fù)階段的研究，以探索大腦對(duì)卒中的遠(yuǎn)期適應(yīng)和可塑性過程。如果臨床前模型研究中并不以遠(yuǎn)期時(shí)間點(diǎn)（30～90 d或更長(zhǎng)時(shí)間）作為研究對(duì)象，那么該研究的臨床轉(zhuǎn)化潛力可能有限。另外，實(shí)驗(yàn)室的測(cè)試方法有限，嚙齒動(dòng)物有時(shí)會(huì)掩蓋功能缺陷，需要更敏感和專業(yè)的測(cè)試方法來檢測(cè)這些功能缺陷情況。動(dòng)物模型研究還需要囊括皮層、皮層下和聯(lián)合的缺血性損傷的影響和異質(zhì)性。為了更好地將藥物的最佳劑量從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)轉(zhuǎn)化到人體試驗(yàn)，驗(yàn)證性的臨床前研究應(yīng)提供完整的劑量-反應(yīng)曲線、藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)建模，以及血液和腦脊液中藥物濃度的測(cè)量。食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的劑量轉(zhuǎn)換指南適用于多種疾病狀態(tài)，且其劑量計(jì)算基于體表面積而非體重。

相較嚙齒類動(dòng)物，非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物（non-human primate，NHP）研究中可用的行為測(cè)試庫更為廣泛。NHP研究還提供了人類卒中病理生理的重要信息，如側(cè)支血流、腦白質(zhì)損傷、適應(yīng)性恢復(fù)和生理功能恢復(fù)、認(rèn)知測(cè)試、軟腦膜動(dòng)脈或星形膠質(zhì)細(xì)胞體積的標(biāo)度研究以及復(fù)雜的免疫反應(yīng)。在進(jìn)行NHP研究之前，需要了解多種嚙齒動(dòng)物模型的機(jī)制，建立一個(gè)強(qiáng)有力的理論基礎(chǔ)，從倫理上證明使用NHP或其他大型動(dòng)物物種（例如狗、羊、豬模型）具有意義。綿羊的大腦結(jié)構(gòu)與人類相似，其卒中模型的應(yīng)用提高了臨床轉(zhuǎn)化的可能[8]。豬脊柱損傷模型在中樞性神經(jīng)損傷研究中實(shí)現(xiàn)了脊髓成像和鞘內(nèi)壓力監(jiān)測(cè)，更貼近臨床應(yīng)用[9]。

隨著誘導(dǎo)多能干細(xì)胞技術(shù)和高通量分析技術(shù)的進(jìn)步，體外實(shí)驗(yàn)結(jié)合動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)可能在未來藥物開發(fā)策略中占有越來越重要的地位。

2．2 生物變量：年齡、性別和合并癥 在臨床前研究中應(yīng)慎重對(duì)待年齡和性別對(duì)研究的影響，因?yàn)樽渲袡C(jī)制和藥物反應(yīng)可能因二者不同而有所差異。雖然雌性嚙齒動(dòng)物存在雌激素等問題，但有效的策略可以將這些問題最小化[10]。在雌性動(dòng)物發(fā)情期結(jié)束后和使用年老的雌性動(dòng)物是限制雌激素干擾和模擬女性圍絕經(jīng)期的首選方法，絕經(jīng)通常與較高的卒中風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，也適用證明雌激素療法的價(jià)值[11]。

臨床前研究通常是在同質(zhì)群體中進(jìn)行的，而不像在臨床試驗(yàn)中登記的患者群體。重要的是，研究者要考慮動(dòng)物品系、卒中亞型和嚴(yán)重程度、側(cè)支狀態(tài)、再灌注時(shí)間和程度、免疫狀態(tài)和應(yīng)答、終點(diǎn)等方面的差異，以便使臨床前實(shí)驗(yàn)足以支持人體試驗(yàn)。動(dòng)物模型也可以設(shè)計(jì)成合并多種疾病，如高血壓、肥胖、糖尿病和高膽固醇血癥，這些疾病在目標(biāo)患者群體中非常普遍，可能在卒中的發(fā)病機(jī)制和預(yù)后中發(fā)揮重要作用。此外，正在試驗(yàn)的潛在卒中治療方法和常規(guī)用于治療合并癥的藥物之間可能存在的相互作用，這些應(yīng)該進(jìn)一步探討。

2．3 臨床前和臨床結(jié)果評(píng)估 臨床前結(jié)果指標(biāo)應(yīng)盡可能概括人類的臨床特征，包括腦梗死體積、神經(jīng)解剖學(xué)指標(biāo)和行為學(xué)。然而，在嚙齒動(dòng)物或人類中，腦梗死體積與功能結(jié)局之間的關(guān)系尚未得到充分驗(yàn)證，這使得臨床轉(zhuǎn)化變得復(fù)雜。在臨床前和臨床實(shí)驗(yàn)中，存在大量結(jié)果評(píng)估困難的問題，這仍然是長(zhǎng)期公認(rèn)的問題。在臨床前研究中，使用TTC染色進(jìn)行腦梗死體積評(píng)估，會(huì)發(fā)現(xiàn)受損細(xì)胞最終可能會(huì)恢復(fù)[12]。而在臨床上，對(duì)于MRI或多模式CT臨床應(yīng)用，存在很大的測(cè)量不確定性。因此，研究不應(yīng)該僅僅考慮最終的腦梗死體積，而應(yīng)根據(jù)隨時(shí)間變化的腦梗死核心和半暗帶來顯示缺血性損傷的程度[13]。在臨床前研究中，應(yīng)使用無偏見的立體學(xué)方法量化細(xì)胞數(shù)量的變化。應(yīng)將新的神經(jīng)影像學(xué)方法用于嚙齒動(dòng)物和人類，作為轉(zhuǎn)化研究中的補(bǔ)充結(jié)果指標(biāo)。除腦梗死體積外，應(yīng)強(qiáng)調(diào)病變部位作為功能預(yù)后的決定因素。

由于缺乏預(yù)測(cè)跨物種可行性，從一開始就阻礙臨床轉(zhuǎn)化?？缥锓N的功能相關(guān)結(jié)局指標(biāo)包括腦水腫形成、腦血流量和側(cè)支狀態(tài)，這些指標(biāo)可提供具有臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值的生理數(shù)據(jù)。此外，一些用于認(rèn)知和生活質(zhì)量衡量的高階行為任務(wù)，例如抑郁、社交孤立等，應(yīng)在嚙齒動(dòng)物和人類試驗(yàn)中進(jìn)一步評(píng)估。

2．4 卒中預(yù)后 目前，尚缺乏慢性卒中的動(dòng)物模型來探索卒中恢復(fù)機(jī)制。動(dòng)物行為和運(yùn)動(dòng)結(jié)局指標(biāo)可用于評(píng)估末梢和精細(xì)運(yùn)動(dòng)，并與卒中康復(fù)相關(guān)[14]。最近相關(guān)研究用嚙齒類動(dòng)物的復(fù)雜執(zhí)行功能測(cè)試來評(píng)估卒中患者的缺陷[15]。

人類卒中的預(yù)后和自然病史需要更好地進(jìn)行總結(jié)。從患者角度看，生活質(zhì)量評(píng)估與神經(jīng)恢復(fù)指標(biāo)之間也沒有關(guān)聯(lián)。mRS量表是急性卒中再灌注試驗(yàn)的金標(biāo)準(zhǔn)，但對(duì)卒中后恢復(fù)和神經(jīng)功能缺損如失語、疏忽、靈巧等方面的治療效果存在局限性[16]。Fugl-Meyer量表能更好評(píng)估卒中后感覺運(yùn)動(dòng)恢復(fù)情況。因此，臨床試驗(yàn)需要采用更為敏感的預(yù)后評(píng)估方法[17]。

2．5 轉(zhuǎn)化工作 從再灌注試驗(yàn)中，研究者發(fā)現(xiàn)并提出“時(shí)間就是大腦”，再灌注治療通常最有效，但是患者人群存在異質(zhì)性，且在干預(yù)之前難以預(yù)測(cè)哪些患者對(duì)再灌注治療敏感，以及在術(shù)后6 h內(nèi)自發(fā)性閉塞等問題。此外，神經(jīng)保護(hù)劑在缺血再灌注模型中比在永久性缺血中更有效。然而，神經(jīng)保護(hù)的相關(guān)臨床試驗(yàn)都是在一般治療時(shí)間窗（4 h）之外招募的患者，僅少數(shù)接受再灌注治療的患者在治療時(shí)間窗內(nèi)，并且還存在一部分治療目標(biāo)未得到直接驗(yàn)證的異類受試者[18]。動(dòng)物模型的研究結(jié)果通常與這些核心原則一致，但仍然出現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化失敗，可能人體試驗(yàn)和臨床前研究都存在缺陷。進(jìn)行臨床前研究需要更加嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)，并采用減少試驗(yàn)和報(bào)告偏倚的機(jī)制。在臨床試驗(yàn)中，如急性神經(jīng)保護(hù)的那他珠單抗試驗(yàn)和卒中早期保護(hù)試驗(yàn)，需要更仔細(xì)地考慮臨床前數(shù)據(jù)[19-20]。為了挑戰(zhàn)動(dòng)物模型研究，需要對(duì)性別和合并癥進(jìn)行建模假設(shè)和設(shè)計(jì)[21]。

2．6 臨床前卒中研究的新方法 對(duì)近期發(fā)表的臨床前卒中研究的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)這些研究通常缺乏如隨機(jī)化、雙盲和功效計(jì)算等反映實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)質(zhì)量的理念。在投資昂貴的臨床試驗(yàn)之前，應(yīng)在多個(gè)實(shí)驗(yàn)室以不同的方法測(cè)試不同的候選藥物療效，以確保效果的可重復(fù)性。在這方面，腦創(chuàng)傷手術(shù)治療聯(lián)合會(huì)和歐洲多中心臨床前動(dòng)物研究小組的努力證明了采用嚴(yán)格研究原則的多實(shí)驗(yàn)室方法的可行性。臨床前研究的多站點(diǎn)跨學(xué)科網(wǎng)絡(luò)可以最大限度地減少偏差，確保實(shí)驗(yàn)質(zhì)量和足夠的樣本量，促進(jìn)整個(gè)動(dòng)物模型的標(biāo)準(zhǔn)化，優(yōu)化和加快臨床試驗(yàn)中最有希望的候選治療藥物的選擇。如果可以將這種網(wǎng)絡(luò)開發(fā)為協(xié)作網(wǎng)絡(luò)，則可以利用現(xiàn)有基礎(chǔ)架構(gòu)來降低臨床前測(cè)試的總體成本。但對(duì)于這種類型的方法，還需要考慮以下問題：激勵(lì)效績(jī)指標(biāo)、確保專業(yè)知識(shí)、培訓(xùn)和保留高素質(zhì)人員、保護(hù)知識(shí)產(chǎn)權(quán)、對(duì)候選人進(jìn)行嚴(yán)格的甄選以及增加的前期成本。

在臨床前研究中復(fù)制臨床試驗(yàn)中Ⅰ到Ⅲ期的過程，并逐漸增加復(fù)雜性和集中監(jiān)督，不失為一種有效的方法。這種方法雖然直觀，但仍不確定如果使用與臨床試驗(yàn)相同的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床前研究是否更具預(yù)測(cè)性。另一種方法是設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)更符合臨床前研究的條件，方法是根據(jù)卒中亞型、機(jī)制、部位、損傷的大小和嚴(yán)重程度，匹配的終點(diǎn)是將患者分層，以納入更均一的卒中人群，并排除不太可能對(duì)治療產(chǎn)生反應(yīng)的患者。例如，使用神經(jīng)影像識(shí)別可挽救半暗帶的患者可以成功完成荷蘭急性缺血性卒中血管內(nèi)治療多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)（Multicenter Randomized Clinical Trials of Endovascular Treatment of Acute Ischemic Stroke in the Netherlands，MR CLEAN）等試驗(yàn)和其他血管內(nèi)治療試驗(yàn)。選擇小范圍的患者人群，即使較小的治療效果也能檢測(cè)到，但也限制研究結(jié)果的募集和推廣，可能降低試驗(yàn)的可行性。這種方法與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)倡議相一致，并且在提高效率方面可能具有優(yōu)勢(shì)，最終可以使干預(yù)措施僅針對(duì)最有可能受益的患者。

確保質(zhì)量是轉(zhuǎn)化研究的重中之重。評(píng)估臨床前研究（特別是在驗(yàn)證階段）的價(jià)值和可行性，以確保以標(biāo)準(zhǔn)化的方式收集數(shù)據(jù)，可以與臨床研究中使用的監(jiān)督機(jī)制相提并論。

臨床前轉(zhuǎn)化終點(diǎn)的統(tǒng)一和標(biāo)準(zhǔn)化以及數(shù)據(jù)收集和報(bào)告的通用數(shù)據(jù)元素的開發(fā)可能有助于減少結(jié)果的異質(zhì)性，并改善對(duì)大多數(shù)信息量度的比較分析。此方法已為臨床研究人員和其他臨床前領(lǐng)域所接受，其在卒中轉(zhuǎn)化研究中的價(jià)值不應(yīng)被低估。

已有非編碼RNA在卒中后神經(jīng)保護(hù)的相關(guān)研究，微小RNA（microRNA，miR）-181可以降低小鼠卒中模型梗死發(fā)生率，應(yīng)用其受體拮抗劑治療可促進(jìn)長(zhǎng)期行為的改善[22]。miR-210可改善線粒體功能，促進(jìn)神經(jīng)元再生。在缺血模型中，miR-29和miR-7顯著下調(diào)，當(dāng)進(jìn)行補(bǔ)充后，腦損傷得到抑制，功能得到恢復(fù)[23]。miR-15a/16-1參與缺血后血管生成的調(diào)控，在卒中后7 d，小鼠的腦血管系統(tǒng)中miR-15a/16-1水平升高。轉(zhuǎn)基因miR-15a/16-1過表達(dá)可導(dǎo)致卒中小鼠腦血管形成減少、腦梗死增加和神經(jīng)功能缺損[24]。開發(fā)抑制microRNA藥物可能促進(jìn)卒中后功能恢復(fù)。另外，還進(jìn)行了蛋白酶在卒中治療中的相關(guān)研究，樹突狀棘突是一種特殊的樹突狀突起，它接受大腦中大部分的興奮性輸入，小鼠實(shí)驗(yàn)表明重組t-PA治療可促進(jìn)缺血性卒中后樹突狀棘突的恢復(fù)和神經(jīng)功能的改善。t-PA除了具有纖溶活性外，還能影響N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，研究發(fā)現(xiàn)單鏈t-PA是唯一能夠促進(jìn)NMDA受體介導(dǎo)神經(jīng)元凋亡的因子。因此，防止依賴t-PA調(diào)節(jié)的NMDA受體信號(hào)傳導(dǎo)可能增加卒中t-PA治療的治療窗口[25]。

3 我國(guó)卒中轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究現(xiàn)狀

雖然大家共識(shí)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的重要性，但真正基礎(chǔ)和臨床緊密結(jié)合轉(zhuǎn)化研究的群體較少。2015年，中國(guó)卒中學(xué)會(huì)成立轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)分會(huì)，每年在北京舉辦“卒中轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-青年醫(yī)師菁英賽”以培養(yǎng)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究人才；2017年，我國(guó)發(fā)布卒中動(dòng)物模型建立的指南；2018年，我國(guó)發(fā)表《腦小血管病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中國(guó)專家共識(shí)》；中國(guó)卒中學(xué)會(huì)還設(shè)立了“青年卒中研究獎(jiǎng)”，來表彰基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的年輕卒中研究者。促進(jìn)我國(guó)更多的從事卒中基礎(chǔ)和臨床研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的研究。

4 我國(guó)卒中轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究模式、愿景

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)分會(huì)經(jīng)過討論，探討了我國(guó)卒中轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究模式。從臨床發(fā)現(xiàn)問題，并提出科學(xué)假說，或基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)的相關(guān)機(jī)制，以此制訂研究方案，體內(nèi)和體外基礎(chǔ)研究相結(jié)合進(jìn)行探討，通過臨床轉(zhuǎn)化進(jìn)行臨床研究，并將研究成果進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化，或?qū)⒏呖萍技夹g(shù)直接轉(zhuǎn)化臨床，最后服務(wù)于臨床。

4．1 研發(fā)貼近人的卒中動(dòng)物模型 對(duì)于小鼠腦缺血模型，應(yīng)考慮年齡問題，結(jié)合動(dòng)脈粥樣硬化等合并癥，使得與人的卒中發(fā)生過程和病理過程相符；對(duì)于高血壓大鼠模型，應(yīng)解決血壓不穩(wěn)定、易出血等問題；對(duì)于靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型，應(yīng)解決缺乏基礎(chǔ)血管高危因素，且不穩(wěn)定等問題。

4．2 研發(fā)卒中發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后判斷的分子標(biāo)志物 可在外周血、唾液、糞便和尿等樣品中探索，如非編碼RNA、外泌體、microRNA、相關(guān)機(jī)制涉及的蛋白酶、基因表達(dá)的翻譯后修飾、腸道菌群等。還應(yīng)探索卒中發(fā)生發(fā)展、預(yù)后判斷的影像標(biāo)志物，利用CT和MRI結(jié)合功能影像技術(shù)，建立大型影像數(shù)據(jù)庫，與影像和工程領(lǐng)域合作，建立先進(jìn)的算法。

4．3 我國(guó)已建立了大數(shù)據(jù)人工智能篩樣平臺(tái)，為治療卒中奠定了扎實(shí)的基礎(chǔ) 第一個(gè)平臺(tái)是化合物正向篩選平臺(tái)，化合物庫有1．4億個(gè)化合物，包含人類目前能合成所有化合物，老藥、食源性、內(nèi)源性化合物達(dá)800個(gè)，晶體化合物超過25萬個(gè)，人類蛋白超過5萬個(gè)。篩選過程通過計(jì)算機(jī)預(yù)測(cè)完成，經(jīng)過測(cè)試發(fā)現(xiàn)篩選命中率達(dá)到10%～30%，該平臺(tái)還可以發(fā)現(xiàn)老藥的新靶點(diǎn)，篩選老藥發(fā)現(xiàn)新的用途。第二個(gè)平臺(tái)是化合物優(yōu)化平臺(tái)，化合物優(yōu)化的平臺(tái)用于增強(qiáng)化合物的藥效，其優(yōu)勢(shì)在于優(yōu)化化學(xué)結(jié)構(gòu)，大幅度提高藥效，并探索全新靶點(diǎn)制作晶體藥物。第三個(gè)平臺(tái)是深度學(xué)習(xí)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型成藥性評(píng)估平臺(tái)，用于預(yù)測(cè)藥物的成藥性。由神經(jīng)元、神經(jīng)系統(tǒng)、圖片系統(tǒng)、訓(xùn)練數(shù)據(jù)集4部分組成。第四個(gè)平臺(tái)是化合物反向篩選平臺(tái)，該平臺(tái)可以找到中藥有效成分單體的靶點(diǎn)，或者發(fā)現(xiàn)老藥的毒性靶點(diǎn)。第五個(gè)平臺(tái)針對(duì)全新靶點(diǎn)篩選化合物，該平臺(tái)只需要指定一個(gè)蛋白序列或靶點(diǎn)氨基酸序列，通過建模初步預(yù)測(cè)該蛋白序列的酶活性中心和能結(jié)合小分子的位置，用化合物優(yōu)化的平臺(tái)篩選藥物。第六個(gè)平臺(tái)用于尋找全新的靶點(diǎn)。通過搜集臨床樣本轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，進(jìn)行愈后情況分析，并在所有基因之間做一個(gè)相關(guān)分析，設(shè)置靶點(diǎn)指數(shù)，指數(shù)高代表該基因可以做抑制劑靶點(diǎn)，指數(shù)低可以做激動(dòng)劑靶點(diǎn)。最后一個(gè)平臺(tái)可以分析化合物的藥效和毒性。把所有的上市藥和退市藥做一個(gè)反向的篩選，將人類幾萬個(gè)靶向藥全部對(duì)接一遍，新的化合物和退市藥靶點(diǎn)很相似，則毒性高的可能很大，如果跟上市藥比較接近，則毒性比較低。上述7個(gè)平臺(tái)相結(jié)合，用于發(fā)現(xiàn)新藥開發(fā)或者發(fā)現(xiàn)老藥新的適應(yīng)證。對(duì)于老藥治療卒中的新功能，可以根據(jù)公認(rèn)的一個(gè)靶點(diǎn)，沒有晶體結(jié)構(gòu)或者沒有老藥的，針對(duì)這個(gè)新靶點(diǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè)，篩選老藥的庫，可以直接找到老藥。

4．4 研發(fā)卒中后腦損傷的保護(hù)劑 基于基礎(chǔ)研究進(jìn)行靶點(diǎn)篩藥，動(dòng)物研究需要多中心，保持?jǐn)?shù)據(jù)一致性，同時(shí)應(yīng)在小型動(dòng)物和大型動(dòng)物等不同動(dòng)物模型上進(jìn)行研究，嚴(yán)格做好臨床前研究的每一步，做好臨床評(píng)估。同時(shí)，發(fā)現(xiàn)老藥新功能，基于基礎(chǔ)研究靶點(diǎn)篩選老藥，驗(yàn)證其腦保護(hù)新功能，老藥已通過毒理試驗(yàn)，不良反應(yīng)已知，目前有美國(guó)食品及藥品管理局、中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的已上市臨床藥物庫，這樣能較快進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化。建議臨床前研究也要多中心研究，證明其藥物的療效。

4．5 培養(yǎng)卒中轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究人才 宣傳轉(zhuǎn)化研究的重要性，提高基礎(chǔ)和臨床工作者的重視度，培養(yǎng)研究型的臨床醫(yī)師，積極與基礎(chǔ)研究者合作，轉(zhuǎn)化分會(huì)將實(shí)施托舉人才培養(yǎng)計(jì)劃，同時(shí)中國(guó)卒中學(xué)會(huì)也會(huì)大力推進(jìn)。

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