多血管床動(dòng)脈粥樣硬化斑塊與腦血管事件相關(guān)性研究進(jìn)展

李東野，趙錫海，沈君

動(dòng)脈粥樣硬化是一種主要累及體循環(huán)大、中動(dòng)脈的全身系統(tǒng)性疾病[1]。由于累及部位廣泛，嚴(yán)重威脅人類健康。研究表明，顱內(nèi)外大動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊與15%缺血性卒中事件相關(guān)，下肢動(dòng)脈粥樣硬化可以增加心腦血管事件的發(fā)病率及死亡率，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化合并顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化的患者具有更高的腦血管事件發(fā)病率和復(fù)發(fā)率[2-3]。因此，發(fā)生在不同血管床的動(dòng)脈粥樣硬化均與卒中事件具有一定的相關(guān)性。本文對(duì)不同血管床動(dòng)脈粥樣硬化的病理特征和臨床危險(xiǎn)因素進(jìn)行綜述，有助于了解動(dòng)脈粥樣硬化斑塊在不同血管床的分布規(guī)律、形成的危險(xiǎn)因素以及多血管床病變對(duì)腦血管事件的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 動(dòng)脈粥樣硬化斑塊在不同血管床的病理特點(diǎn)和分布特征

顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化早期的病理改變表現(xiàn)為條狀脂紋及纖維斑塊形成，年輕患者多表現(xiàn)為此病理類型，老年患者則多發(fā)展為進(jìn)展期，表現(xiàn)為動(dòng)脈內(nèi)膜的壞死及增厚[4-5]。老年人動(dòng)脈內(nèi)膜及外膜的纖維化增殖比脂質(zhì)滲透表現(xiàn)得更普遍。動(dòng)脈粥樣硬化晚期表現(xiàn)為粥樣斑塊和繼發(fā)性病變形成，易損斑塊往往是動(dòng)脈粥樣硬化晚期病理階段形成的。易損斑塊主要表現(xiàn)為大脂質(zhì)核、斑塊內(nèi)出血、新生血管形成、巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞浸潤(rùn)及纖維帽破裂等。目前的研究顯示，不同血管床的斑塊病理特點(diǎn)及分布特征具有一定差異性。

顱內(nèi)動(dòng)脈更容易受到炎癥反應(yīng)的影響而形成斑塊，其原因在于炎癥抑制因子的表達(dá)減少及促炎蛋白酶的表達(dá)增加[6-7]。顱內(nèi)動(dòng)脈的各分支均可發(fā)生斑塊，2008年，Mazighi等[8]在一項(xiàng)基于法國(guó)人群的尸檢研究中發(fā)現(xiàn)，259例缺血性卒中患者中62．2%存在顱內(nèi)動(dòng)脈斑塊，其中大腦中動(dòng)脈28．9%，基底動(dòng)脈32．7%，椎動(dòng)脈20．6%，大腦后動(dòng)脈9．4%。該研究結(jié)果提示，基底動(dòng)脈可能是法國(guó)人群顱內(nèi)動(dòng)脈斑塊最好發(fā)的部位。而一項(xiàng)基于我國(guó)缺血性卒中人群的研究顯示，在入組的2420例患者中，1155例（47．4%）具有顱內(nèi)動(dòng)脈斑塊，其中前循環(huán)占75．0%，而后循環(huán)則占25．0%[9]。另一項(xiàng)基于我國(guó)無(wú)腦血管癥狀人群的研究顯示，在所有1877例樣本中，大腦中動(dòng)脈斑塊發(fā)生率最高（20．6%）[10]。由此可以看出，我國(guó)人群顱內(nèi)動(dòng)脈斑塊的好發(fā)部位為大腦前循環(huán)動(dòng)脈，其中大腦中動(dòng)脈斑塊在無(wú)癥狀人群中發(fā)生率最高。

相對(duì)于顱內(nèi)動(dòng)脈，頸動(dòng)脈由于管徑較大，位置表淺，手術(shù)容易獲得標(biāo)本，因此關(guān)于頸動(dòng)脈斑塊的病理及臨床事件研究相對(duì)較多，頸動(dòng)脈斑塊可能是研究全身動(dòng)脈粥樣硬化斑塊特征的窗口。顱外頸動(dòng)脈與顱內(nèi)動(dòng)脈的血管壁組織學(xué)存在一定的差異，導(dǎo)致顱外頸動(dòng)脈斑塊與顱內(nèi)動(dòng)脈斑塊的病理類型也具有一定的差異性。顱內(nèi)動(dòng)脈屬于肌性動(dòng)脈，擁有更厚、更致密的內(nèi)彈力層，缺乏外彈力層，而血管中膜及外膜較薄，所以正性重構(gòu)能力較弱，導(dǎo)致顱內(nèi)動(dòng)脈斑塊形成開始的時(shí)間較顱外動(dòng)脈斑塊晚，且斑塊的成分也更單純、穩(wěn)定（較少的鈣化、炎癥及纖維帽）[11-13]。另外顱內(nèi)動(dòng)脈缺乏滋養(yǎng)血管，周圍腦脊液直接供給營(yíng)養(yǎng)并起到緩沖保護(hù)作用，以及較低的炎癥反應(yīng)，也是成為顱內(nèi)動(dòng)脈斑塊形成較晚的可能原因[14]。

最早對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化及其易損斑塊的認(rèn)識(shí)來(lái)自于對(duì)冠狀動(dòng)脈的研究，冠狀動(dòng)脈的易損斑塊是導(dǎo)致急性心肌梗死及心臟猝死的主要原因。與頸動(dòng)脈易損斑塊類似，大脂質(zhì)核、薄纖維帽、突向管腔的鈣化結(jié)節(jié)、炎細(xì)胞浸潤(rùn)和斑塊內(nèi)出血是冠狀動(dòng)脈易損斑塊的主要特征。存在易損斑塊的血管發(fā)生正性重構(gòu)會(huì)引起管腔進(jìn)一步狹窄，導(dǎo)致臨床事件的發(fā)生或加重[15]。

多數(shù)研究表明，周圍動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生及斑塊內(nèi)成分與冠狀動(dòng)脈及顱內(nèi)外動(dòng)脈均具有一定的差異性。2012年，Yoshiki等[16]在一項(xiàng)多血管床斑塊內(nèi)成分對(duì)比的研究中發(fā)現(xiàn)，髂動(dòng)脈及腎動(dòng)脈斑塊普遍由內(nèi)膜增生性斑塊構(gòu)成，而頸動(dòng)脈及冠狀動(dòng)脈則主要由薄纖維帽及致密纖維帽斑塊組成。由此可見，周圍動(dòng)脈斑塊的穩(wěn)定性要高于冠狀動(dòng)脈及顱內(nèi)外動(dòng)脈，頸動(dòng)脈及冠狀動(dòng)脈斑塊的易損性更高。

2 多血管床動(dòng)脈粥樣硬化形成的臨床危險(xiǎn)因素

多種危險(xiǎn)因素參與了動(dòng)脈粥樣硬化疾病的發(fā)生和演變過(guò)程。因此，評(píng)估和控制這些斑塊的危險(xiǎn)因素是動(dòng)脈粥樣硬化疾病防控的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。值得注意的是，影響動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的危險(xiǎn)因素在不同血管床也有一定的差異。一項(xiàng)應(yīng)用TCD的研究顯示，年齡、高血壓和2型糖尿病均是顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[17]，而2型糖尿病患者發(fā)生顱內(nèi)動(dòng)脈斑塊主要?dú)w因于高脂血癥和持續(xù)的高血壓[10，18]。在大部分具有顱內(nèi)動(dòng)脈斑塊的患者中，代謝綜合征（包括代謝功能紊亂、胰島素抵抗和血管炎性改變）是其發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素[19]。吸煙在顱內(nèi)斑塊形成過(guò)程中也扮演了重要的角色[20]。此外，胰島素抵抗可以介導(dǎo)血管細(xì)胞黏附分子-1增多，促進(jìn)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)也是顱內(nèi)動(dòng)脈斑塊形成的因素之一[21]。

吸煙是周圍動(dòng)脈粥樣硬化疾?。╬eripheral arteriosclerosis，PAS）重要的危險(xiǎn)因素。有研究表明，相對(duì)于不吸煙者，吸煙者PAS風(fēng)險(xiǎn)增加1．7～5．6倍，且PAS患者戒煙后，遠(yuǎn)期生存率將會(huì)提高，而截肢率則明顯降低[22-24]。糖尿病也是PAS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，患有糖尿病的患者間歇性跛行發(fā)生的概率是非糖尿病患者的3．5倍。糖尿病不僅能削弱或者消除性別（女性）對(duì)患動(dòng)脈粥樣硬化的保護(hù)因素，而且可以使PAS患者的截肢風(fēng)險(xiǎn)增加45%～75%[24-25]。血脂異常及高血壓對(duì)于PAS的影響要遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于糖尿病及吸煙。一項(xiàng)研究顯示，高血壓僅增加10%的PAS風(fēng)險(xiǎn)，并且僅限于高海拔人群[26]。

大量研究表明，頸動(dòng)脈及冠狀動(dòng)脈斑塊具有共同危險(xiǎn)因素。糖尿病、高血壓、吸煙、年齡及高脂血癥等均與頸動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈斑塊的發(fā)生和進(jìn)展具有一定相關(guān)性。肥胖、慢性炎癥、高反應(yīng)性C蛋白血癥及胰島素抵抗這些促進(jìn)頸動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈斑塊形成的危險(xiǎn)因素，也可能是顱內(nèi)動(dòng)脈斑塊形成的潛在危險(xiǎn)因素，但有待于進(jìn)一步研究[27]。

此外，除了傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，一些研究和個(gè)案報(bào)道顯示，某些疾病如阿爾茨海默病、鐮狀細(xì)胞病、全身性紅斑狼瘡紅斑、細(xì)菌性腦膜炎、皰疹及放射治療等都可能是顱內(nèi)外動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素[28]，但其相關(guān)機(jī)制還有待于進(jìn)一步研究證實(shí)。

3 多血管床動(dòng)脈粥樣硬化病變預(yù)測(cè)腦血管事件

國(guó)內(nèi)外多數(shù)研究表明，引起卒中事件的易損斑塊在顱內(nèi)動(dòng)脈、顱外頸動(dòng)脈、主動(dòng)脈弓及下肢動(dòng)脈均有分布，而單一血管床斑塊特征及聯(lián)合多血管床斑塊特征對(duì)腦血管事件均有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。

顱內(nèi)動(dòng)脈、顱外頸動(dòng)脈和主動(dòng)脈弓易損斑塊對(duì)于卒中事件均具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。Mazighi等[8]的尸檢研究發(fā)現(xiàn)，在缺血性卒中死者中，62．2%（161/259）的死者存在顱內(nèi)動(dòng)脈斑塊；在血栓源性梗死的死者中，87．1%（54/62）的死者存在顱內(nèi)動(dòng)脈斑塊。2004年，Spagnoli等[29]研究發(fā)現(xiàn)，在發(fā)生卒中事件的患著中，頸動(dòng)脈斑塊，尤其是具有血栓形成傾向的斑塊（纖維帽破裂或缺損）的發(fā)生率要明顯高于TIA組及無(wú)癥狀組（74%vs35．2%vs14．6%，P＜0．05）。2009年，Di Tullo等[30]開展主動(dòng)脈弓斑塊與缺血性卒中的相關(guān)性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著斑塊體積的增大，斑塊內(nèi)成分的復(fù)雜程度則會(huì)增加，同時(shí)2年卒中事件復(fù)發(fā)或死亡的風(fēng)險(xiǎn)也顯著增加（無(wú)斑塊vs小斑塊vs大斑塊：10．1%vs16．5%vs26．7%）。國(guó)內(nèi)學(xué)者證實(shí)，頸動(dòng)脈管腔狹窄＜50%的癥狀性腦血管病患者中，超過(guò)20%的動(dòng)脈血管存在易損斑塊（斑塊內(nèi)出血、纖維帽破裂）[31]。另有研究顯示，在無(wú)頸動(dòng)脈狹窄但出現(xiàn)癥狀的腦血管病患者中，有6%～8%的頸動(dòng)脈有易損斑塊[32]。2016年，Zhou等[33]研究發(fā)現(xiàn)，在近期有腦血管癥狀的老年人群當(dāng)中，21．2%的患者有主動(dòng)脈易損斑塊。此外還有研究表明，患有下肢動(dòng)脈粥樣硬化的患者相較于未患病人群，5年內(nèi)發(fā)生缺血性卒中（OR1．7，95%CI1．2～2．5，P＜0．05）及致命性卒中（OR2．5，95%CI1．2～5．2，P＜0．05）風(fēng)險(xiǎn)均明顯增高[34]。2010年，Elias-Smale等[35]在一項(xiàng)大樣本研究中發(fā)現(xiàn)，頸動(dòng)脈（OR5．0，95%CI2．2～11．0，P＜0．05）、主動(dòng)脈弓（OR3．3，95%CI1．5～7．4，P＜0．05）、冠狀動(dòng)脈（OR3．1，95%CI1．3～7．3，P＜0．05）鈣化與卒中事件顯著相關(guān)。由此可以看出，不同部位單一血管床的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊對(duì)于卒中事件均具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。

我國(guó)學(xué)者在多血管床動(dòng)脈粥樣硬化斑塊聯(lián)合預(yù)測(cè)卒中事件方面開展了系列研究。2003年，Wong等[36]對(duì)我國(guó)急性缺血性卒中人群的研究中發(fā)現(xiàn)，相比于無(wú)顱內(nèi)外動(dòng)脈斑塊的患者，有顱內(nèi)外動(dòng)脈并存斑塊的急性缺血性卒中患者有更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)（P=0．008）和腦血管事件發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（P=0．003）。2016年，Xu等[37]在一項(xiàng)多血管床共存斑塊與卒中事件風(fēng)險(xiǎn)研究中發(fā)現(xiàn)，同時(shí)存在顱內(nèi)動(dòng)脈、顱外頸動(dòng)脈斑塊的患者卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)升高（OR2．42，95%CI1．04～5．64，P=0．040）；校正混雜因素后，仍具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR3．31，95%CI1．09～10．08，P=0．035）。2009年，Man等[38]研究發(fā)現(xiàn)，顱內(nèi)動(dòng)脈和顱外頸動(dòng)脈并存斑塊患者的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯高于單一動(dòng)脈斑塊患者（41%vs22%，P=0．002）。Man等[39]的急性缺血性卒中患者（n=343）隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，顱內(nèi)外動(dòng)脈并存斑塊的患者5年死亡率（P=0．0001）、卒中復(fù)發(fā)率（P=0．002）和預(yù)后不良率（P=0．0001）更高。此外，近期的一項(xiàng)研究顯示，聯(lián)合顱內(nèi)動(dòng)脈、顱外頸動(dòng)脈以及主動(dòng)脈弓三個(gè)血管床斑塊負(fù)荷，可以有效地預(yù)測(cè)急性期缺血性卒中（ROC曲線下面積0．87，95%CI0．74～0．95，P＜0．05）[40]。

綜上所述，由于體循環(huán)各血管床組織功能結(jié)構(gòu)有所差異，導(dǎo)致發(fā)生在不同血管床的斑塊病理特點(diǎn)也有所不同，其致病的重要臨床危險(xiǎn)因素也有一定區(qū)別。因此，了解不同血管床斑塊的病理特點(diǎn)、危險(xiǎn)因素及其與臨床事件的相關(guān)性，對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的缺血性腦血管事件的臨床診斷、治療、二級(jí)預(yù)防及預(yù)后的評(píng)估具有重要意義。

【點(diǎn)睛】多血管床易損斑塊與腦血管事件密切相關(guān)，了解不同血管床動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的病理特征、臨床危險(xiǎn)因素及其差異性，為動(dòng)脈粥樣硬化的診療及卒中預(yù)防提供參考。