牙周炎與心血管疾病的相關(guān)性研究進展*

艾麗瓊，葛頌

（1.遵義醫(yī)學(xué)院，貴州 遵義 563000；2.遵義醫(yī)學(xué)院附屬口腔醫(yī)院 牙周科，貴州 遵義 563000）

牙周炎與心血管疾病的相關(guān)性研究進展*

艾麗瓊1，葛頌2

（1.遵義醫(yī)學(xué)院，貴州 遵義 563000；2.遵義醫(yī)學(xué)院附屬口腔醫(yī)院 牙周科，貴州 遵義 563000）

牙周炎（PD）和心血管疾?。–VD）是現(xiàn)階段在人群中廣泛流行的慢性炎癥性疾病，有著共同的危險因素。PD與CVD存在一定相關(guān)性。本文就PD與CVD的流行病學(xué)研究、臨床干預(yù)研究、動物模型研究、病理過程及相關(guān)機制方面做一綜述。

牙周炎；心血管疾?。粍用}粥樣硬化

牙周炎（Periodontitis，PD）是一類由菌斑微生物引起的慢性炎癥性疾病，其可導(dǎo)致牙周支持組織的不可逆破壞，也是牙齒喪失的主要原因。心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）是能夠影響心臟和血管的疾病，其主要病理基礎(chǔ)為動脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS）。CVD是發(fā)達國家、也是我國目前人口死亡的主要原因。PD與CVD存在一定的相關(guān)性。目前在心血管疾病學(xué)科中，PD作為CVD的獨立危險因素被廣泛研究和報道。本文就PD與CVD的相關(guān)性做一綜述。

1 流行病學(xué)研究

早在1989年，MATTILA等[1]在一項病例對照研究中發(fā)現(xiàn)PD與急性心肌梗死相關(guān)。隨后，BLAIZOT 等[2]研究表明，PD會增加罹患CVD的風(fēng)險；類似的，SFYROERAS等[3]在前瞻性和回顧性研究中發(fā)現(xiàn)PD會增加發(fā)生缺血性中風(fēng)的概率；在最近一項薈萃分析中，ORLANDI等[4]提出，PD能顯著增加頸動脈內(nèi)膜-中層的厚度（carotid intima-media thickness，CIMT）及血流介導(dǎo)的舒張功能（flow-mediated dilation，F(xiàn)MD）障礙。PD和CVD也有著共同的危險因素。吸煙是影響PD與CVD相關(guān)性的一個強大的混雜因素。目前，多變量分析調(diào)整吸煙有關(guān)的變量包括吸煙的狀況、數(shù)量、時間及二手煙等，校正吸煙有關(guān)的混雜因素能夠更有效地觀察PD與CVD的相關(guān)性。在不吸煙患者中，PD與CVD存在明顯的相關(guān)性。PD

綜述與CVD的相關(guān)性同時也受年齡因素的影響，最近在一項大型的回顧性研究中，CHOU等[5]發(fā)現(xiàn)，年齡＞60歲的重度PD患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險明顯大于年齡＜60歲的患者。

2 臨床干預(yù)研究

終止效應(yīng)是臨床流行病學(xué)病因研究中判斷可能發(fā)病因素與疾病結(jié)果間因果關(guān)聯(lián)最有力的證據(jù)之一，即當(dāng)懷疑病因減少或去除后，應(yīng)引起疾病的發(fā)生率下降，這也是二者因果關(guān)聯(lián)的有力支撐。臨床干預(yù)研究的主要目的是評估牙周治療能否改善心血管相關(guān)生化指標(biāo)水平和內(nèi)皮功能障礙。在一項為期6個月的臨床研究中，CAU＇LA等[6]發(fā)現(xiàn)，牙周非手術(shù)治療可以有效降低重度PD患者全身炎癥標(biāo)志物和血脂水平；DEMMER等[7]研究也顯示，牙周治療1～3個月后，患者血清中C反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）水平下降。類似的，GUPTA等[8]發(fā)現(xiàn)冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者牙周非手術(shù)治療1～6個月后，心血管相關(guān)生化指標(biāo)下降。上述研究表明，在短期內(nèi)牙周治療能降低心血管相關(guān)標(biāo)志物和炎癥標(biāo)志物水平，但目前并沒有充足的證據(jù)證明其遠期療效。

既往研究表明，PD患者的肱動脈FMD水平明顯低于健康受試者，提示PD可能損傷內(nèi)皮功能，而相應(yīng)的牙周治療則可改善內(nèi)皮功能，這可能是通過牙周治療抑制牙周局部炎癥來實現(xiàn)的[9]。另外，脈搏波傳導(dǎo)速度（pulse wave velocity，PWV）是評價動脈硬度的經(jīng)典指標(biāo)。臨床研究表明，PWV能預(yù)測心血管疾病的發(fā)生率和死亡率。VIDAL等[10]在對難治性高血壓患者進行牙周治療后6個月的隨訪中發(fā)現(xiàn)，患者的動脈硬度、全身炎癥標(biāo)志物、血壓和左心室的功能都有所改善。但與之相對應(yīng)地是HOUCKEN等[11]提出PD能增加患者動脈硬度，但在牙周治療后的6個月隨訪中，患者收縮壓有所改善，但動脈硬度并沒有降低。類似的KAPELLAS等[12]研究也發(fā)現(xiàn)，在PD治療后的12個月隨訪中，CIMT顯著降低，PWV并沒有降低。這些均提示AS患者在牙周治療可能可以改善內(nèi)皮的結(jié)構(gòu)，但對功能改善作用并不明確。臨床干預(yù)結(jié)果存在差異可能與樣本數(shù)量及來源、牙周炎的嚴(yán)重程度及牙周治療方法等因素相關(guān)?？傊?，臨床干預(yù)研究說明牙周治療能在一定程度上減輕心血管疾病的負擔(dān)。

3 牙周致病菌在動脈粥樣硬化動物模型中的作用

APOE（-/-）和LDLR（-/-）小鼠是目前應(yīng)用最廣泛的動脈粥樣硬化的動物模型?？傮w而言，一種或者多種牙周致病菌感染的APOE（-/-）或LDLR（-/-）小鼠都會導(dǎo)致各類心血管疾病表現(xiàn)增加，諸如斑塊的增加、巨噬細胞浸潤、炎癥標(biāo)志物水平的升高、動脈壁脂質(zhì)的沉積和泡沫細胞的形成等。

在小鼠模型中，不同的牙周致病菌有不同的侵襲方式。在APOE（-/-）小鼠的主動脈、肝臟及心臟中均可檢測出牙齦卟啉單胞菌（Porphyromonasgingivalis，P.gingivalis）的DNA[13]，此外，P.gingivalis還可能經(jīng)過血運途徑侵入小鼠的大腦，引起補體激活和腦部炎癥，而其他牙周致病菌如具核梭桿菌（fusobacterium nucleatum，F(xiàn).nucleatum）、齒垢密螺旋體（treponema denticola，T.denticola）和福塞斯坦氏菌（tannerella forsythia，T.forsythia）感染卻未出現(xiàn)該現(xiàn)象[14]，而伴放線聚集桿菌（aggregatibacter actinomycetemcomitans，A.actinomycetemcomitans）可以入侵肝臟刺激促炎基因的表達，并誘導(dǎo)肝巨噬細胞的浸潤，影響脂質(zhì)代謝[15]。肝臟在脂質(zhì)代謝中起關(guān)鍵作用，而引發(fā)肝臟炎癥和肝依賴的脂質(zhì)代謝的改變可能是牙周致病菌影響AS的另外一個途徑。細菌的毒力因子也促進AS的發(fā)展，該毒力因子主要是在以Toll樣受體（toll-like receptors，TLRs）為主要受體的各類炎癥通路中發(fā)揮效應(yīng)[16]，例如P.gingivalis的菌毛蛋白通過與CD14和CD11b/CD18受體結(jié)合促進其黏附和定植，而TLRs受體在介導(dǎo)菌毛蛋白炎癥反應(yīng)過程中發(fā)揮重要作用，誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞表達細胞黏附分子、趨化因子及炎癥因子等[17]。

4 牙周炎促心血管疾病的可能機制

4.1 菌血癥

牙周致病菌可破壞牙周袋上皮而進入血液循環(huán)，引發(fā)炎癥反應(yīng)。口腔衛(wèi)生不良、咀嚼、刷牙或者口腔手術(shù)等都可引起短暫無癥狀的菌血癥，特別是易發(fā)生于牙齦炎和牙周炎患者。菌血癥的程度取決于創(chuàng)口的大小、牙菌斑中的細菌密度及局部組織的炎癥程度等，牙周袋是細菌進入血液循環(huán)的主要來源和入口。在刷牙或拔出單顆牙后，能在血清中檢測出300種口腔細菌，常見的為P.gingivalis、A.actinomycetemcomitans及草綠色鏈球菌等[18]。通過血液循環(huán)，細菌可達遠處器官，甚至可以引起嚴(yán)重的全身感染如腦膿腫、肺炎及心臟感染等。P.gingivalis能入侵并定植于單核細胞和巨噬細胞內(nèi)，從而有助于牙周致病菌遠處傳播。菌血癥是PD直接影響AS的機制。HARASZTHY等[19]在AS斑塊切除標(biāo)本中檢測出4種主要牙周致病菌陽性率達80%。但也有一些研究稱，在AS斑塊中未發(fā)現(xiàn)任何牙周致病菌的DNA[20]。

4.2 內(nèi)皮功能障礙

內(nèi)皮在維持血管壁正常生理功能的中發(fā)揮關(guān)鍵作用，內(nèi)皮功能障礙是AS發(fā)展的初始階段，會影響血管的通透性、凝血功能及免疫功能等，導(dǎo)致包括AS在內(nèi)的各種血管疾病，可能增加不良心血管事件的發(fā)生率?，F(xiàn)認(rèn)為牙周致病菌及其毒力因子誘導(dǎo)機體產(chǎn)生炎癥反應(yīng)與內(nèi)皮功能障礙有直接關(guān)系。不同的牙周致病菌會誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞產(chǎn)生不同的炎癥反應(yīng)。在各類牙周致病菌中，P.gingivalis誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞產(chǎn)生單核細胞趨化蛋白1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）的能力較 T.forsythia強[21]；與P.gingivalis相比，A.actinomycetemcomitans誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞表達黏附分子的能力較弱[22]。同樣，不同的致病因子也會以不同的方式改變內(nèi)皮細胞通透性及功能，F(xiàn).nucleatum的毒力因子FadA通過與內(nèi)皮細胞表面的鈣黏蛋白結(jié)合而破壞細胞間鏈接，而P.gingivalis牙齦蛋白酶則可通過破壞血小板內(nèi)皮細胞黏附分子-1破壞內(nèi)皮細胞相鄰間隙，增加內(nèi)皮細胞的通透性，而其脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）則是通過核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclear transcription factor-κB，NF-κB）通路上調(diào)白介素8（Interleukin-8，IL-8）的表達，增加內(nèi)皮細胞的通透性。P.gingivalis還可通過釋放外膜囊泡（outer membrane vesicles，OMVs）的方式釋放LPS和牙齦蛋白酶，且宿主細胞吞噬OMVs的效率是吞噬細菌的2～3倍。有研究證明，OMVs能抑制一氧化氮NO合酶的產(chǎn)生而影響內(nèi)皮功能，P.gingivalis來源的OMVs還能抑制內(nèi)皮細胞的增殖，并促進內(nèi)皮細胞的凋亡[23]。

4.3 泡沫細胞形成

泡沫細胞是AS斑塊的重要組成部分，牙周致病菌及其毒力因子能夠誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞表達黏附分子及炎癥趨化因子，促進單核細胞遷移并黏附于內(nèi)皮細胞，單核細胞分化為巨噬細胞，巨噬細胞表面表達清道夫受體吞噬脂質(zhì)形成泡沫細胞。通常情況下，巨噬細胞通過攝取和釋放脂質(zhì)能有效的調(diào)節(jié)血清中脂蛋白和膽固醇的水平，而牙周致病菌及其毒力因子則可以干擾巨噬細胞的脂質(zhì)代謝，導(dǎo)致巨噬細胞內(nèi)脂質(zhì)沉積而形成泡沫細胞[24]。各類牙周致病菌可能通過各自不同的途徑對泡沫細胞的形成產(chǎn)生相應(yīng)影響。T.forsythia及其毒力因子BspA能夠?qū)е轮x相關(guān)基因LXRα、LXRβ及ABCA1表達下降，促進巨噬細胞形成泡沫細胞[25]。P.gingivalis LPS則是通過上調(diào)巨噬細胞表面清道夫受體CD36的表達，增加巨噬細胞吞噬氧化低密度脂蛋白（oxygenized low density lipoprotein，oxLDL）的能力[26]。另外P.gingivalisLPS和oxLDL可以協(xié)同誘導(dǎo)和刺激巨噬細胞炎癥反應(yīng)，并誘導(dǎo)泡沫細胞的形成。P.gingivalis LPS通過NF-κB通路能誘導(dǎo)oxLDL刺激巨噬細胞形成泡沫細胞，并上調(diào)促炎因子IL-1β及IL-12的表達[27]。類似的GROENEWEG等[28]報道在P.gingivalis LPS作用下，oxLDL能上調(diào)促炎因子腫瘤壞死因子-α、IL-6及IL-12的表達，并下調(diào)抗炎因子IL-10水平。

4.4 斑塊破裂

隨著動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展，可能會出現(xiàn)斑塊的不穩(wěn)定。不穩(wěn)定斑塊由一個大的脂質(zhì)核心和薄而糜爛的纖維帽組成，纖維帽的降解導(dǎo)致斑塊破裂和血栓形成，斑塊的不穩(wěn)定與基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）直接相關(guān)，其纖維帽可直接由炎癥細胞產(chǎn)生的MMPs降解。P.gingivalis的LPS能誘導(dǎo)巨噬細胞和成纖維細胞產(chǎn)生MMPs。SATO等[29]研究也表明，P.gingivalis的提取物能導(dǎo)致成纖維細胞的基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制物1（tissue inhibitor of metalloproteinases-1，TIMP-1）和TIMP-2的表達下調(diào)，即促進MMPs的活性。牙周致病菌及其毒力因子促進內(nèi)皮細胞和成纖維細胞等細胞凋亡和氧化應(yīng)激也有助于斑塊的不穩(wěn)定性。在小鼠急性心肌梗死模型中，DELEON-PENNELL等[30]研究發(fā)現(xiàn)，P.gingivalis LPS會導(dǎo)致巨噬細胞MMP-9過表達，導(dǎo)致單核細胞遷移至損傷部位，增加心肌炎癥并誘導(dǎo)左室心肌梗死后的組織重塑，心肌重塑會導(dǎo)致左心室變薄，并影響心功能障礙，增加心臟破裂和猝死的風(fēng)險。MMP-9的過量表達可以被TIMP-1中和，但P.gingivalis可通過抑制TIMP-1的表達來進一步增加心臟破裂風(fēng)險，對心肌梗死后的心臟功能產(chǎn)生嚴(yán)重影響[31]，這也在一定程度上解釋PD患者在心肌梗死后死亡率上升的原因。除此之外，P.gingivalis的牙齦素還能侵入凝血區(qū)域，與血凝素結(jié)合獲取血紅蛋白中的氯化血紅素，T.forsythia及其LPS也可導(dǎo)致頸動脈AS斑塊的中性粒細胞活化而致斑塊內(nèi)出血，牙周致病菌及其內(nèi)毒素對斑塊內(nèi)出血和斑塊不穩(wěn)定可能有潛在的貢獻，進而增加AS及相關(guān)疾病的風(fēng)險[32]。

4.5 血栓形成

血栓形成是機體對血管損傷和維持血管完整性的正常的生理反應(yīng)過程，在AS的形成過程中發(fā)揮重要作用。AS血栓的形成通常發(fā)生在動脈病變區(qū)域特別是斑塊破損區(qū)域，大血栓的形成影響血流，導(dǎo)致組織缺氧，血栓脫落到血液循環(huán)中常導(dǎo)致缺氧和梗死。正常的內(nèi)皮具有抗凝和抗黏附的功能，而牙周致病菌如P.gingivalis可以通過其牙齦素降解內(nèi)皮細胞的血栓調(diào)節(jié)蛋白（Thrombomodulin，TM）增加內(nèi)皮細胞的促凝血功能，進而增加血栓風(fēng)險[33]。P.gingivalis表面還可表達血小板聚集相關(guān)蛋白引起血小板聚集[34]，其是白色血栓最基本的成因之一。另外，F(xiàn).nucleatum的HSPs也被報道，可通過誘導(dǎo)組織因子（tissue factor，TF）和抑制組織因子途徑抑制物（tissue factor pathway inhibitor，TFPI）的產(chǎn)生，發(fā)揮促凝作用[35]。LALLA等[36]研究也表明，AS早期階段感染P.gingivalis會促進TF生成而導(dǎo)致血栓形成。

5 牙周炎促心血管疾病的其他相關(guān)機制

5.1 分子模擬和表位擴展

分子模擬現(xiàn)象是因病原微生物的抗原與宿主抗原之間存在序列同源性而導(dǎo)致的交叉免疫反應(yīng)。熱休克蛋白60（heat shock protein 60，HSP60）是一種在進化上高度保守的蛋白，人的HSP60與牙周致病菌的HSP60有高度的同源性。生理狀態(tài)下，HSP60定位于線粒體中，在牙周致病菌的作用下，內(nèi)皮細胞表面表達HSP60，牙周致病菌的HSP60抗體與內(nèi)皮細胞表面的HSP60發(fā)生免疫交叉反應(yīng)，從而導(dǎo)致內(nèi)皮損傷[37]。P.gingivalis牙齦素與丙二醛化低密度脂蛋白（malondialdehyde-modified low density lipoprotein，MDA-LDL）也具有同源性，用MDA-LDL和P.gingivalis分別作用于LDLR（-/-）小鼠，發(fā)現(xiàn)MDA-LDL刺激小鼠能減少動脈壁的脂質(zhì)沉積并有抗AS免疫反應(yīng)[38]。另外，丙二醛-乙醛低密度脂蛋白（malondialdehyde acetaldehyde-low-density lipoprotein，MAALDL）的免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）抗體能與A.actinomycetemcomitans的HSP60發(fā)生免疫交叉反應(yīng)，而發(fā)揮抗AS作用。MDA-LDL、MAA-LDL及其他修飾性LDL具有高度的免疫原性、促炎性和致AS性，IgM抗體可能通過分子模擬識別細菌的抗原表位和修飾性低密度脂蛋白（low densith lipoprotein，LDL）的脂質(zhì)與蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，與修飾性低密度脂蛋白結(jié)合發(fā)揮抗炎作用。

最近有學(xué)者提出，P.gingivalisHSP60的19肽能通過表位擴展誘導(dǎo)LDL的氧化從而促進AS的發(fā)展，且P.gingivalis HSP60的19肽誘導(dǎo)LDL的氧化能力強于14肽[39-40]。19肽作為免疫顯現(xiàn)表位，能夠增強Th1細胞的免疫反應(yīng)來促進AS[41]。眾所周知，表位擴展是最初從某種表位發(fā)展到多樣化表位的現(xiàn)象。分子內(nèi)和分子間的表位擴展在自身免疫性疾病的發(fā)生中發(fā)揮重要作用，損傷組織的慢性或持續(xù)性感染可能通過釋放抗原誘發(fā)表位擴展而引發(fā)、維持和加重自身免疫性疾病，而19肽引起表位擴展誘導(dǎo)LDL氧化可能是P.gingivalis HSP60的19肽引起PD和AS的一個新機制。

5.2 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是活性氧（reactive oxygen species，ROS）和抗氧化劑代謝失衡的結(jié)果。ROS的過量產(chǎn)生會導(dǎo)致機體生物分子（DNA、核酸、蛋白質(zhì)等）的損傷。ROS主要來源于線粒體，NADPH氧化酶（NADPH oxidases，NOXs）是生成ROS的主要酶體。氧化應(yīng)激可導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化，特別是在LDL氧化修飾方面對心血管疾病有顯著影響。

氧化應(yīng)激在PD的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。在牙周致病菌的作用下，牙齦成纖維細胞產(chǎn)生炎癥趨化因子，引起白細胞的聚集，從而產(chǎn)生大量ROS，而且ROS會導(dǎo)致成纖維細胞的DNA損傷，造成牙周組織的破壞。在臨床研究中，PD患者的病損部位的齦溝液中NOXs水平較非病損部位升高，且PD患者的齦溝液、血液及唾液中脂質(zhì)過氧化水平升高，脂質(zhì)過氧化水平與PD的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[42-43]。有研究表明，牙周組織中的脂質(zhì)過氧化物大量釋放入血可導(dǎo)致大鼠心肌細胞的DNA氧化損傷，脂質(zhì)過氧化物還可以激活炎癥體產(chǎn)生炎癥因子而導(dǎo)致慢性炎癥[44]。另外，A.actinomycetemcomitans感染的APOE（-/-）小鼠導(dǎo)致主動脈氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化水平增加，并伴隨磷脂酶A2、髓過氧化物酶及NOXs的升高；最近，K?SE等[45]在牙周炎對心臟氧化應(yīng)激的影響實驗研究中發(fā)現(xiàn)，牙周炎小鼠左心室氧化損傷指標(biāo)、氧化應(yīng)激指標(biāo)及抗氧化指標(biāo)明顯高于對照組，并指出牙周炎引起的心臟的氧化應(yīng)激并不是因為抗氧化能力的下降，而是因為活性氧產(chǎn)生的增加導(dǎo)致的，ROS的生成增加而導(dǎo)致氧化應(yīng)激的發(fā)生，反過來又可導(dǎo)致抗氧化劑生成和需要量增加，而用抗氧化劑作用于P. gingivalis感染的小鼠后發(fā)現(xiàn)AS斑塊減少，血清中CRP、MCP-1及OX-LDL均降低[46]。以上研究說明氧化應(yīng)激是聯(lián)系PD與CVD的機制之一，而抗氧化劑為將來PD、CVD的治療提供新思路。

6 總結(jié)和展望

總體而言，心血管疾病是一個全身性的疾病，即全身各類疾病均可成為其發(fā)生、發(fā)展中的一個重要環(huán)節(jié)，其研究不可太局限于個別環(huán)節(jié)。另外，雖然牙周炎與心血管疾病相關(guān)，但是眾多的牙周致病菌及其大量致病因子在動脈粥樣硬化的各個階段中發(fā)揮的作用仍是一個很模糊的概念，目前沒有研究直接證實兩者之間的因果關(guān)系，其具體機制仍待進一步摸索和探究。但因兩者有相關(guān)性，牙周炎相關(guān)機制的研究對心血管相關(guān)疾病的診療提供一定的幫助，彌補很多心血管領(lǐng)域的空白，也為心血管領(lǐng)域開拓一個新的視野。

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（童穎丹 編輯）

Research advances on relationship between periodontitis and cardiovascular diseases*

Li-qiong Ai1,Song Ge2
(1.Zunyi Medical University,Zunyi,Guizhou 563000,China;2.Periodontal Section, Stomatological Hospital Affiliated to Zunyi Medical University,Zunyi,Guizhou 563000,China)

Periodontitis and atherosclerosis are highly prevalent at present.They have common risk factors.Many studies have shown that periodontitis is associated with cardiovascular diseases.This article reviewsthe epidemiology,clinicalintervention study,animalmodelresearch,pathologicalprocess and mechanism of periodontitis and cardiovascular diseases.

periodontitis;cardiovascular disease;atherosclerosis

R781.4

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.06.013

1005-8982（2017）06-0065-06

2016-12-26

國家自然科學(xué)基金（No：30760271，81260168）

葛頌，E-mail：gesong007b@163.com