乳腺癌超聲特征與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)性的研究進(jìn)展

袁瑤 綜述 周顯禮 審校

乳腺癌是女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)是影響乳腺癌患者生存和預(yù)后的重要因素，也為決定其手術(shù)方式和治療方案提供重要依據(jù)[1-2]。近年來(lái)，常規(guī)超聲腋窩掃查是術(shù)前評(píng)估乳腺癌腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)的首選影像學(xué)方法，但敏感性較差(50%～70%)，且無(wú)法早期發(fā)現(xiàn)體積較小、位置較深且周圍軟組織結(jié)構(gòu)復(fù)雜或形態(tài)學(xué)變化不明顯的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)[3-5]。前哨淋巴結(jié)活檢(Sentinal lymph node biopsy，SLNB)是術(shù)前評(píng)價(jià)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(Axillary lymph node metastasis，ALNM)的金標(biāo)準(zhǔn)，但可能產(chǎn)生淋巴水腫、肩背疼痛、手臂麻木、活動(dòng)受限等并發(fā)癥，且至少43%的SLNB為陰性，造成不必要的損傷[6-7]。應(yīng)用超聲造影(Contrast-enhanced ultrasound，CEUS)輔助定位前哨淋巴結(jié)也未能提高診斷敏感性[8]。因此，研究者們找到更加簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)且有效的方式評(píng)估乳腺癌ALNM，乳腺惡性腫塊常規(guī)超聲、彈性成像(Ultrasonic elastography，UE)及CEUS特征可間接反映腋窩淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況，克服超聲腋窩檢查的缺陷，同時(shí)避免不必要的SLNB。本文就乳腺癌超聲特征與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性進(jìn)行綜述。

1 乳腺癌常規(guī)超聲特征與ALNM的相關(guān)性

1.1 乳腺癌常規(guī)超聲特征預(yù)測(cè)ALNM的理論依據(jù)

乳腺癌ALNM是腫瘤細(xì)胞增殖和浸潤(rùn)的結(jié)果，腫瘤細(xì)胞迅速增殖使腫塊體積增大，腫瘤細(xì)胞可破壞正常的細(xì)胞外基質(zhì)，浸潤(rùn)組織間隙，入侵淋巴管壁后，可隨淋巴引流到達(dá)腋窩淋巴結(jié)。在此過(guò)程中，乳腺腫塊及周圍組織會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的形態(tài)學(xué)改變，特別是反映腫塊浸潤(rùn)性的特征，均可看做ALNM的前驅(qū)征象，這些特征可被常規(guī)超聲檢查發(fā)現(xiàn)，評(píng)估乳腺腫塊特征參考的是2013年第五版ACR-BIRADS分類指南。

1.2 二維超聲特征

1.2.1 腫塊位置 根據(jù)乳腺淋巴引流的解剖分布，位于外象限的腫塊更易發(fā)生ALNM。Akissue等[9]在對(duì)74例浸潤(rùn)性乳腺癌ALNM的研究中發(fā)現(xiàn)，腫塊位于外上象限是發(fā)生ALNM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=5.39，95%CI：1.47～19.72)。羅海愉等[10]也得出相似結(jié)論，認(rèn)為易發(fā)生ALNM的病灶更多位于內(nèi)上象限以外的象限。原因是乳腺淋巴引流有其特定規(guī)律，外象限的淋巴通常向腋窩方向引流，而內(nèi)象限的淋巴通常向內(nèi)乳淋巴結(jié)引流。另外，Ansari等[11]在研究T1或T2期乳腺癌ALNM時(shí)發(fā)現(xiàn)，腫塊距皮膚、距乳頭越近越易發(fā)生ALNM。Bae等[12]通過(guò)類似的研究表明腫塊距皮膚≤0.5 cm時(shí)，發(fā)生ALNM風(fēng)險(xiǎn)更大(OR=2.94，95%CI：1.21～7.17)，說(shuō)明接近真皮淋巴管的乳腺癌更易使腫瘤細(xì)胞脫離局部環(huán)境，經(jīng)真皮淋巴管流入腋窩淋巴結(jié)。

1.2.2 腫塊大小 乳腺癌體積越大，表明腫瘤細(xì)胞增殖越快、腫瘤生長(zhǎng)時(shí)間越長(zhǎng)，浸潤(rùn)淋巴管發(fā)生ALNM的可能性越大。許多學(xué)者均驗(yàn)證了該結(jié)論，但關(guān)于腫塊大小評(píng)估ALNM的界值卻說(shuō)法不一。腫塊大小常用最大直徑表示，Yun等[13]認(rèn)為直徑>10 mm的腫塊更易發(fā)生ALNM(OR=3.4，95%CI：1.2～9.4)。Li等[14]指出腫塊直徑≥20 mm是ALNM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=3.526，95%CI：1.104～11.259)。而羅海愉等[10]得出的最佳截?cái)嘀禐?23 mm。Akissue等[9]則認(rèn)為該最佳截?cái)嘀禐?24.5 mm。根據(jù)以上研究結(jié)果，基本可以推測(cè)T1期乳腺癌(腫瘤直徑≤20 mm)發(fā)生ALNM的可能性相對(duì)較小，可避免不必要的SLNB或腋窩淋巴結(jié)清掃。

1.2.3 腫塊形狀與邊緣 腫塊形態(tài)反映了腫瘤的生長(zhǎng)模式，Guo等[15]在研究425例乳腺癌特征與ALNM關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，腫塊形狀不規(guī)則與ALNM相關(guān)(OR=2.869，95%CI：1.843～3.965)。不規(guī)則形態(tài)是腫瘤浸潤(rùn)性生長(zhǎng)的特征，由于生長(zhǎng)的速度較快，腫瘤細(xì)胞很容易侵犯淋巴管，造成ALNM。另外，腫塊縱橫比同屬于形態(tài)學(xué)特征，也能反應(yīng)腫瘤的侵襲力。Li等[14]、夏冰等[16]均證明腫塊縱橫比>1時(shí)易發(fā)生ALNM。從病理學(xué)角度講，腫塊邊緣呈蟹足或毛刺樣生長(zhǎng)可提示腫瘤細(xì)胞對(duì)腫塊和淋巴管的高度侵襲性。Zhang等[17]通過(guò)研究527例乳腺癌的ALNM情況，證實(shí)腫塊邊緣不光整與ALNM顯著相關(guān)(OR=2.89，95%CI：1.69～4.94)。

1.2.4 回聲 有學(xué)者提出腫塊內(nèi)部回聲不均勻是發(fā)生ALNM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=2.17，95%CI：1.47～3.20)。內(nèi)部回聲不均勻是腫塊異質(zhì)性的表現(xiàn)，常因腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)速度、侵襲能力或腫瘤組織構(gòu)成的差異所致。羅海愉等[10]發(fā)現(xiàn)腫塊前方回聲增強(qiáng)也與ALNM有關(guān)(OR=1.824，95%CI：1.177～2.825)，這是腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)皮下脂肪淋巴管的表現(xiàn)，可隨皮下淋巴引流轉(zhuǎn)移至腋窩淋巴結(jié)。此外，王佳佳等[18]還認(rèn)為存在微鈣化的腫塊較易發(fā)生ALNM(OR=2.915，95%CI：1.016～8.364)。微鈣化的超聲表現(xiàn)為<1 mm的強(qiáng)回聲光點(diǎn)，由腫瘤組織變性壞死和鈣鹽沉積所致，也有學(xué)者認(rèn)為與腫瘤壞死相關(guān)性礦化有關(guān)，提示腫瘤惡性程度較大、浸潤(rùn)性較強(qiáng)[19]。

1.2.5 乳腺纖維間質(zhì)結(jié)構(gòu)改變 乳腺致密的纖維結(jié)締組織間存在纖維間隔，乳腺惡性腫瘤的纖維間質(zhì)常被侵犯，表現(xiàn)為淺表、深筋膜或Cooper韌帶模糊不清或回聲中斷。Bae等[12]在分析T1～T2N0期乳腺癌特征與ALNM的相關(guān)性時(shí)，認(rèn)為乳腺結(jié)構(gòu)紊亂與ALNM有關(guān)(OR=3.80，95%CI：1.57～9.19)，研究中發(fā)現(xiàn)腫塊鄰近的Cooper韌帶被牽拉變平。

1.3 彩色多普勒血流顯像(Color doppler flow imaging，CDFI)特征

CDFI可反映乳腺腫塊內(nèi)的血供情況。乳腺癌新生血管形成，可維持腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和侵襲能力，是腫瘤細(xì)胞入侵血管、發(fā)生ALNM的重要標(biāo)志。Yu等[20]分析直徑<2.0 cm的小乳腺癌CDFI特征與ALNM的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，穿支血流是小乳腺癌ALNM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=48.783，95%CI：8.583～277.253)。Guo等[15]認(rèn)為乳腺腫塊血流越豐富、分級(jí)越高越易發(fā)生ALNM(OR=3.249，95%CI：1.968～7.563)。乳腺癌血管數(shù)量在腫瘤的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移中起到重要的作用，反映了腫瘤的侵襲能力。

2 乳腺癌UE特征與ALNM的相關(guān)性

2.1 乳腺癌UE特征預(yù)測(cè)ALNM的理論依據(jù)

發(fā)生ALNM時(shí)，乳腺腫塊除發(fā)生形態(tài)學(xué)特征改變外，彈性特征方面也產(chǎn)生了變化。乳腺惡性腫塊細(xì)胞外基質(zhì)數(shù)量增加使蛋白分泌增多，膠原纖維增厚、重組，從而導(dǎo)致基質(zhì)硬度增加、腫塊變硬。研究表明[21]，細(xì)胞外基質(zhì)硬度與腫瘤侵襲性相關(guān)。UE技術(shù)是近些年新興的超聲檢查手段，其原理是通過(guò)施加外力對(duì)組織產(chǎn)生縱向壓縮，分析受力前后組織的位移或速度差異，從而獲取組織的彈性信息。UE分為應(yīng)變彈性成像(Strain elastography，SE)和剪切波彈性成像(Shear wave elastography，SWE)。SWE又包括聲輻射力脈沖彈性成像(Acoustic radiation force impulse imaging，ARFI)和實(shí)時(shí)SWE。

2.2 SE對(duì)乳腺癌ALNM的評(píng)估

SE需通過(guò)操作者手動(dòng)加壓使組織發(fā)生形變，從而獲取反映組織硬度的灰度圖或偽彩色彈性圖像(Elasticity imagine，EI)，顏色從紅到藍(lán)，表示組織由軟到硬。診斷方式包括定性評(píng)估的EI評(píng)分法和半定量測(cè)量的應(yīng)變比值法(Strain ratio，SR)。

Yi等[22]應(yīng)用EI評(píng)分5分法[23](1分：病灶呈綠色；2分：病灶呈藍(lán)綠相間；3分：病灶周邊呈綠色，中央呈藍(lán)色；4分：病灶呈藍(lán)色；5分：病灶及周圍區(qū)域均呈藍(lán)色)評(píng)估T1期乳腺癌腫塊硬度與ALNM的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)EI評(píng)分越高越易發(fā)生ALNM(OR=6.95，95%CI：1.87～25.84)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目也隨之增多，最佳截?cái)嘀禐椤?。而Zhao等[24]得出的最佳截?cái)嘀禐?4.5，敏感性為78.6%、特異性為54.7%。Kim等[25]發(fā)現(xiàn)，腫塊周圍脂肪組織與腫塊最硬處的SR是ALNM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=14.208，95%CI：5.233～38.576)，最佳截?cái)嘀禐?3.89，敏感性為92.9%，特異性為44.7%?？梢奡R對(duì)預(yù)測(cè)乳腺癌ALNM的敏感性要優(yōu)于EI評(píng)分，原因可能是EI評(píng)分為定性評(píng)估，結(jié)果具有較強(qiáng)的操作者主觀性，而SR為半定量評(píng)估，將腫塊與周圍脂肪的應(yīng)變形成對(duì)照，使結(jié)果更客觀。SE技術(shù)的缺點(diǎn)是需要外界的機(jī)械壓力來(lái)實(shí)現(xiàn)，操作者依賴性強(qiáng)。

2.3 ARFI對(duì)乳腺癌ALNM的評(píng)估

ARFI利用發(fā)出聲輻射力脈沖對(duì)組織加壓產(chǎn)生縱向應(yīng)變，同時(shí)產(chǎn)生橫向剪切波的方法評(píng)估組織硬度。包括聲觸診組織成像(Virtual touch tissue imaging，VTI)、聲觸診組織定量(Virtual touch tissue quantification，VTTQ)和聲觸診組織量化成像(Virtual touch tissue imaging & quantification，VTIQ)。

VTI可在反映組織硬度的灰度圖像上進(jìn)行彈性評(píng)分，顏色由白到黑，表示組織由軟到硬。Li等[14]應(yīng)用VTI評(píng)分6分法[26](1分：白色為主；2分：白色為主，黑色部分較少；3分：白色與黑色部分面積相似；4分：黑色為主，白色部分較少；5分：幾乎為黑色；6分：全部為黑色)評(píng)估，認(rèn)為腫塊高VTI評(píng)分與乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌ALNM有關(guān)(OR=9.003，95%CI：2.671～30.345)，最佳截?cái)嘀禐椤?。Pu等[27]參考VTI評(píng)分5分法[28](1型：無(wú)與病灶對(duì)應(yīng)的亮區(qū)或暗區(qū)；2型：與病灶對(duì)應(yīng)的亮區(qū)；3型：病灶內(nèi)亮暗相間；4a型：與病灶對(duì)應(yīng)的暗區(qū)；4b型：比病灶大的暗區(qū))，認(rèn)為三陰性乳腺癌發(fā)生ALNM的VTI評(píng)分最佳截?cái)嘀禐?b。目前，關(guān)于VTI評(píng)分在預(yù)測(cè)乳腺癌ALNM方面的診斷效能討論較少，且乳腺癌病理類型或VTI評(píng)分方式的不同也會(huì)影響預(yù)測(cè)結(jié)果，診斷標(biāo)準(zhǔn)很難統(tǒng)一。同為應(yīng)變彈性技術(shù)，雖然VTI較SE操作者依賴性降低，但VTI評(píng)分也為定性評(píng)估，研究結(jié)果同樣會(huì)受操作者主觀性影響。

VTTQ可在反應(yīng)組織硬度的灰度圖像上測(cè)量剪切波速度(Shear wave velocity，SWV)值。Pu等[27]發(fā)現(xiàn)，腫塊內(nèi)高SWV值與三陰性乳腺癌的ALNM有關(guān)(P<0.05)，最佳截?cái)嘀禐椤?.15 m/s。VTTQ雖是客觀的定量參數(shù)，但仍存在許多缺陷，例如取樣框面積過(guò)大(6 mm×5 mm)，不適于較小腫塊的測(cè)量，且只能測(cè)量一次SWV值，測(cè)量范圍較窄(0.5～8.4 m/s)，對(duì)超出量程的組織硬度，常出現(xiàn)“X.XX”的無(wú)效測(cè)量，為臨床應(yīng)用帶來(lái)諸多限制。

VTIQ可在彩色速度模式圖像上測(cè)量SWV值，顏色從藍(lán)到紅，表示組織由軟到硬，通常使用SWV最大值(Smax)、最小值(Smin)和平均值(Smean)來(lái)評(píng)估。Liu等[29]探討>10 mm乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌的VTIQ與ALNM關(guān)系時(shí)，得出Smean是ALNM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.873，95%CI：1.408～2.491)，最佳截?cái)嘀禐?6.16 m/s，敏感性、特異性和準(zhǔn)確性分別為64.1%、78.0%及72.0%。而Zhao等[24]的研究結(jié)果有所不同，認(rèn)為Smax、Smin及Smean均與ALNM有關(guān)(P<0.05)，其中Smax的診斷效能最高，最佳截?cái)嘀禐?6.42 m/s，敏感性、特異性和準(zhǔn)確性分別為85.7%、54.7%及67.0%。造成研究結(jié)果差異的原因可能是二者均為回顧性研究，且樣本量均較小，難免存在選擇偏倚。雖然VTIQ目前還無(wú)統(tǒng)一的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，但可以肯定的是，其對(duì)提升預(yù)測(cè)乳腺癌ALNM的敏感性具有一定作用。VTIQ的優(yōu)點(diǎn)在于縮小了感興趣區(qū)取樣面積(2 mm×2 mm)，又?jǐn)U大了SWV的測(cè)量范圍(0.5～10 m/s)，可多次定量測(cè)量，操作者依賴性較小。另外，VTIQ的質(zhì)量模式可評(píng)估彈性成像質(zhì)量，使測(cè)量更加精準(zhǔn)有效。

2.4 實(shí)時(shí)SWE對(duì)乳腺癌ALNM的評(píng)估

實(shí)時(shí)SWE可通過(guò)檢測(cè)高強(qiáng)度聚焦脈沖通過(guò)“馬赫錐”效應(yīng)產(chǎn)生橫向剪切波進(jìn)行成像。實(shí)時(shí)SWE可顯示彩色編碼的組織硬度分布圖像，顏色從藍(lán)到紅，表示組織由軟到硬(0～180 kPa)。利用定量分析系統(tǒng)(Q-BOXTM)可測(cè)得反映組織硬度的楊氏模量值(E)，測(cè)量參數(shù)包括最大值(Emax)、最小值(Emin)、平均值(Emean)和標(biāo)準(zhǔn)差(Esd)。

Evans等[30]分析396例乳腺癌彈性特征與ALNM的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)腫塊內(nèi)高Emean值是ALNM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，且隨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目增多而增高。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率從Emean為50 kPa的7%到Emean為150 kPa的41%不等。實(shí)時(shí)SWE是最新型的UE技術(shù)，操作者依賴性小，可對(duì)組織進(jìn)行實(shí)時(shí)彈性成像，方便選取腫塊最硬切面進(jìn)行多參數(shù)測(cè)量，且感興趣區(qū)取樣直徑僅為1 mm，使測(cè)量更精確。目前實(shí)時(shí)SWE在預(yù)測(cè)乳腺癌ALNM能力方面研究較少，還有待進(jìn)一步探究。

3 乳腺癌CEUS特征與ALNM的相關(guān)性

3.1 乳腺癌CEUS特征預(yù)測(cè)ALNM的理論依據(jù)

乳腺癌新生血管形成可為腫瘤細(xì)胞保持其生長(zhǎng)和侵襲能力提供必要的營(yíng)養(yǎng)，侵襲能力強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞容易破壞周圍正常組織、侵犯淋巴管，發(fā)生ALNM。CEUS的原理是靜脈注射造影劑，經(jīng)血液循環(huán)到達(dá)病灶，在微循環(huán)水平上顯示病灶內(nèi)部的血流灌注特征。CEUS可從定性的造影劑灌注特征及定量的造影動(dòng)力學(xué)特征方面反映乳腺癌的侵襲能力。

3.2 CEUS特征

造影劑灌注特征包括增強(qiáng)模式、增強(qiáng)方向、有無(wú)灌注缺損、有無(wú)放射狀增強(qiáng)、邊緣情況等。Wan等[31]分析74例乳腺癌CEUS特征與預(yù)后因素的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)腫塊呈放射狀增強(qiáng)或存在穿支血管是發(fā)生ALNM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。管小鳳等[32]也得出相似結(jié)論，認(rèn)為CEUS呈放射狀增強(qiáng)的病灶中微血管密度較高，而微血管的計(jì)數(shù)和密度與ALNM及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)，提示預(yù)后不良。此外，Vraka等[33]還認(rèn)為，乳腺惡性腫塊與周圍組織呈等增強(qiáng)時(shí)易發(fā)生前哨淋巴結(jié)浸潤(rùn)，但由于該研究?jī)H納入34個(gè)病例，不排除該結(jié)論的偶然性。

造影動(dòng)力學(xué)特征由時(shí)間-強(qiáng)度曲線獲得，包括到達(dá)時(shí)間、達(dá)峰時(shí)間、峰值強(qiáng)度、平均渡越時(shí)間等。Szabó等[34]分析75例乳腺癌CEUS特征與預(yù)后因素的關(guān)系，表明腫塊CEUS達(dá)峰時(shí)間與ALNM相關(guān)(P<0.05)，原因是乳腺癌新生血管形成引起了灌注改變，導(dǎo)致初始增強(qiáng)速度加快，達(dá)峰時(shí)間縮短。該研究還得出，峰值強(qiáng)度與時(shí)間-強(qiáng)度曲線下面積均與ALNM相關(guān)，其中峰值強(qiáng)度是ALNM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但研究者并不能很好地解釋該結(jié)論，認(rèn)為這是因樣本量較小導(dǎo)致的偶然性結(jié)果。

CEUS的優(yōu)勢(shì)在于可定性、定量評(píng)估腫塊的微循環(huán)狀態(tài)，但造影劑過(guò)敏者不能接受CEUS檢查。目前，關(guān)于乳腺癌CEUS特征與ALNM的相關(guān)性還在探索中，應(yīng)用乳腺癌CEUS特征預(yù)測(cè)ALNM的診斷效能仍未知，還需大樣本研究來(lái)證實(shí)。

4 小結(jié)與展望

乳腺癌常規(guī)超聲、UE及CEUS特征與ALNM顯著相關(guān)，可間接預(yù)測(cè)ALNM，克服了常規(guī)超聲腋窩掃查對(duì)早期腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的低敏感性，有助于指導(dǎo)臨床治療，避免不必要的SLNB。將常規(guī)超聲、UE及CEUS聯(lián)合應(yīng)用，可更加全面地反映乳腺惡性腫塊特征，進(jìn)一步提升ALNM的預(yù)測(cè)能力。但仍需大樣本多中心的前瞻性研究繼續(xù)驗(yàn)證，為臨床提供更多有利的參考價(jià)值。