可降解生物鎂合金骨科植入材料的研究進(jìn)展

董云芳

(寧國(guó)市人民醫(yī)院，安徽 寧國(guó) 242300)

骨折是醫(yī)學(xué)中最常見(jiàn)的臨床創(chuàng)傷，而大多數(shù)骨科手術(shù)都需要植入材料進(jìn)行骨填充或骨固定。骨折修復(fù)經(jīng)歷炎癥期、修復(fù)期和重構(gòu)期。骨折后前2-3周，軟組織形成且碎骨固定，隨后軟組織由端部到中心逐漸礦化形成愈合后的骨組織，進(jìn)而恢復(fù)強(qiáng)度和剛度。軟組織雖能承受壓縮，但難以承受拉伸，因此骨修復(fù)過(guò)程中植入材料需要具備40-190 MPa抗拉強(qiáng)度和10%-12.8%延伸率，并且其力學(xué)性能需要維持12-24周[1]。金屬材料，因其良好的力學(xué)性能，作為植入材料在骨科治療領(lǐng)域具有悠久的應(yīng)用和研究歷史。目前臨床應(yīng)用的生物惰性金屬材料主要包含不銹鋼、鈷鉻鎳合金、鈦合金[2]。惰性金屬材料在植入后能保證穩(wěn)定的力學(xué)性能支撐組織修復(fù)，但長(zhǎng)期存在于機(jī)體內(nèi)將會(huì)造成一系列機(jī)體副作用；若是采用2次手術(shù)將其取出，無(wú)疑是增加了患者的痛苦和醫(yī)療費(fèi)；同時(shí)骨修復(fù)過(guò)程中惰性金屬材料具有“應(yīng)力遮擋”效應(yīng)，一旦惰性金屬植入材料被取出后，修復(fù)后骨組織容易無(wú)法及時(shí)適應(yīng)承載而造成“2次骨折”。因此，鎂及鎂合金具有生物可降解、輕質(zhì)、高生物活性、適宜力學(xué)性能等特性，作為骨修復(fù)領(lǐng)域的新材料日益?zhèn)涫荜P(guān)注、迅速發(fā)展起來(lái)，被譽(yù)為“革命性金屬生物材料”[3]。本文對(duì)生物鎂合金作為骨科植入材料的優(yōu)勢(shì)，并結(jié)合新型醫(yī)用鎂合金材料的研發(fā)、表面處理技術(shù)的革新、骨組織工程支架的構(gòu)筑3個(gè)方面的科學(xué)研究展望了鎂合金在骨修復(fù)領(lǐng)域的應(yīng)用前景，現(xiàn)綜述如下。

1 鎂合金作為骨科植入材料的優(yōu)勢(shì)：與傳統(tǒng)的生物可降解金屬材料相比，鎂及鎂合金具有如下優(yōu)勢(shì)[4]：(1) 鎂及鎂合金的力學(xué)性能與人骨相接近，其彈性模量為41-45 GPa、密度為1.74-1.84 g/cm2，低于鐵、鋅可降解金屬，可有效緩解“應(yīng)力遮擋”效應(yīng)；(2) 鎂是人體所需的常量元素，主要儲(chǔ)存于骨骼與肌肉中，日均攝入量約250-300 mg，參與體內(nèi)多種能量代謝；(3) 儲(chǔ)量豐富，價(jià)格低廉。鎂及鎂合金是世界上首次被報(bào)道的可降解生物材料。早在1901年，Payr、Chlumsky和Lespainasse先后將鎂用于軟組織修復(fù)，比如腸胃、血管吻合釘[5]。到1932年，Lambotte等先后采用鎂板、鎂釘治愈骨折，術(shù)后鎂在體內(nèi)的降解周期約為3-12個(gè)月。鎂的快速腐蝕會(huì)造成皮下氣腫，除此之外未發(fā)現(xiàn)其他不良反應(yīng)[5]。植入材料逐漸由純鎂轉(zhuǎn)為鎂合金，減緩過(guò)快的腐蝕行為和增強(qiáng)植入材料的力學(xué)性能，Mcbride報(bào)道了AM40(含有4 wt.% Al,0.4 wt.% Mn)鎂合金骨釘體內(nèi)全降解特性[5]。盡管早期研究證實(shí)了鎂及鎂合金作為生物醫(yī)用材料具有一些特有的優(yōu)勢(shì)，但由于其耐蝕性較差，降解過(guò)程中皮下氣腫問(wèn)題尚難以解決。隨著外科手術(shù)醫(yī)療水平提高，同時(shí)期發(fā)展的不銹鋼惰性金屬材料成為主流的骨植入材料，而鎂及鎂合金骨植入材料的研究與發(fā)展受到嚴(yán)重制約。近年來(lái)，隨著科技水平的提升，鎂合金性能優(yōu)化的科學(xué)研究逐步深入，具有更加優(yōu)異力學(xué)性能和耐蝕性的生物鎂合金材料備受關(guān)注。當(dāng)前，可降解醫(yī)用鎂合金被譽(yù)為“革命性的金屬生物材料”。國(guó)務(wù)院在《中國(guó)制造2025》中將生物醫(yī)藥及高性能醫(yī)療器械列為十大重點(diǎn)發(fā)展領(lǐng)域之一[6]，其中骨科醫(yī)療器械用鎂合金位列生物醫(yī)用材料產(chǎn)業(yè)鏈上游。當(dāng)前關(guān)于骨科植入用可降解生物鎂合金的研究主要集中于如下[1]：基于材料設(shè)計(jì)原理，優(yōu)化鎂合金體系、探索工藝與構(gòu)效關(guān)聯(lián)規(guī)律；研發(fā)多種表面改性工藝，實(shí)現(xiàn)兼具防護(hù)-功能一體化的表面服役特性；骨組織工程支架設(shè)計(jì)，探索實(shí)現(xiàn)生物醫(yī)學(xué)與材料學(xué)特性與骨骼最佳匹配。

2 新型生物鎂合金材料的研發(fā)：工業(yè)純鎂中往往含有大量的雜質(zhì)元素(Fe、Ni、Cu等)，這些元素的腐蝕電位遠(yuǎn)高于Mg，容易造成電偶腐蝕，這樣會(huì)加速鎂的溶解及析氫反應(yīng)。隨著金屬熔煉技術(shù)的提升，高純鎂被成功研制出來(lái)，能夠有效抑制電偶腐蝕，但是力學(xué)性能不理想[8]。合金化是提高材料力學(xué)性能和耐蝕性能的有效途徑[7]。商用鎂合金往往含有Al元素，如AZ31、AM60和AZ91D等鎂合金均具有良好的耐蝕性和力學(xué)性能。Witte等[9]將AZ31、AZ91、LAE442以及WE43商業(yè)鎂合金植入到豚鼠股骨處，這些鎂合金植入材料能夠誘導(dǎo)骨再生，同時(shí)除皮下氣泡外無(wú)其他不良反應(yīng)。隨著健康意識(shí)的逐漸深入，Al元素被報(bào)道具有神經(jīng)毒性，是導(dǎo)致老年癡呆癥的主要毒性元素；亦會(huì)阻礙骨鈣化進(jìn)而造成骨軟化，不利于骨修復(fù)[7,10]。因此，研究者開(kāi)發(fā)了大量的Mg-X(X=Zn、Ca、Sr、Si、Sn、RE)系合金，即添加人體營(yíng)養(yǎng)元素實(shí)現(xiàn)鎂的合金化，增強(qiáng)生物鎂合金材料的力學(xué)性能和耐蝕性能[1]。與此同時(shí)，鎂合金成分由二元轉(zhuǎn)變?yōu)槎嘣辖痼w系，并且塑形變形和熱處理工藝協(xié)同優(yōu)化提升生物鎂合金的服役性能[7]。Zn是人體的微量元素，是各類酶的重要組成元素，主要儲(chǔ)存于肌肉中。通?？紤]到力學(xué)性能與耐蝕性的提升，Mg-Zn合金中含Zn量低于4 wt.%[11]。其他元素如Ca、Mn等被用于Mg-Zn系鎂合金的合金化，從而進(jìn)一步提高鎂合金的服役性能[12]。Ca、Sr具有相似的物理化學(xué)特性。人體中99%的Ca和Sr都位于骨骼中，合適的濃度有助于刺激新骨再生。Ca、Sr合金化能細(xì)化晶粒、增強(qiáng)耐熱性能，但脆性的Mg2Ca和Mg17Sr2第2相造成鎂合金塑韌性惡化。因此微合金化能夠提高力學(xué)性能和耐蝕性能，即Ca含量<1 wt.%、Sr含量<2 wt.%[13]。此外，材料研究者亦采用多元合金化增強(qiáng)材料力學(xué)性能，比如Mg-Ca(Sr)合金中添加適量Zn、Y進(jìn)一步提高植入材料的服役性能[14]。Thomann等[15]將Mg-0.8Ca合金植入到新西蘭白兔骨髓腔內(nèi)，經(jīng)歷12個(gè)月體內(nèi)服役，植入體殘留65%，彎曲強(qiáng)度衰減至10%。Sn元素參與人體的新陳代謝，具有促進(jìn)傷口愈合的功效。Mg-Sn合金的強(qiáng)韌性隨著Sn含量增多而上升(Sn含量<5wt.%)[16]。研究者還開(kāi)發(fā)了多種三元合金，常見(jiàn)的有Mg-Sn-Ca[17]和Mg-Sn-Mn合金[18]。Si是結(jié)締組織交聯(lián)元素，能夠促進(jìn)骨骼鈣化。Si與Mg反應(yīng)生成Mg2Si相，能增強(qiáng)力學(xué)性能，但是與a-Mg之間發(fā)生明顯的電偶腐蝕，因此Mg-Si合金雖力學(xué)性能優(yōu)越，但耐蝕性較差。Zhang等[19]通過(guò)引入Ca、Zn細(xì)化晶粒、調(diào)整組織，進(jìn)而改善耐蝕性能。稀土(Rare earth element,RE)被譽(yù)為“新材料之母”，雖然不是人體的營(yíng)養(yǎng)元素，但是目前大量報(bào)道均表示稀土尚未發(fā)現(xiàn)明顯的細(xì)胞毒性。由于RE在Mg中的固溶度隨著溫度變化而變化，因此Mg-RE系合金可通過(guò)不同的熱處理工藝調(diào)控組織及其性能。上海交通大學(xué)丁文江院士團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)發(fā)明了新型的JDBM(Mg-Nd-Zn-Zr生物鎂合金，含有2.0-4.0 wt.% Nd,0.1-0.5 wt.% Zn和0.3-0.6 wt.% Zr)，該合金具有高的力學(xué)性能(拉伸強(qiáng)度約300 MPa、延伸率達(dá)30%)和優(yōu)異的耐腐蝕性能[20]。

3 表面處理技術(shù)的革新：降解行為始于表面。生物鎂合金表面改性技術(shù)不僅要求能減緩體內(nèi)降解行為，而且還要能提升表面生物相容性。常見(jiàn)的表面改性手段包括機(jī)械、化學(xué)和物理法。機(jī)械法包括噴丸處理、表面球磨等[21]，這些劇烈塑形變形方法細(xì)化表面晶粒組織、梯度化晶粒組織，引入表面壓應(yīng)力、增強(qiáng)表面硬度。然而，這種方法并不能明顯地提升提高耐蝕性和生物相容性?；瘜W(xué)法是常見(jiàn)的鎂合金表面改性方法，包括氟化處理、陽(yáng)極氧化/微弧氧化、電化學(xué)轉(zhuǎn)化/沉積、溶膠-凝膠法、可降解高分子涂層等?？紤]到鎂合金的生物醫(yī)用，表面涂層或改性層的設(shè)計(jì)需要考慮到生物安全性。經(jīng)氟化處理，鎂合金表面生長(zhǎng)MgF2膜層能夠降低鎂合金植入材料周圍組織的炎癥反應(yīng)，且促進(jìn)新骨的形成[22]。陽(yáng)極氧化/微弧氧化所采用的電解液富含有Ca、P、Si、F等營(yíng)養(yǎng)元素，進(jìn)而在生物鎂合金表面形成良好耐蝕性和生物相容性的膜層[23]。電化學(xué)轉(zhuǎn)化/沉積[24]、溶膠-凝膠法[25]在生物鎂合金表面制備羥基磷灰石膜層，這種物質(zhì)是人骨的主要組成之一，具有良好的生物安全性。常見(jiàn)的可降解高分子涂層包括聚乳酸、聚己內(nèi)酯、殼聚糖等，在提高耐蝕性的同時(shí)不影響生物鎂合金的可降解特性[26]。報(bào)道較多的物理法主要是離子注入。鎂合金表面離子注入Zn、Zr、Ti、O等元素可協(xié)同提高植入材料的表面力學(xué)性能、耐腐蝕性能和生物相容性[27]。

4 骨組織工程支架的構(gòu)筑：骨組織工程是一個(gè)涉及工程科學(xué)與生命科學(xué)多學(xué)科交叉的新興領(lǐng)域，最有可能實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用。生物醫(yī)用多孔鎂合金支架是骨組織工程研究熱點(diǎn)，其多孔結(jié)構(gòu)極大地提高了植入體的生物相容性，不僅有利于成骨細(xì)胞的粘附、增殖和分化，促使植入體與骨的連接，而且能夠?qū)崿F(xiàn)鎂合金力學(xué)性能與骨骼的最佳匹配[28]。多孔鎂合金支架的制備方法包括負(fù)激光造孔法、壓滲流鑄造法、粉末冶金法等。激光造孔法可調(diào)控多孔鎂支架的孔徑及孔隙率[29]；Jia等[30]采用負(fù)壓滲流鑄造法制備了3D通孔的多孔鎂支架。多孔鎂合金支架符合骨骼的生物學(xué)和材料特性，具有良好的生物相容性，有利于細(xì)胞粘附、增殖和分化。

5 總結(jié)：當(dāng)前生物鎂合金在骨科植入方面具有很大的發(fā)展?jié)摿?，這些科學(xué)研究工作都將為實(shí)現(xiàn)可降解生物鎂合金骨科植入材料臨床應(yīng)用提供了技術(shù)指導(dǎo)和理論依據(jù)。然而，目前關(guān)于生物鎂合金的研究局限于體外和小動(dòng)物體內(nèi)，距離骨科臨床應(yīng)用道路還很漫長(zhǎng)。隨著實(shí)驗(yàn)和臨床的反饋以及生物材料技術(shù)不斷提高，未來(lái)可降解鎂金屬必定會(huì)在骨科臨床治療中被廣泛應(yīng)用。