針灸與藥物治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛療效比較的Meta分析

查慶平，杜元灝，李晶，張晶晶，陳林玲

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 ；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院針灸研究所，天津；3.山西中醫(yī)藥大學(xué)，山西 太原)

0 引言

帶狀皰疹后神經(jīng)痛(postherpetic neuralgia，PHN)為帶狀皰疹(Herpes Zoster，HZ)皮疹愈合后遺留神經(jīng)痛，疼痛持續(xù)1個月及以上，是帶狀皰疹后最常發(fā)生的后遺癥。因其定義未統(tǒng)一，PHN的發(fā)病率及患病率各異，薈萃分析數(shù)據(jù)顯示每年每10萬人群中會有3.9～42.0人發(fā)生PHN。雖然帶狀皰疹年發(fā)病率不高，約為3～5‰，但其9%～34%會發(fā)生PHN。隨著年齡的增加，帶狀皰疹和PHN的發(fā)病率及患病率均有逐步升高的趨勢，60歲及以上的帶狀皰疹患者中PHN發(fā)生率約為65%，70歲及以上者中可高達(dá)75%[1]。

有研究報道，60%的患者生活受到干擾，曾經(jīng)或經(jīng)常有自殺想法，超過40%的患者中-重度妨礙日常生活，伴有中-重度睡眠障礙，嚴(yán)重影響患者總體生命質(zhì)量。近年，眾多文獻(xiàn)報道針灸療法對PHN有確切療效，且不良反應(yīng)較少，但縱觀相關(guān)臨床文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)針灸療法手段雖然多樣，但是文獻(xiàn)質(zhì)量普遍偏低，研究結(jié)果缺乏說服力，故本研究采用循證醫(yī)學(xué)方法，深入分析針灸療法對帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的效應(yīng)，以期為將來科研和臨床研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索來源及策略

1.1.1 檢索來源

檢索中文數(shù)據(jù)庫中國知網(wǎng)(CNKI，1978—2018年)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM，1979年-2018年)、維普中文數(shù)據(jù)庫(VIP，1989年-2018年)、萬方數(shù)據(jù)庫(WF，1989年-2018年)，外文數(shù)據(jù)庫Cochrane圖書館、PubMed。所有檢索均截至2018年11月10日。

1.1.2 檢索策略

#1針灸(acupuncture)(主題詞)OR針刺(acupuncture)OR溫針療法(Warm needling therapy)OR火針(Fire needle)OR刺絡(luò)拔罐(Puncture and cupping)OR電針(Electroacupuncture)OR灸 法(Moxibustion)OR圍 刺 療 法(Surrounding needling therapy)；#2神經(jīng)痛，帶狀皰疹后(Neuralgia，postherpetic)OR帶狀皰疹后神經(jīng)痛(Postherpetic neuralgia，PHN)；檢索式=#1 AND#2。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①隨機(jī)對照試驗；②有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，如參照中華人民共和國中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》，療效標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)中華人民共和國衛(wèi)生部頒布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》；③結(jié)局指標(biāo)：有效率、模糊視覺疼痛等級評分(VAS評分)、漢密頓抑郁量表評分、睡眠質(zhì)量評分、不良反應(yīng)事件發(fā)生率等；④干預(yù)措施：治療組采用針灸或者聯(lián)合藥物治療治療；對照組采用藥物治療。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①重復(fù)檢出或發(fā)表的文獻(xiàn)；②中文期刊英文版的文獻(xiàn)；③試驗組或?qū)φ战M治療手段繁雜，雖然在治療干預(yù)過程中使用針刺方案，但不能判斷針刺療法是否在其臨床治療過程中發(fā)揮作用；④治療時皰疹局部破損處有細(xì)菌感染等的文獻(xiàn)；⑤伴有艾滋病等原發(fā)性疾病及其他嚴(yán)重性疾病的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)評價步驟

1.4.1 文獻(xiàn)篩選

采用統(tǒng)一納入標(biāo)準(zhǔn)，由2名研究者獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，潛在的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，研究人員需要根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終確定是否納入研究，查找中進(jìn)行交叉核對，如果存在納入結(jié)果不一致情況，由第三人負(fù)責(zé)完成重新進(jìn)行評價，協(xié)商后統(tǒng)一納入文獻(xiàn)結(jié)果。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

1.4.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

由RevMan提供的風(fēng)險評估工具進(jìn)行文獻(xiàn)風(fēng)險評價，利用改良的Jadad量表評價文獻(xiàn)質(zhì)量：①是否采用正確的隨機(jī)方法；②是否做到分配隱藏；③是否采用盲法；④是否有撤出或退出，有撤出或退出時，是否描述了撤出或退出的數(shù)目和理由。即：采用正確的隨機(jī)方法得2分，僅描述為隨機(jī)得1分；說明隨機(jī)分配辦法者得2分，僅表明使用隨機(jī)數(shù)字表得1分；雙盲，共2分，有明確的雙盲實現(xiàn)辦法方法者得2分，僅陳述為盲法得1分；撤或退出者，共1分，提及試驗有無參與者退出情況者得1分。1-3分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4-7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。由2人單獨(dú)進(jìn)行質(zhì)量評價，當(dāng)發(fā)生結(jié)論不一致時通過商議處理。

1.4.3 納入研究的偏倚風(fēng)險評估

依據(jù)Cochrane網(wǎng)的“偏倚風(fēng)險評估工具”對納入研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險評價：①隨機(jī)序列的生成；②分配隱藏；③對參與者與操作者采用盲法；④對數(shù)據(jù)評價者采用盲法；⑤不完整的數(shù)據(jù)；⑥造擇性報告；⑦其他偏倚。

1.5 資料分析

采用RevMan5.3軟件對結(jié)局指標(biāo)的相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，采用漏斗圖分析潛在的發(fā)表性偏倚。計量資料采用權(quán)重均數(shù)差(weightmeandifference，WMD)表示，計數(shù)資料采用比值比(odsratio，OR)，95CI(confidenceinterval，CI)表示其可信區(qū)間。納入研究異質(zhì)性檢驗采用Q檢驗與I2檢驗，若結(jié)果為P＞0.10，I2≤50%，說明納入研究間存在同質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型；若P≤0.10，I2＞50%，說明納入研究間存在異質(zhì)性，且未找到異質(zhì)性原因，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析。如納入數(shù)據(jù)無法進(jìn)行Meta分析時，則使用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索文獻(xiàn)結(jié)果

初步檢出相關(guān)論文3196篇，經(jīng)閱讀題目、摘要、全文后，最終納入合格論文13篇，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)特征及文獻(xiàn)評價

根據(jù)納入的文獻(xiàn)，進(jìn)行有效信息提取，歸納提煉評價后見表1。

2.3 文獻(xiàn)特征

2.3.1 研究類型

納入的13篇文獻(xiàn)均為隨機(jī)對照試驗，大多為兩組間對照。

2.3.2 研究對象

文獻(xiàn)的病例均來源于醫(yī)院門診或住院部，有11篇文獻(xiàn)有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中有3篇[6,7,14]采用《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》，2篇[2,11]采用美國神經(jīng)病協(xié)會所定義的帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛病診斷，其余還有《中醫(yī)皮膚性病學(xué)》《中西醫(yī)結(jié)合皮膚病學(xué)》《臨床疼痛治療技術(shù)》等。

2.3.3 干預(yù)措施

試驗組有用浮針+甲鈷胺、浮針+阿米替林、電針+GBP膠囊、三棱針刺血、針刺+梅花針、針刺+藥線灸、芒針+刺絡(luò)拔罐、針刺等。對照組中有用阿米替林片、GBP膠囊、卡馬西平、維生素B1、維生素B12、可普芬片、甲鈷胺片、消炎痛片等。

2.3.4 測量指標(biāo)

大多數(shù)文獻(xiàn)采用治愈率、有效率、VAS評分，另外還有少數(shù)文獻(xiàn)采用了睡眠質(zhì)量評分、SF-MPQ等。

2.4 偏倚風(fēng)險評價

13篇RCT文獻(xiàn)中均提到運(yùn)用隨機(jī)數(shù)字表進(jìn)行隨機(jī)分組，1篇[2]提到用牛皮信封的分配序列的方法，均沒有提及盲法的使用，2篇[3,4]RCT文獻(xiàn)提到退出病例，2篇[12,14]RCT文獻(xiàn)提到隨訪病例的記錄。其余偏倚風(fēng)險指標(biāo)均在文獻(xiàn)中沒具體闡述，不能確定。詳見圖2。

表1 納入 meta 分析文獻(xiàn)的特征

圖2 納入本文的所有文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險分析

2.5 不良反應(yīng)及安全性評價

13篇RCT文獻(xiàn)中有2篇[2,3]治療組實施方法在臨床過程中發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，分別為皮下淤血和胃腸道反應(yīng)，5篇[2，3，11，13，14]對照組方法在臨床過程中發(fā)現(xiàn)嗜睡、眩暈、頭痛、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)，相對于對照組，治療組安全性較好。

2.6 基線比較

所納入的13篇研究報告的年齡、性別、病程等一般情況分布相似，具有可比性(P＞0.5)。各研究的試驗組與對照組之間的基線一致。

2.7 Meta分析結(jié)果

2.7.1 針灸vs西藥

①總有效率：共納入10篇研究，共824例觀察對象。研究間不存在異質(zhì)性(P=0.99，I2=0%)，則采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示針灸在改善綜合指標(biāo)上明顯優(yōu)于西藥(卡馬西平、維生素B1、維生素B12、甲鈷胺、扶他林軟膏、普瑞巴林膠囊、可普芬片、維生素E、消炎痛片、吲哚美辛腸溶片等)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=4.72，95%CI[3.08，7.22]，P＜0.00001)，詳見圖3。②VAS評分：共納入10篇研究，共824例觀察對象。研究間存在異質(zhì)性(P＜0.00001，I2=97%)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示針灸在減輕疼痛方面優(yōu)于西藥，合并效應(yīng)量檢驗具有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-1.88，95%CI[-2.41，-1.35]，P＜0.00001)，詳見圖4。

2.7.2 針灸+西藥vs西藥

①總有效率：共納入3篇研究，共190例觀察對象。研究間不存在異質(zhì)性(P=0.98，I2=0%)，則采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示針灸聯(lián)合西藥(阿米替林片、GBP膠囊、甲鈷胺)在改善綜合指標(biāo)上明顯優(yōu)于西藥，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=3.98，95%CI[1.47，10.76]，P=0.006]，詳 見 圖5。②VAS評 分：共納入2篇研究，共128例觀察對象。研究間不存在異質(zhì)性(P=0.53，I2=0%)，則采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示針灸聯(lián)聯(lián)用(GBP膠囊、甲鈷胺等)減輕疼痛優(yōu)于單用同一種西藥，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-0.98，95%CI[-1.54，-0.42]，P=0.0006)，詳見圖6。③SF-MPQ評分：共納入2篇研究，共122例觀察對象。研究間存在異質(zhì)性(P=0.0001，I2=93%)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示針灸聯(lián)聯(lián)用(阿米替林片、甲鈷胺等)減輕疼痛優(yōu)于單用同一種西藥，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-1.85，95%CI[-3.55，-0.14]，P＜0.03)，詳見圖7。

圖3 針灸vs西藥總有效率meta分析

圖4 針灸vs西藥VAS評分meta分析

圖5 針灸+西藥vs西藥總有效率meta分析

圖6 針灸+西藥vs西藥VAS評分meta分析

圖7 針灸+西藥vs西藥SF-MPQ評分meta分析

2.7.3 發(fā)表偏倚

對納入研究的療效進(jìn)行漏斗圖分析，通過其對稱性判別偏移的大小。所納入的13篇研究的漏斗圖(見圖8)，其圖型較對稱，可認(rèn)為本研究的偏倚較小。

圖8 漏斗圖

3 討論

PHN定義較多，目前常將該疾病臨床治愈后持續(xù)疼痛超過3個月定義為后遺神經(jīng)痛，持續(xù)疼痛時間短則1～2年，甚者超過10年，一般病史約長達(dá)3～5年。 PHN的發(fā)生和帶狀皰疹的發(fā)病部位密切相關(guān)，Bowsher研究發(fā)現(xiàn)在眼部帶狀皰疹患者中PHN發(fā)生率較多[15]。PHN發(fā)病同年齡呈正相關(guān)[16-17]，隨著年齡的增長，其發(fā)生率隨之上升，其程度更嚴(yán)重。當(dāng)前，PHN 病因機(jī)理還未明確，具體包括兩方面：一是和周圍神經(jīng)組織病變相關(guān)，具體顯示出周圍神經(jīng)干炎癥與神經(jīng)損傷后傳導(dǎo)障礙；二是和中樞神經(jīng)異常有關(guān)，初步認(rèn)為是丘腦對疼痛控制功能變化具有直接聯(lián)系[16]。針灸治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的可能機(jī)制[18]：現(xiàn)代神經(jīng)解剖證實，脊神經(jīng)后支分布于夾脊穴附近，針刺皰疹相應(yīng)神經(jīng)節(jié)段分布區(qū)域夾脊穴，可刺激其深層交感神經(jīng)干、交感神經(jīng)椎旁節(jié)及其與脊神經(jīng)相聯(lián)系的灰、白交通支，阻滯神經(jīng)中的痛覺纖維傳導(dǎo)。同時，針刺既能提高痛閾和耐痛閾，還能減輕疼痛引起的不良情緒反應(yīng)。針刺不僅能激活腦內(nèi)的內(nèi)阿片肽系統(tǒng)，增加腦內(nèi)阿片肽釋放，還能增加腦內(nèi)5-HT的合成、釋放和利用，減少外周5-HT含量，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用；針刺還能激活多巴胺系統(tǒng)和外周和中樞乙酰膽堿能系統(tǒng)，增加針刺鎮(zhèn)痛效應(yīng)。

本次研究共納入13篇項隨機(jī)對照試驗，共計1014例病例。納入的文獻(xiàn)質(zhì)量大都偏低，大多數(shù)為樣本量在60-120例左右的隨機(jī)對照試驗，缺乏大樣本，缺少合適的雙盲試驗證據(jù)，后期隨訪記錄不完整。從偏倚風(fēng)險分析來看，臨床結(jié)果真實性不高，有可能會給將來的臨床研究和科研工作帶來誤區(qū)。Meta分析表明，在治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛病癥上，針灸相對西藥有療效優(yōu)勢，能夠提高總體總有效率，止痛方面也優(yōu)于西藥，且不良反應(yīng)較西藥偏低；針灸療法結(jié)合西藥對比單純西藥有增強(qiáng)療效的作用，止痛也優(yōu)于單純應(yīng)用西藥。通過整理文獻(xiàn)，作者發(fā)現(xiàn)目前在針灸療法治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的文獻(xiàn)質(zhì)量普遍偏低，缺少大樣本、合適的雙盲試驗證據(jù)，對試驗中發(fā)生的失訪、退出及不良事件記錄不詳細(xì)，后期隨訪記錄不完整。希望今后的針灸療法方面科研和臨床研究能夠遵循CONSORT聲明和STRICTOM標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，期望將來能夠有更多的高質(zhì)量文獻(xiàn)及大樣本多中心臨床試驗提供分析，以明確地檢驗針灸療法臨床效果及相對其他治療方法的優(yōu)劣勢，以期能夠為今后科研和臨床提供更寶貴的參考價值。