中成藥治療兒童注意缺陷多動(dòng)障礙療效和安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

楊亞婷，夏 磊，張雨龍，劉志偉，鐘 怡，王 娟，鄭 毅，劉寰忠

(1.安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院，安徽 合肥 238000；2.安徽省精神醫(yī)學(xué)中心，安徽 合肥 238000；3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院，北京 100088)

注意缺陷多動(dòng)障礙(attention-deficit/hyperactivity disorder，ADHD)常見于學(xué)齡兒童期，是臨床表現(xiàn)為注意力不集中、過度活動(dòng)及學(xué)習(xí)困難的一種精神心理疾病，部分患者癥狀可持續(xù)至青春期，甚至成年期[1]。中醫(yī)藥療法已被廣泛用于ADHD的康復(fù)和治療。一項(xiàng)研究[2]發(fā)現(xiàn)，2005-2015年國(guó)內(nèi)中醫(yī)藥治療兒童ADHD的研究多達(dá)148項(xiàng)，涉及中藥、針灸、推拿等多種中醫(yī)療法，共提到104種藥物。國(guó)家中醫(yī)藥管理局在印發(fā)的《24個(gè)專業(yè)105個(gè)病種中醫(yī)診療方案》[3]中推薦治療兒童ADHD的9種中成藥(朱砂安神丸、龍膽瀉肝丸、礞石滾痰丸、靜靈口服液、小兒智力糖漿、杞菊地黃丸、歸脾丸、逍遙丸、柴胡疏肝散)。目前國(guó)內(nèi)中成藥治療兒童ADHD的單個(gè)藥物研究較多，但缺乏相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)，故本研究對(duì)上述推薦及相關(guān)文獻(xiàn)[4]補(bǔ)充的中成藥，從中英文數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索已發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trails，RCTs)，對(duì)其療效和安全性進(jìn)行Meta分析。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)循證醫(yī)學(xué)(evidence-based medicine，EBM)中PICOS原則[5]，研究對(duì)象(patient, P)符合美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，fourth edition，DSM-Ⅳ)或第5版(DSM-Ⅴ)，或疾病及有關(guān)健康問題的國(guó)際分類第10版(International Classification of Diseases,10th edition，ICD-10)，或中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第2版(Classification and Diagnostic Criteria of Mental Disorders in China，CCMD-2)或第3版(CCMD-3)的ADHD診斷，且年齡≤18歲。干預(yù)(intervention, I)與對(duì)照(control, C)：中成藥與安慰劑比較，或中成藥與哌甲酯比較，或中成藥聯(lián)合哌甲酯與哌甲酯比較。結(jié)果(outcome, O)：反映療效和安全性的指標(biāo)。研究設(shè)計(jì)類型(study, S)：RCTs。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除觀察性研究、回顧性研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述、研究計(jì)劃及重復(fù)發(fā)表的研究。

1.2 檢索策略 在中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)中檢索中文文獻(xiàn)，檢索表達(dá)式：(“多動(dòng)癥”O(jiān)R“注意缺陷與多動(dòng)癥”)AND(“中藥”O(jiān)R“中成藥”)；在PubMed、Embase、Cochrane Library、PsycINFO中檢索英文文獻(xiàn)，檢索表達(dá)式：(“attention deficit disorder with hyperactivity” OR “ADHD”) AND (“traditional Chinese medicine” OR “medicine, Chinese traditional”)。檢索截止日期為2018年8月3日。檢索工作由2名研究者獨(dú)立完成。

1.3 數(shù)據(jù)提取 由兩名研究者獨(dú)立地對(duì)最終納入的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取和錄入，包括作者、發(fā)表年份、分組情況(服用藥物種類、劑量及樣本量)、治療時(shí)間、是否雙盲、被試年齡、診斷及結(jié)局指標(biāo)等。意見不一致之處由本研究通信作者進(jìn)行核對(duì)。療效的結(jié)局指標(biāo)包括依據(jù)治療前后多動(dòng)指數(shù)評(píng)分改變及癥狀改善判斷的總有效率、顯效率，以及多動(dòng)指數(shù)終點(diǎn)評(píng)分、ADHD量表減分；安全性的結(jié)局指標(biāo)包括不良反應(yīng)總發(fā)生率和治療脫落率。其中總有效率與不良反應(yīng)總發(fā)生率分別為療效和安全性的主要結(jié)局指標(biāo)，其余為次要結(jié)局指標(biāo)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具(Cochrane risk of bias tool，ROB)[6]和Jadad量表[7]。Jadad量表從每個(gè)研究的隨機(jī)序列產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法和描述撤出與退出4個(gè)方面來完成質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 在RevMan 5.3軟件中進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。研究的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用I2值和χ2檢驗(yàn)[8]。P>0.10且I2<50%，選擇固定效應(yīng)模型；P≤0.10或50%≤I2≤75%，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型；如果I2>75%，采用排除法進(jìn)行敏感性分析或不做Meta分析。采用漏斗圖觀察發(fā)表偏倚，并使用Stata 12.0軟件中Egger回歸來檢驗(yàn)其對(duì)稱性[9]。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果及文獻(xiàn)特征 共檢索出中成藥治療兒童ADHD相關(guān)文獻(xiàn)911篇，根據(jù)參考文獻(xiàn)補(bǔ)充文獻(xiàn)1篇，刪除重復(fù)文獻(xiàn)364篇，經(jīng)過閱讀題目、摘要排除文獻(xiàn)510篇，閱讀全文后，排除非隨機(jī)分組文獻(xiàn)8篇、無對(duì)照組文獻(xiàn)4篇、存在共病文獻(xiàn)2篇、其他文獻(xiàn)1篇，最終納入23項(xiàng)RCTs研究，包括1篇英文文獻(xiàn)[10]和22篇中文文獻(xiàn)[11-32]。

表1 納入研究的文獻(xiàn)特征

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 兩名研究者使用Cochrane Collaboration偏倚風(fēng)險(xiǎn)工具獨(dú)立評(píng)估每個(gè)研究的質(zhì)量，以評(píng)估隨機(jī)、盲法、分配隱藏、選擇性報(bào)告、遺漏結(jié)果和其他偏見的潛在偏倚。對(duì)論文中方法學(xué)質(zhì)量使用Jadad量表進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果最高分為7分，最低分為2分，其中有11項(xiàng)研究的Jadad評(píng)分為3分。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 中成藥對(duì)照哌甲酯治療兒童ADHD的療效比較 15項(xiàng)研究比較了中成藥與哌甲酯治療兒童ADHD的總有效率，Meta分析結(jié)果見圖1。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2=40%，P=0.05)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。按不同中成藥種類進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示中成藥與哌甲酯治療兒童ADHD的總有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[小兒智力糖漿對(duì)照哌甲酯：危險(xiǎn)比(risk ratio,RR)=1.08，RR的95% CI為0.97～1.19，Z=1.42，P=0.16；多動(dòng)寧膠囊對(duì)照哌甲酯：RR=1.04，RR的95% CI為0.95～1.14，Z=0.89，P=0.38；靜靈口服液對(duì)照哌甲酯：RR=1.02，RR的95% CI為0.90～1.15，Z=0.25，P=0.81；總體分析：RR=1.06，RR的95% CI為0.99～1.13，Z=1.78，P=0.08]。

2.3.2 中成藥與哌甲酯治療兒童ADHD的安全性比較 11項(xiàng)研究比較了中成藥與哌甲酯治療兒童ADHD的不良反應(yīng)總發(fā)生率(至少發(fā)生1種不良反應(yīng)的發(fā)生率)，Meta分析結(jié)果見圖2。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2=49%，P=0.03)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。按不同中成藥種類進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示中成藥治療兒童ADHD的不良反應(yīng)發(fā)生率低于哌甲酯[小兒智力糖漿對(duì)照哌甲酯：RR=0.14，RR的95% CI為0.07～0.26，Z=5.91，P<0.001；多動(dòng)寧膠囊對(duì)照哌甲酯：RR=0.18，RR的95% CI為0.05～0.66，Z=2.59，P=0.01；靜靈口服液對(duì)照哌甲酯：RR=0.03，RR的95% CI為0.00～0.53，Z=2.41，P=0.02；總體分析：RR=0.14，RR的95% CI為0.08～0.24，Z=6.98，P<0.001]。進(jìn)一步對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果(見表2)表明，中成藥治療兒童ADHD的惡心、食欲減退、失眠、腹痛、頭痛、頭暈、出汗、體質(zhì)量減輕的發(fā)生率明顯低于哌甲酯。

2.3.3 中成藥聯(lián)合哌甲酯對(duì)照哌甲酯治療兒童ADHD的Meta分析 5項(xiàng)研究比較了中成藥聯(lián)合哌甲酯對(duì)照哌甲酯治療兒童ADHD的療效和安全性。聯(lián)合用藥組總有效率與顯效率高于哌甲酯組(總有效率：RR=1.17，95% CI為1.07～1.29，P=0.000 5；顯效率：RR=1.37,95% CI為1.14～1.65,P=0.000 9)，多動(dòng)指數(shù)終點(diǎn)評(píng)分低于哌甲酯組(MD=-0.38，95% CI為-0.62～-0.15，P=0.002)，而聯(lián)合用藥組與哌甲酯組的不良反應(yīng)總發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.53，95% CI為0.24～1.17，P=0.11)。

圖1 中成藥對(duì)照哌甲酯治療兒童ADHD的總有效率的森林圖

圖2 中成藥對(duì)照哌甲酯治療兒童ADHD的不良反應(yīng)總發(fā)生率的森林圖

表2 中成藥對(duì)照哌甲酯治療兒童ADHD的不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析結(jié)果

2.4 發(fā)表性偏倚分析 漏斗圖(圖3)外觀對(duì)稱，Egger回歸檢驗(yàn)結(jié)果提示，中成藥對(duì)照哌甲酯治療兒童ADHD的總有效率無發(fā)表性偏倚(t=0.77，P=0.454)。

3 討論

研究[33]發(fā)現(xiàn)，中國(guó)兒童ADHD的患病率大約為5%。ADHD對(duì)患兒的學(xué)習(xí)、職業(yè)發(fā)展和生活各個(gè)方面產(chǎn)生消極影響，甚至終生危害。目前中樞興奮劑是治療兒童ADHD的主要藥物，但30%的ADHD患者對(duì)興奮劑治療仍沒有反應(yīng)，或無法耐受其不良反應(yīng)[4]。中醫(yī)認(rèn)為兒童ADHD的主要病機(jī)為陰陽失衡、心肝脾腎功能失調(diào)，將其分為4種證型——心脾不足、腎虛肝旺、脾虛痰蘊(yùn)、肝脾不調(diào)[34]。服用不良反應(yīng)較小的中成藥是一種可供選擇的治療方法。

圖3 中成藥對(duì)照哌甲酯治療兒童

中成藥是指按照標(biāo)準(zhǔn)的配方和制作方法加工而成的中藥制品，有成分和劑型固定的特點(diǎn)，故不限于中醫(yī)?？茟?yīng)用，已廣泛用于兒童ADHD的臨床治療。本研究結(jié)果顯示，中成藥與興奮劑哌甲酯治療兒童ADHD的療效是相當(dāng)?shù)?，而中成藥的不良反?yīng)總發(fā)生率、治療脫落率均低于哌甲酯，后者的主要不良反應(yīng)為惡心、食欲減退、失眠、腹痛、頭痛、頭暈、出汗及體質(zhì)量減輕。本研究結(jié)果還顯示，中成藥聯(lián)合哌甲酯在提高總有效率、顯效率和降低多動(dòng)指數(shù)終點(diǎn)評(píng)分方面優(yōu)于單用哌甲酯組。

筆者納入了關(guān)于中成藥治療兒童ADHD的療效和安全性的RCTs文獻(xiàn)，并分析總體和不同亞組的療效和安全性指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)中成藥的療效與哌甲酯相當(dāng)，其不良反應(yīng)少于哌甲酯，這對(duì)于那些對(duì)哌甲酯不耐受或療效不佳的患者選用治療方案具有一定指導(dǎo)意義。但本研究結(jié)果仍需要設(shè)計(jì)更合理的高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行證實(shí)，尤其是中成藥與安慰劑對(duì)照的研究。