中醫(yī)證型、理化指標(biāo)與慢性心力衰竭預(yù)后的相關(guān)性分析

姚久秀，戴國華，趙 雪，蔡貞浩，張嘉禛

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250014；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250014)

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是多種心血管疾病進(jìn)展的終末階段，主要表現(xiàn)為呼吸困難、疲乏和液體潴留，是一組病理生理機(jī)制復(fù)雜的臨床綜合征[1]?！吨袊难軋蟾?018》顯示中國現(xiàn)有CHF患者450萬，35～74歲人群CHF患病率為0.9%，隨著年齡增長，CHF患病率明顯升高[2]。西醫(yī)對CHF的治療優(yōu)勢體現(xiàn)在射血分?jǐn)?shù)降低的CHF中，主要通過調(diào)節(jié)神經(jīng)-內(nèi)分泌機(jī)制，以逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，但西藥嚴(yán)格的適應(yīng)證、禁忌證和明顯的不良反應(yīng)使其無法應(yīng)用于所有的CHF患者中。中醫(yī)藥在CHF辨證治療中已取得了一定療效，在緩解癥狀、提高患者生活質(zhì)量等方面受到認(rèn)可，且具有不良反應(yīng)小、受眾范圍廣等優(yōu)點(diǎn)[3]。目前，不同中醫(yī)辨證分型CHF患者病情嚴(yán)重程度是否存在差異，與終點(diǎn)事件發(fā)生是否有相關(guān)性的研究較少。理化指標(biāo)可作為生物標(biāo)志物用于CHF診斷、鑒別診斷、療效評價及預(yù)后評估等，在臨床診療中應(yīng)用廣泛。本研究收集了山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院CHF患者的臨床資料，分析CHF患者中醫(yī)證型、理化指標(biāo)與終點(diǎn)事件發(fā)生的相關(guān)性，以期找出與CHF預(yù)后相關(guān)的中醫(yī)證型及理化指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 采用回顧性匹配巢式病例對照研究設(shè)計。回顧性收集山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院2012年1月1日至2017年12月31日住院的CHF患者的臨床資料。對所有患者進(jìn)行隨訪，以隨訪期間發(fā)生心源性死亡的患者為病例組，以1∶2比例匹配性別相同、年齡差異不大于2歲且未死亡的患者為對照組。

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[4]，結(jié)合癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查和超聲心動圖等協(xié)助診斷。中醫(yī)證候分型參考2014年《慢性心力衰竭中醫(yī)診療專家共識》[5]，分為氣虛血瘀證、氣陰兩虛血瘀證、陽氣虧虛血瘀證、痰飲證。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)，美國紐約心臟病學(xué)會(New York Heart Association，NYHA)心功能分級Ⅱ～Ⅳ級；入院時間為2012年1月1日至2017年12月31日；年齡為18～80歲；中醫(yī)證型及理化指標(biāo)資料完整者。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 入院即診斷為急性心力衰竭者；發(fā)生院內(nèi)死亡的患者；冠狀動脈搭橋或心臟再同步治療術(shù)后患者；合并急性心肌梗死、惡性心律失常、未修復(fù)的嚴(yán)重心臟瓣膜病、肺栓塞患者；先天性心臟病導(dǎo)致CHF者；肺源性心臟病及其他非心源性原因?qū)е碌腃HF；嚴(yán)重的肝、腎、血液系統(tǒng)疾病患者；嚴(yán)重精神疾病、惡性腫瘤患者；孕婦及哺乳期婦女；無聯(lián)系方式、住址患者。

1.2 信息收集和隨訪 根據(jù)患者住院病歷采集患者資料。建立《中醫(yī)院CHF預(yù)后因素的巢式病例對照研究調(diào)查表》，包括住院和隨訪兩部分。收集患者一般資料和臨床診療資料，具體包括患者姓名、性別、年齡、住址、聯(lián)系方式，中醫(yī)辨證分型、中西醫(yī)治療用藥、NYHA分級，左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)，實(shí)驗(yàn)室檢查等。隨訪方式以電話隨訪為主，結(jié)合門診隨訪，記錄患者用藥及終點(diǎn)事件發(fā)生情況和發(fā)生時間。隨訪終止時間為2018年6月30日。

1.3 主要觀察指標(biāo) 中醫(yī)證型分布，N末端B型腦鈉肽前體(N-terminal brain natriuretic propeptide，NT-proBNP)，心肌肌鈣蛋白Ⅰ(cardiac troponin Ⅰ，cTnⅠ)，低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)，血紅蛋白(hemoglobin，Hb)。終點(diǎn)事件定義為心源性死亡。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 本次調(diào)查收集到623例患者的臨床資料。對患者進(jìn)行隨訪，隨訪成功564例，隨訪時間為6～63個月。不合作或無法聯(lián)系者59例，失訪率為9.47%。隨訪成功患者中62例發(fā)生終點(diǎn)事件，納入病例組。按1∶2比例匹配124例未發(fā)生終點(diǎn)事件的患者組成對照組。兩組患者的年齡、性別、CHF原發(fā)病、合并病、心率、收縮壓比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，兩組患者的LVEF和NYHA分級比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組一般資料見表1、表2。

2.2 兩組患者血清NT-proBNP、cTnⅠ、LDL-C、Hb水平比較 兩組患者血清NT-proBNP、cTnⅠ、LDL-C、Hb水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。見表3。

表1 兩組患者年齡、心率、收縮壓、LVEF比較

表2 兩組患者性別、CHF原發(fā)病、合并癥、NYHA分級比較

表3 兩組患者血清NT-proBNP、cTnⅠ、LDL-C、Hb水平比較

2.3 兩組患者中醫(yī)證型比較 對照組中，氣虛血瘀證38例，氣陰兩虛血瘀證38例，陽氣虧虛血瘀證28例，痰飲證24例；病例組中，上述證型病例數(shù)分別為9、16、30、15例。兩組氣陰兩虛血瘀證、痰飲證分布比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(氣陰兩虛血瘀證：χ2=0.470，P=0.493；痰飲證：χ2=0.584，P=0.445)；兩組陽氣虧虛血瘀證、氣虛血瘀證分布比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(陽氣虧虛血瘀證：χ2=12.828，P=0.000；氣虛血瘀證：χ2=5.694，P=0.017)。

2.4 血清NT-proBNP、cTnⅠ、LDL-C、Hb水平和中醫(yī)證型對CHF預(yù)后影響的單因素分析 log-rank單因素分析結(jié)果顯示，血清NT-proBNP、cTnⅠ、LDL-C、Hb水平和陽氣虧虛血瘀證對CHF預(yù)后的影響均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，氣虛血瘀證、氣陰兩虛血瘀證和痰飲證對CHF預(yù)后的影響均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 血清NT-proBNP、cTnⅠ、LDL-C、Hb水平和

2.5 觀察指標(biāo)與CHF預(yù)后相關(guān)性的多因素分析 將單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的各觀察指標(biāo)設(shè)為自變量X，應(yīng)變量Y為心源性死亡，各變量賦值情況見表5。用COX回歸模型進(jìn)行多因素分析，采用基于最大似然估計的向前逐步回歸法，納入標(biāo)準(zhǔn)為0.05，剔除標(biāo)準(zhǔn)為0.10。多因素分析結(jié)果(見表6)顯示，血清cTnⅠ、NT-proBNP水平和陽氣虧虛血瘀證是影響CHF患者心源性死亡的獨(dú)立危險因素。在其他因素一致的情況下，血清cTnⅠ異?；颊甙l(fā)生心源性死亡的風(fēng)險是cTnⅠ正?；颊叩?.236倍。同樣，在其他變量相同時，NT-proBNP等級每升高一級，患者發(fā)生心源性死亡風(fēng)險增加1.531倍。在其他指標(biāo)相同的情況下，中醫(yī)辨證屬陽氣虧虛血瘀證的患者發(fā)生心源性死亡風(fēng)險是其他證型患者的1.798倍。

表5 CHF預(yù)后影響因素的COX回歸模型中自變量與應(yīng)變量賦值情況

表6 影響CHF預(yù)后的多因素分析結(jié)果

3 討論

CHF在中醫(yī)學(xué)中沒有與之對應(yīng)的病名，但CHF相關(guān)的記載最早可追溯至《內(nèi)經(jīng)》，其中有“心脹”“心痹”等描述。臨證常將CHF歸于“心悸”“喘證”“胸痹”“水腫”“痰飲”等范疇進(jìn)行辨證[7]。中醫(yī)認(rèn)為CHF為本虛標(biāo)實(shí)之證，虛實(shí)常相兼為病，本虛以氣虛、陰虛、陽虛為主，標(biāo)實(shí)以血瘀、痰濁、水飲為主，其中心氣虛為本病病理基礎(chǔ)，血瘀是中心病理環(huán)節(jié)[8]。故而CHF的證候特征可由氣虛、血瘀統(tǒng)馭[5]。在納入研究的186例患者中，共有159例患者中醫(yī)辨證中包含氣虛、血瘀證候要素。潘光明等[9]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，氣虛、血瘀是CHF患者最常見的病性要素，這與本次研究結(jié)果相符。關(guān)于CHF的中醫(yī)辨證分型目前尚未形成統(tǒng)一認(rèn)識，2016年《慢性心力衰竭中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識》[10]給出了各證候要素的診斷標(biāo)準(zhǔn)，本研究參考的2014年《慢性心力衰竭中醫(yī)診療專家共識》[5]將CHF證型分為4類。單因素分析表明氣虛血瘀證、陽氣虧虛血瘀證與CHF患者預(yù)后相關(guān)。多因素分析結(jié)果顯示，陽氣虧虛血瘀證(OR=1.798)是CHF患者隨訪期間心源性死亡的獨(dú)立危險因素。張松等[11]通過對3 013例CHF患者NYHA分級與中醫(yī)證型分布的研究發(fā)現(xiàn)，心功能Ⅲ～Ⅳ級患者最常見證型分別為氣虛血瘀證和陽虛水泛證。何新兵等[12]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，心陽虧虛血瘀水停證患者NYHA分級多為Ⅲ～Ⅳ級，且病程明顯長于心肺氣虛夾瘀、氣陰兩虛夾瘀證。由此可見，陽氣虧虛血瘀證常見于CHF的終末期，這與本次研究結(jié)果基本一致。CHF初期以氣虛血瘀證、氣陰兩虛血瘀證為主，病程日久，氣虛及陽、陰損及陽，導(dǎo)致心陽亦虧，若不及時干預(yù)，終將導(dǎo)致陰陽離決的死亡。因此，對CHF的治療應(yīng)充分應(yīng)用中醫(yī)的治未病思想，既病防變，在CHF早期進(jìn)行中醫(yī)干預(yù)，以延緩CHF進(jìn)程，以期改善患者預(yù)后。

理化指標(biāo)作為疾病風(fēng)險、嚴(yán)重性、進(jìn)展階段的可靠和可重復(fù)性指標(biāo)，在CHF診斷和預(yù)后評估中起著重要作用。本研究分析了NT-proBNP、cTnⅠ、LDL-C、Hb與CHF患者隨訪期間心源性死亡發(fā)生的相關(guān)性，以評價理化指標(biāo)在CHF預(yù)后評估中的作用。log-rank單因素分析顯示NT-proBNP、cTnⅠ、LDL-C、Hb均與CHF患者的心源性死亡有相關(guān)性。NT-proBNP是心臟血管神經(jīng)激素，是目前心力衰竭診斷、病情嚴(yán)重程度及預(yù)后評估最常用的指標(biāo)[1]，在美國心臟協(xié)會指南中把NT-proBNP作為心力衰竭診斷及預(yù)后的金標(biāo)準(zhǔn)生物標(biāo)志物[13]。cTnⅠ在CHF中也被認(rèn)為是有預(yù)測、管理、預(yù)后評估價值的標(biāo)志物之一，亦有可能成為CHF治療的潛在靶點(diǎn)[14]。有系統(tǒng)評價表明肌鈣蛋白可以用于識別最初沒有CHF證據(jù)，但最終會進(jìn)展為CHF的患者[15]，說明其在CHF早期預(yù)警中也有一定價值。LDL-C作為心血管疾病的危險因素已經(jīng)多方證實(shí)，LDL-C的降低可以減少心血管疾病的發(fā)病率和病死率[16]。Hb是臨床診斷貧血的關(guān)鍵指標(biāo)，CHF患者發(fā)生貧血的病因尚未完全明確，有學(xué)者認(rèn)為CHF患者貧血與促紅細(xì)胞生成素減少、炎癥細(xì)胞因子激活、鐵吸收不良等因素有關(guān)[17-18]。已有多項(xiàng)研究[19-20]表明，貧血是CHF患者全因死亡的預(yù)測因子。多因素COX回歸分析結(jié)果顯示，NT-proBNP(OR=1.531)和cTnⅠ(OR=3.236)是CHF患者隨訪期間心源性死亡發(fā)生的獨(dú)立危險因素。Cheng 等[21]研究發(fā)現(xiàn)，NT-proBNP和cTnⅠ均升高的患者1年病死率和再入院率明顯升高，認(rèn)為這兩種標(biāo)志物可作為CHF的獨(dú)立預(yù)測因子，并可在預(yù)后評估中相互補(bǔ)充。

綜上所述，陽氣虧虛血瘀證、血清NT-proBNP和cTnⅠ水平是CHF患者隨訪期間心源性死亡的獨(dú)立危險因素。但本研究存在一定局限性。首先，受回顧性研究設(shè)計的影響，部分患者因失訪或臨床資料不完整未被納入研究，導(dǎo)致選擇偏倚；其次，本研究混雜因素較多，盡管對年齡、性別、LVEF、NYHA分級進(jìn)行了校正，但可能仍存在其他混雜因素影響研究結(jié)果；最后，原始研究收集理化指標(biāo)資料時缺少新型生物標(biāo)志物的相關(guān)信息，故而無法研究其與CHF預(yù)后的相關(guān)性。因而，本研究結(jié)論仍需要前瞻性、多中心、大樣本和長期隨訪的研究加以證實(shí)。雖然難以得出完全肯定的結(jié)論，本研究仍提示臨床應(yīng)加強(qiáng)對具有上述危險因素CHF患者的關(guān)注，加強(qiáng)隨訪，積極干預(yù)，以期改善患者預(yù)后。